Pelizaeus-Merzbacher-Erkrankung /
X-chromosomale Spastische Paraplegie (Typ 2)
(MIM 312080, MIM 312900)
Klinik
Die Pelizaeus-Merzbacher-Erkrankung (PMD) ist
eine dysmyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, die mit einer reduzierten Anzahl reifer Oligodendrozyten einhergeht. Die Klinik
der Patienten beinhaltet eine Spastik, eine psychomotorische Retardierung, Ataxie und Nystagmus bei einem Beginn innerhalb des ersten Lebensjahres.
Die konnatale Form der Erkrankung beginnt kurz
nach der Geburt und die Kinder versterben meist
vor Erreichen des zehnten Lebensjahres. Bei der
klassischen Form der PMD ist die motorische und
intellektuelle Entwicklungsstörung weniger stark
ausgeprägt und die Lebenserwartung länger. Eine
allelische Sonderform der Erkrankung, die Spastische Paraplegie Typ 2 (SPG2), überlappt klinisch
mit der PMD, die Symptome sind aber milder und
der Beginn liegt später. Die beiden Entitäten können als unterschiedlich starke Ausprägungen
einer Krankheit betrachtet werden.
Genetik
Gendefekte, die eine PMD und die SPG2 hervorrufen können, betreffen das Proteolipid Protein
(PLP) auf dem X-Chromosom. Entsprechend
folgen
beide
Erkrankungen
einem
Xchromosomalen Erbgang, bei dem vorwiegend
männliche Mutationsträger betroffen sind.
Die beobachteten Mutationen sind in den meisten
Fällen Duplikationen verschiedener Größe (50%),
Punktmutationen der kodierenden Region des
Gens (20-30%) oder selten Gendeletionen. In
manchen Fällen muß von einem autosomal rezessiven Erbgang ausgegangen werden, der ein
anderes Gen betrifft. Bei Überträgerinnen einer
PLP-Duplikation wird das X-Chromosom mit der
Duplikation präferentiell inaktiviert.
Pathophysiologie
Die Pathophysiologie der PMD/SPG2 ist in weiten
Teilen noch unklar. Das PLP22-Protein macht
etwa 50% des Proteinanteils des Myelins aus.
Eine falsche Dosis dieses Proteins scheint die
korrekte Zusammensetzung des Myