Fachinformation AZUPHARMAy 1. Bezeichnung des Arzneimittels Azudoxat y comp. Kapseln zu 100 mg Doxycyclin/75 mg Ambroxolhydrochlorid Wirkstoffe: Ambroxolhydrochlorid, Doxycyclinhyclat 2. Verschreibungsstatus/ Apothekenpflicht Verschreibungspflichtig 3. Zusammensetzung des Arzneimittels 3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe Kombinationspräparat aus Broncho-Sekretolytikum (Benzylamin (Ambroxol)) und Breitspektrum-Antibiotikum aus der Gruppe der Tetracycline (Doxycyclin (Alpha-6-Desoxy5-hydroxytetracyclin)) 3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile 1 Kapsel Azudoxat y comp. enthält: 75 mg Ambroxolhydrochlorid 115,4 mg Doxycyclinhyclat, entsprechend 100 mg Doxycyclin 3.3 Sonstige Bestandteile Crospovidon, Maisstärke, MethacrylsäureMethylmethacrylat-Copolymer (1 : 1), Poly[butylmethacrylat, (2-dimethylaminoethyl)methacrylat, methylmethacrylat], 1 : 2 : 1, Saccharose, Talkum, Gelatine, Eisenoxidhydrat (E 172), Erythrosin (E 127), Indigocarmin (E 132), Titandioxid (E 171). 4. Anwendungsgebiete Akute und chronische Erkrankungen der Atemwege mit krankhafter Schleimeindikkung (bei akuten Schüben chronischer Bronchitiden und auch bei Nebenhöhlenentzündungen), sofern sie durch doxycyclinempfindliche Erreger verursacht sind. Hinweis: Nachgewiesene Infektionen durch Staphylokokken, Streptokokken und Pneumokokken sollten mit Doxycyclin nicht behandelt werden, weil die Resistenzsitutation ungünstig ist. November 2000 5. Gegenanzeigen Azudoxat y comp. darf nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Doxycyclin, gegen andere Tetracycline oder Ambroxol oder einen der sonstigen Bestandteile sowie bei schweren Funktionsstörungen der Leber. Bei schwerer Funktionsstörung der Nieren sollte Azudoxat y comp. nur mit Vorsicht und unter ärztlicher Kontrolle angewendet werden, da mit einer Anreicherung der in der Leber gebildeten Stoffwechselprodukte des Ambroxols gerechnet werden muß. Bei gestörtem Sekrettransport (z. B. beim seltenen malignen Ziliensyndrom) darf Azudoxat y comp. wegen des möglichen Sekretstaus nur mit besonderer Vorsicht, d. h. unter ärztlicher Kontrolle, angewendet werden. Kinder unter 12 Jahren sollten aufgrund des hohen Wirkstoffgehaltes an Ambroxol nicht mit Azudoxat y comp. behandelt werden. Bei älteren Menschen sind keine Besonderheiten zu beachten. 7861-t722 -- Azudoxat comp. -- u Azudoxaty comp. Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit Während der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Säuglingen und Kindern bis zum 8. Lebensjahr darf Azudoxat y comp. nur nach besonders strenger Indikationsstellung angewendet werden, da es bei Feten vom 4. Monat an sowie bei Säuglingen und Kindern bis zum 8. Lebensjahr durch die Einlagerung von Doxycyclin zu einer meist reversiblen Knochenwachstumstörung sowie vor Abschluß der Dentitionsphase zu bleibenden Zahnverfärbungen und Zahnschmelzdefekten kommen kann. Da über eine Anwendung von Ambroxol in der Schwangerschaft und Stillzeit bisher keine ausreichenden Erfahrungen am Menschen vorliegen, darf Ambroxol in der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Drittel, sowie in der Stillzeit nur nach sorgfältiger ärztlicher Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Bei einer Behandlung während der Stillzeit sind mögliche unerwünschte Wirkungen beim Säugling zu berücksichtigen. 6. Nebenwirkungen Magen-Darm-Trakt: Während der Behandlung mit Azudoxat y comp. können gastro-intestinale Störungen auftreten in Form von Übelkeit, Sodbrennen, Magendruck, Bauchschmerzen, Brechreiz, Erbrechen, Meteorismus, Fettstühlen und Diarrhoen. Die Einnahme des Arzneimittels nach oder mit den Mahlzeiten kann diese unerwünschten Wirkungen zu einem gewissen Grad reduzieren; die Resorptionsquote wird dadurch nur unwesentlich beeinträchtigt. Weiter können auftreten: Mund- und Rachenschleimhautentzündungen, Heiserkeit, Schluckbeschwerden und vereinzelt schwarze Haarzunge. In Einzelfällen entwickelt sich unter Doxycyclintherapie eine pseudomembranöse Enterokolitis (s. a. Abschnitt ,,Notfallmaßnahmen, Symptome, Gegenmittel‘‘). Nervensystem: Sehr selten wird eine intrakranielle Drucksteigerung (Pseudotumor cerebri) beobachtet, die nach Beendigung der Therapie reversibel ist. Sie äußert sich durch Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und möglicherweise eine Sehstörung durch ein Papillenödem. Haut und Hautanhangsgebilde: Allergische Hautreaktionen auf Doxycyclin sind selten (siehe auch den Abschnitt Überempfindlichkeitserscheinungen). Unter Sonneneinstrahlung kann es durch Lichtsensibilisierung zu phototoxischen Reaktionen der belichteten Hautareale kommen (mit Symptomen wie bei einem starken Sonnenbrand, z. B. Rötung, Schwellung, Blasenbildung, Verfärbung) sehr selten auch mit Beteiligung der Nägel (Nagelablösung und -verfärbung). Sonnenbaden im Freien oder in Solarien sollte daher während der Behandlung mit Azudoxat y comp. vermieden werden. Blut und Blutkörperchen: In sehr seltenen Fällen können folgende hämatologische Veränderungen ausgelöst werden, die nach Beendigung der Therapie reversibel sind: Leukozytopenien, Leukozytosen, Thrombozytopenie, Anämie, Lymphozytopenien, Lymphadenopathien, atypische Lymphozyten und toxische Granulationen der Granulozyten. Leber und Pankreas: Bei Überdosierung besteht die Gefahr von Leberschäden oder einer Pankreatitis. Während der Schwangerschaft besteht eine erhöhte Gefahr von Leberschäden unter Tetracyclingabe. Niere: Tetracycline können nephrotoxische Schäden verursachen oder eine schon vorher bestehende Nierenfunktionseinschränkung (erkennbar an einem Kreatinin- und Harnstoffanstieg im Serum) verschlimmern. Auch im Zusammenhang mit Doxycyclingabe wurde in Einzelfällen über Nierenschädigungen, z. B. interstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen und Anurie berichtet. Überempfindlichkeitserscheinungen: Allergische Reaktionen unter Doxycyclin sind selten beobachtet worden. Dazu gehören örtlich begrenztes oder auch generalisiertes Exanthem, Erythem, Urticaria, Hautjucken, Erythema exsudativum multiforme, reversible örtliche Schwellungen der Haut, der Schleimhäute oder der Gelenke (Angioödem), Asthma, anaphylaktischer Schock, fixes Arzneimittelexanthem an Genitalien und anderen Körperregionen und eine Serumkrankheit-ähnliche Reaktion mit Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen und Gelenkschmerzen. Schwere akute Überempfindlichkeitserscheinungen sind möglich. Sie können sich äußern als: Gesichtsödem, Zungenschwellung, innere Kehlkopfschwellung mit Einengung der Luftwege, Herzjagen, Luftnot (Atemnot), Blutdruckabfall bis hin zu bedrohlichem Schock und Herzstillstand. Beim Auftreten dieser Erscheinungen, die lebensbedrohlich sein können, ist sofortige ärztliche Hilfe erforderlich (siehe auch Abschnitt ,,Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel‘‘). In seltenen Fällen ist im zeitlichen Zusammenhang mit einer Doxycyclin-Therapie über schwere Hauterscheinungen mit lebensbedrohlichen Allgemeinreaktionen (wie z. B. exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom) berichtet worden. Innerhalb der Tetracycline besteht eine komplette Kreuzallergie. Ein Einzelfallbericht einer allergischen Kontaktdermatitis (Hautentzündung) nach Gabe von Ambroxol liegt vor. Sonstige Nebenwirkungen: Unter einer Therapie mit Doxycyclin kann es durch Selektion zu einer Candida-Besiedelung der Haut oder Schleimhäute (insbesondere des Genitaltraktes und der Mundund Darmschleimhäute) kommen mit Symptomen wie Mund- und Rachenschleimhautentzündungen (Glossitis, Stomatitis), akuten Entzündungen der äußeren Geschlechtsorgane und der Scheide bei der Frau (Vulvovaginitis) sowie Juckreiz in der Analgegend (Pruritus ani). Bei Verabreichung von Doxycyclin an Kinder unter 8 Jahren ist in seltenen Fällen eine irreversible Zahnverfärbung und Zahnschmelzschädigung sowie eine reversible 1 Fachinformation Azudoxaty comp. Knochenwachstumsverzögerung beobachtet worden. In seltenen Fällen sind auch Blutgerinnungsstörungen und Hämaturie beobachtet worden. In Einzelfällen ist im zeitlichen Zusammenhang mit einer Doxycylin-Gabe über Paraesthesien, Tachykardien, Myalgien, Arthralgien, Unruhe und Angstzustände berichtet worden. Nach oraler Einnahme von Doxycylin wurde in einem Einzelfall über einen epileptischen Anfall berichtet — nach intravenöser Gabe ist diese Nebenwirkung in mehreren Fällen beschrieben worden. Vereinzelt wurden Störungen bzw. Verlust der Geruchs- und Geschmacksempfindung beschrieben, welche nur in einigen Fällen und auch nur teilweise reversibel waren. Ferner wurde nach Gabe von Ambroxol in seltenen Fällen über Trockenheit des Mundes und der Luftwege, Sialorrhoe (vermehrter Speichelfluß), Rhinorrhoe (vermehrte Sekretion der Nase), Obstipation (Verstopfung) und Dysurie (erschwertes Wasserlassen) berichtet. Die Anwendung von Azudoxat y comp. kann gelegentlich zur Entwicklung von resistenten Mikroorganismen führen. Der Patient ist daher in dieser Hinsicht zu überwachen. Bei Überwucherung durch eine resistente Flora im Magen-Darm-Trakt sind Durchfälle möglich. In diesen Fällen muß Azudoxat y comp. abgesetzt und nach Resistenzprüfung auf ein geeignetes Antibiotikum übergegangen bzw. eine spezifische Behandlung eingeleitet werden. Eine Behandlung mit Azudoxat y comp. kann durch einen antianabolen Effekt zur Erhöhung des Reststickstoffs bei Patienten mit Harnvergiftung (Urämie) führen. Treten durch Azudoxat y comp. bedingte starke Durchfälle auf, so ist das Präparat abzusetzen. Besonderer Hinweis: Bei Lanzeitanwendung (d. h. mehr als 14 Tage) sollten regelmäßig Blut-, Leber- und Nierenuntersuchungen durchgeführt werden. Bei unsachgemäßer Einnahme (im Liegen) von Kapseln, die Doxycylinhyclat enthalten, können Ösophagusulzerationen auftreten, weil die Kapseln an der Ösophagusschleimhaut festkleben und durch Hydrolyse lokal stark sauer reagierende Lösungen freigesetzt werden können. Reaktionsvermögen (Verkehrswarnhinweis): Vereinzelt ist über eine in der Regel vorübergehende Kurzsichtigkeit (Myopie) unter Einnahme von Tetracyclinen berichtet worden, die zu einer Beeinträchtigung der Sicherheit beim Steuern von Kraftfahrzeugen, beim Bedienen von Maschinen oder beim Arbeiten ohne sicheren Halt führen kann. 7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln Die Wirkung von Doxycyclin wird durch folgende Arzneimittel beeinflußt: Die Resorption von Doxycyclin aus dem Magen-Darm-Trakt kann durch zwei- oder dreiwertige Kationen wie Aluminium, Calcium (Milch, Milchprodukte und calciumhaltige 2 AZUPHARMAy Doxycyclin-Wechselwirkungen: Mittel Folgewirkung Ursache Aluminium Abschwächung der Doxycyclin-Wirkung Calcium (auch Milch) Magnesium (z. B. in Antacida) Eisen Colestyramin; med. Aktivkohle Durch Komplexbildung verringerte Resorption Rifampicin Barbiturate Carbamazepin Diphenylhydantoin chron. Alkoholabusus Abschwächung der Doxycyclin-Wirkung Beschleunigter Abbau durch Enzyminduktion Cumarinderivate Sulfonylharnstoffe Verstärkung der gerinnungshemmenden bzw. blutzuckersenkenden Wirkung Ciclosporin A Toxische Wirkung von Ciclosporin A erhöht Methoxyfluran kann zum Nierenversagen führen Isotretinoin Risiko für Pseudotumor cerebri erhöht Penicilline, Cephalosporine (u. andere Betalaktame) Abschwächung des Penicillin/Cephalosporin-Effektes Theophyllin Vorkommen von Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt erhöht orale Antikonzeptiva (,,Pille‘‘) Sicherheit der Antikonzeptiva beeinträchtigt Zucker und Eiweiß im Harn Urobilinogennachweis Katecholamine Störung der qualitativen und quantitativen Bestimmung Fruchtsäfte) und Magnesium in Antazida oder durch Eisenpräparate sowie durch medizinische Aktivkohle und Colestyramin beeinträchtigt werden. Daher sollten derartige Arznei- oder Nahrungsmittel in einem zeitlichen Abstand von 2 bis 3 Stunden eingenommen werden. Das Antibiotikum Rifampicin, induzierende Stoffe aus der Klasse der Barbiturate und andere antikonvulsiv wirksame Pharmaka wie Carbamazepin, Diphenylhydantoin und Primidon sowie chronischer Alkoholabusus können aufgrund einer Enzyminduktion in der Leber den Abbau von Doxycyclin beschleunigen, so daß unter üblicher Dosierung keine therapeutisch wirksamen Doxycyclin-Konzentrationen erreicht werden. Doxycylin beeinflußt die Wirkung der folgenden Arzneimittel: Doxycyclin kann die Wirkung von Sulfonylharnstoffderivaten (oralen-Antidiabetika) und Antikoagulantien vom Dicumarol-Typ verstärken. Bei kombinierter Verabreichung sollte eine Kontrolle der Blutzucker- bzw. der Gerinnungsparameter erfolgen und ggf. eine entsprechende Dosisreduktion dieser Arzneimittel vorgenommen werden. Durch gleichzeitige Anwendung von Doxycyclin und Ciclosporin A kann die toxische Wirkung des Immunsuppressivums erhöht werden. Sonstige Wechselwirkungen: Eine Narkose mit Methoxyfluran oder anderen potentiell nephrotoxischen Mitteln kann während der Behandlung mit Azudoxat y comp. zum Nierenversagen führen. Kurz vor, während oder nach einer Isotretinoin-Behandlung der Akne ist von einer Behandlung mit Doxycylin Abstand zu nehmen, da beide Arzneimittel in seltenen Fällen re- versible Drucksteigerungen in der Schädelhöhle (Pseudotumor cerebri) bewirken können, die sich nach Beendigung der Behandlung von selbst wieder zurückbilden. Die gleichzeitige Anwendung von Doxycyclin und Betalaktam-Antibiotika (z. B. Penicilline, Cephalosporine) sollte vermieden werden, da sie zu einer Verminderung der antibakteriellen Wirksamkeit führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin und Tetracyclinen kann das Vorkommen von Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt erhöhen. Siehe Tabelle oben Hinweis: In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Doxycyclin die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva (,,Pille‘‘) in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb zusätzlich nichthormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden. Störung von Laboruntersuchungen: Der Nachweis von Zucker, Eiweiß, Urobilinogen und von Katecholaminen im Urin kann durch Einnahme von Tetracyclinen gestört werden. Ambroxol-Wechselwirkungen: Bei kombinierter Anwendung von Ambroxol und hustenstillenden Mitteln (Antitussiva) kann aufgrund des eingeschränkten Hustenreflexes ein gefährlicher Sekretstau entstehen, so daß die Indikation zu dieser Kombinationsbehandlung besonders sorgfältig gestellt werden sollte. Über Wechselwirkungen von Ambroxol mit anderen Mitteln, die zur Basismedikation des bronchitischen Syndroms gehören (Bronchospasmolytika, Kortikosteroide) ist nichts bekannt. 7861-t722 -- Azudoxat comp. -- u Fachinformation AZUPHARMAy Ferner ist über eine verstärkte Penetration der Antibiotika Amoxicillin, Cefuroxim, Erythromycin und Doxycyclin in das Bronchialsekret berichtet worden, wenn diese zusammen mit Ambroxol verabreicht wurden. 8. Warnhinweise Keine. 9. Wichtigste Inkompatibilitäten Doxycyclin kann mit zwei- und dreiwertigen Kationen Chelate bilden, die im MagenDarm-Trakt nicht resorbiert werden. 10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht ab ca. 50 kg: am 1. Behandlungstag 2 Kapseln Azudoxat y comp. (entsprechend 200 mg Doxycyclin und 150 mg Ambroxolhydrochlorid am 1. Tag), am 2. Behandlungstag und an den folgenden Behandlungstagen jeweils 1 Kapsel Azudoxat y comp. (entsprechend täglich 100 mg Doxycyclin und 75 mg Ambroxolhydrochlorid). Azudoxat y comp. ist für Kinder unter 50 kg Körpergewicht wegen seiner Dosierungsstärke nicht geeignet. Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Die angegebene Dosierung gilt im allgemeinen auch für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Azudoxaty comp. 12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel a) Symptome einer Überdosierung Ambroxol: Intoxikationserscheinungen sind bei Überdosierung von Ambroxol nicht beobachtet worden. Es sind kurzzeitige Unruhe und Durchfall berichtet worden. Ambroxol wurde bei parenteraler Gabe bis zu einer Dosierung von 15 mg/kg KG/Tag und bei oraler Gabe bis zu einer Dosierung von 25 mg/kg/ Tag gut vertragen. In Analogie zu vorklinischen Untersuchungen können bei extremer Überdosierung vermehrte Speichelsekretion, Würgereiz, Erbrechen und Blutdruckabfall auftreten. Doxycyclin: Doxycyclin ist bei einmaliger oraler Aufnahme in mehrfachen therapeutischen Dosen nicht akut toxisch. Akute Doxycyclin-Intoxikationen sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Bei Überdosierung besteht jedoch die Gefahr von parenchymatösen Leber- und Nierenschädigungen sowie einer Pankreatitis. b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung Ambroxol: Akutmaßnahmen, wie Auslösen von Erbrechen und Magenspülung, sind nicht generell angezeigt und nur bei extremer Überdosierung zu erwägen. Empfohlen wird eine symptomatische Therapie. Doxycyclin: 11. Art und Dauer der Anwendung Azudoxat y comp. sollte entweder regelmäßig morgens mit dem Frühstück oder gleichzeitig zusammen mit einer anderen Mahlzeit unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (keine Milch, Milchprodukte oder Fruchtsäfte, die Calcium enthalten), z. B. einem Glas Wasser eingenommen werden. Die Einnahme während einer Mahlzeit kann die Häufigkeit von Magen-Darm-Störungen verringern. Azudoxat y comp. sollte zur Vermeidung von Ösophagus-Ulzera mit reichlich Flüssigkeit (keine Milch) sowie in aufrechter Position (im Sitzen oder im Stehen) und nicht unmittelbar vor dem Schlafengehen (mindestens eine Stunde vorher) eingenommen werden. Etwa 10 – 15 Minuten nach der Einnahme nochmals reichlich Flüssigkeit nachtrinken. November 2000 Hinweis: Die schleimlösende Wirkung von Azudoxat y comp. wird durch Flüssigkeitszufuhr verbessert. Die Behandlungsdauer richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und sollte frühestens 24 – 48 Stunden nach Abklingen des Fiebers bzw. der klinischen Symptome abgebrochen werden. Unter der Anwendung von Azudoxat y comp. kann es zum Auftreten von resistenten Erregern kommen. Tritt nach (2) – 4tägiger Therapiedauer keine Besserung der Symptome ein, so ist das Präparat zu wechseln. 7861-t722 -- Azudoxat comp. -- u Bei einer oralen Überdosis von Doxycyclin sollten die noch nicht resorbierten Anteile der Substanz durch Gabe von Antazida, Magnesium- oder Calciumsalzen zu nicht resorbierbaren Chelatkomplexen gebunden werden. Nach sofortigem Absetzen der Therapie sind unter Umständen symptomatische Maßnahmen indiziert. Doxycyclin ist nicht ausreichend dialysabel, so daß eine Hämo- oder Peritonealdialyse wenig effektiv ist. Pseudomembranöse Kolitis: Treten während oder in den ersten Wochen nach der Behandlung schwere, anhaltende Durchfälle auf, so ist an eine pseudomembranöse Kolitis zu denken (in den meisten Fällen verursacht durch Clostridium difficile). Hier ist eine Beendigung der Therapie mit Azudoxat y comp. zu erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Darmbewegung (Peristaltik) hemmen, sind kontraindiziert. Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxis): Hier muß die Behandlung mit Azudoxat y comp. sofort abgebrochen werden und die üblichen entsprechenden Notfallmaßnahmen (z. B. Antihistamika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) müssen eingeleitet werden. 13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind 13.1 Pharmakologische Eigenschaften Die Wirkstoffe von Azudoxat y comp. — Doxycyclin und Ambroxol — ergänzen sich in der Therapie bakterieller Erkrankungen der Atmungsorgane sinnvoll. Ambroxol: Ambroxol ist ein aktiver N-Desmethyl-Metabolit des Bromhexins. Obgleich sein Wirkungsmechanismus noch nicht vollständig aufgeklärt ist, wurden jedoch sekretolytische und sekretomotorische Effekte in verschiedenen Untersuchungen gefunden. Im Tierversuch steigert es den Anteil des serösen Bronchialsekretes. Durch die Verminderung der Viskosität und die Aktivierung des Flimmerepithels soll der Abtransport des Schleims gefördert werden. Darüber hinaus wurde eine Steigerung der Synthese und Sekretion von Surfactant (,,Surfactant-Aktivierung‘‘) nach Ambroxol-Gabe berichtet, ferner wurden Hinweise für eine Erhöhung der Permeabilität der Gefäß-Bronchialschranke gefunden. Durchschnittlich tritt die Wirkung bei oraler Verabreichung nach 30 Minuten ein und hält je nach Höhe der Einzeldosis 6 – 12 Stunden an. Doxycyclin: Doxycyclin gehört in die Gruppe der Tetracycline. Doxycyclin wirkt in den erreichbaren Plasma- und Gewebekonzentrationen vorwiegend bakteriostatisch. Der Wirkungsmechanismus beruht auf einer Hemmung der ribosomalen Proteinsynthese, wobei sowohl extra- als auch intrazellulär gelagerte Erreger erfaßt werden. Die geringe Toxizität beruht vermutlich auf einer wesentlich höheren Affinität vom Doxycylin zu bakteriellen Ribosomen — im Vergleich zu den Ribosomen aus Säugetiergeweben. Das Wirkspektrum des Doxycyclin unterscheidet sich nicht vom Wirkungsspektrum der übrigen Tetracycline. Das Wirkspektrum des Doxycyclin umfaßt viele grampositive und gramnegative Bakterien einschließlich Anaerobiern und Sporenbildnern. Klinisch relevant sind insbesondere die Wirkungen von Tetracyclinen gegen intrazelluläre Keime (Mykoplasmen, Rickettsien, Chlamydien). Tetracycline haben nur eine geringe Wirkung auf Mykobakterien. Wirkungsspektrum der Tetracycline Grampositive Erreger Gramnegative Erreger Staphylokokken Neisserien (N. meningitidis und N. gonorrhoeae) Streptokokken unter- Viele Enterobacteriaschiedlicher serologi- ceae (z. B. E. coli, Cischer Gruppen, Strept. trobacter, EnterobacPneumoniae ter, Klebsiella, Salmonella, Shigella) Haemophilus influenCorynebacterium, Listeria monocytogenes zae und alle anderen Brucellaceae Clostridien Bacteroides (einige (außer C. difficile) Species) 3 Fachinformation Azudoxaty comp. Propionibacterium Actinomyces Nocardia Fusobacterium Vibrio cholerae Yersinia, Treponema, Leptospira Mykobakterien Mykoplasmen Ureaplasma Chlamydien Rickettsien Doxycyclin ist weiterhin wirksam gegen: Bacillus anthracis, Campylobacter-Spezies, Haemophilus ducreyi, Bordetella pertussis, Francisella tularensis, Pasteurella-Arten und Borrelia burgdorferi. Eine erhebliche, zum Teil erworbene Resistenz findet sich bei Staphylokokken, Enterokokken, B-Streptokokken, Pneumokokken, H. influenzae und Bacteroides fragilis. Die Resistenzquoten weisen zeitliche und geographische Schwankungen auf. Proteus-Arten, Enterobacter aerogenes, Pseudomonas aeruginosa sowie Serratiaund Providencia-Spezies sind als primär resistent anzusehen. Innerhalb der Gruppe der Tetracycline besteht weitgehende Kreuzresistenz. 13.2 Toxikologische Eigenschaften Akute Toxizität: Ambroxol: Untersuchungen zur akuten Toxizität haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (s. a. Abschnitt ,,Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel‘‘). Doxycyclin: Untersuchungen zur akuten Toxizität haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (s. a. Abschnitt ,,Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel‘‘). Chronische Toxizität: Ambroxol: Untersuchungen zur chronischen Toxizität an zwei Tierspezies zeigten keine substanzbedingten Veränderungen. Doxycyclin: Untersuchungen an verschiedenen Tierspezies (Affe, Ratte, Hund, Hamster) mit einer Dauer bis zu einem Jahr zeigten keine signifikanten pathologischen Veränderungen. In den Untersuchungsgruppen mit sehr hohen Dosierungen traten Störungen im Gastrointestinal-Trakt auf. Mutagenes und tumorerzeugendes Potential: Ambroxol: Langzeituntersuchungen am Tier ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Ambroxol. Ambroxol wurde keiner ausführlichen Mutagenitätsprüfung unterzogen; bisherige Untersuchungen verliefen negativ. 4 Reproduktionstoxizität: Ambroxol: Embryotoxizitätsuntersuchungen an Ratte und Kaninchen haben bis zu einer Dosis von 3 g/kg bzw. 200 mg/kg KG keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Die peri- und postnatale Entwicklung von Ratten war erst oberhalb einer Dosis von 500 mg/kg beeinträchtigt. Fertilitätsstörungen wurden bei Ratten bei einer Dosis von 1,5 g/kg KG nicht beobachtet. Ambroxol überwindet die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch (Tier) über. Mit der Anwendung beim Menschen bis zur 28. Schwangerschaftswoche und während der Stillzeit liegen bisher keine Erfahrungen vor. Doxycyclin: Teratologische Untersuchungen wurden an verschiedenen Tierspezies (Ratte, Maus, Affe, Kaninchen) durchgeführt. Es zeigten sich keine kongenitalen Mißbildungen. Bei Feten vom 4. Monat an kann es durch Einlagerungen von Doxycyclin zu Zahnverfärbungen, Schmelzdefekten und einer Verzögerung des Knochenwachstums kommen. Phototoxizität: (siehe ,,Haut und Hautanhangsgebilde‘‘ im Abschnitt ,,Nebenwirkungen‘‘) 13.3 Pharmakokinetik Ambroxol: Ambroxol wird beim Menschen nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Tmax nach oraler Gabe beträgt 1 – 3 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ambroxol ist bei oraler Gabe durch einen First-pass-Metabolismus um ca. 1/3 vermindert. Es entstehen dabei nierengängige Metaboliten (z. B. Dibromanthranilsäure, Glukuronide). Die Bindung an Plasmaproteine beträgt ca. 85 % (80 – 90 %). Die terminale Halbwertszeit im Plasma liegt bei 7 – 12 Stunden. Die Plasmahalbwertszeit der Summe aus Ambroxol und seiner Metaboliten beträgt ca. 22 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt zu 90 % renal in Form der in der Leber gebildeten Metaboliten. Weniger als 10 % der renalen Ausscheidung ist dem unveränderten Ambroxol zuzuordnen. Aufgrund der hohen Proteinbindung und des hohen Verteilungsvolumens sowie der langsamen Rückverteilung aus Gewebe ins Blut ist keine wesentliche Elimination von Ambroxol durch Dialyse oder forcierte Diurese zu erwarten. Bei schweren Lebererkrankungen wird die Clearance von Ambroxol um 20 – 40 % verringert. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung ist die Eliminationshalbwertszeit für die Metaboliten von Ambroxol verlängert. Ambroxol ist liquor- und plazentagängig und geht in die Muttermilch über. Doxycyclin: Doxycyclin: Aus einer 18-Monats-Rattenstudie ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential. Doxycyclin wurde nicht angemessen bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Bisher durchgeführte In-vivound In-vitro-Tests verliefen negativ. Nach oraler Applikation wird Doxycyclin aus dem oberen Teil des Dünndarms fast vollständig (Y90 % einer Dosis) resorbiert. Bereits nach 30 Minuten werden relevante Konzentrationen und nach 1 – 2 Stunden die Spitzenkonzentrationen im Plasma erreicht. AZUPHARMAy Nach Einnahme einer Einzeldosis in Höhe von 200 mg wurden Spitzenkonzentrationen in einem Bereich von 3 – 5,3 mg/l ermittelt. Unter therapeutischen Bedingungen wird normalerweise am 1. Behandlungstag eine Dosis von 200 mg verabreicht und an den folgenden Tagen (in 24stündigem Abstand) Einzeldosen in Höhe von jeweils 100 mg. Dadurch werden Steady-state-Konzentrationen schnell erreicht. Beim 200 mg/100 mgSchema sind diese etwa so hoch wie nach Verabreichung einer 200 mg-Einzeldosis. Ähnlich hohe Konzentrationen erhält man nach einer einmaligen intravenösen Infusion einer 200 mg-Dosis. Die Plasmahalbwertszeit beträgt beim gesunden Menschen ca. 16 e 6 Stunden; sie kann bei eingeschränkter Nierenfunktion gering, bei Lebererkrankungen stärker verlängert sein. Die Proteinbindung von Doxycyclin beträgt 80 bis 90 %. Die Verteilung erfolgt rasch im gesamten Organismus, wobei die Penetration in das ZNS, auch durch die entzündeten Meningen, relativ gering ist. Eine hohe Gallenkonzentration und gute Gewebediffusion werden insbesondere in der Leber, den Nieren, der Lunge, der Milz, den Knochen und den Genitalorganen erreicht. Das scheinbare Verteilungsvolumen des Doxycyclins beträgt etwa 0,75 l/kg. Doxycyclin wird im menschlichen Organismus nur zu einem geringen Anteil (Q10 % einer Dosis) metabolisiert. Die Exkretion erfolgt im wesentlichen in Form mikrobiologisch aktiver Substanz über den Darm (durch transintestinale Sekretion und über die Galle) und zu einem gewissen Anteil (30 – 55 %) auch über die Nieren. Innerhalb von 24 Stunden werden im Urin ca. 41 % (Bereich: 22 – 60 %) einer Doxycyclin-Dosis wiedergefunden. Auf Grund der pharmakokinetischen Besonderheiten ist die Halbwertszeit des Doxycyclins bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht bedeutsam verlängert. 13.4 Bioverfügbarkeit Eine im Jahr 1990 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 24 Probanden ergab im Vergleich zu Referenzpräparaten: Ambroxol: Testpräparat Referenzpräparat Max. Plasmakonz. (Cmax) [µg/ml] 60,7 e21,2 48,0 e17,1 Zeitp. d. max. Plasmakonz. (tmax) [h] 6,75 e1,39 7,29 e2,39 Fläche unter der Konz.kurve (AUC) [µg/ml gh] 1,09 e0,37 1,06 e0,35 Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite (Standardabweichung). 7861-t722 -- Azudoxat comp. -- u Fachinformation AZUPHARMAy Azudoxaty comp. Doxycyclin: Testpräparat Referenzpräparat Max. Plasmakonz. (Cmax) [µg/ml] 2837 e754 2616 e758 Zeitp. d. max. Plasmakonz. (tmax) [h] 1,69 e0,8 1,9 e0,8 Fläche unter der 50,65 e17,82 46,25 e13,87 Konz.kurve (AUC) [µg/ml gh] Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite (Standardabweichung). 14. Sonstige Hinweise Doxycyclin ist plazentagängig und erscheint in der Muttermilch. Die Konzentration in der Muttermilch beträgt etwa 30 – 40 % der mütterlichen Plasmakonzentration. Weitere Hinweise zur Schwangerschaft und Stillzeit siehe ,,Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit‘‘ im Abschnitt ,,Gegenanzeigen‘‘. Reaktionsvermögen (siehe: ,,Hinweise für Verkehrsteilnehmer‘‘ im Abschnitt ,,Nebenwirkungen‘‘) 15. Dauer der Haltbarkeit Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre. Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden. 16. Besondere Lagerund Aufbewahrungshinweise Keine. 17. Darreichungsformen und Packungsgrößen OP mit 10 Kapseln N 1 OP mit 20 Kapseln N 2 18. Stand der Information November 2000 19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers Azupharma y GmbH & Co. Dieselstraße 5 70839 Gerlingen Telefon: 0 71 56/9 43-0 Telefax: 0 71 56/9 43-2 00 Zentrale Anforderung an: November 2000 Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e. V. FachInfo-Service Postfach 12 55 88322 Aulendorf 7861-t722 -- Azudoxat comp. -- u 5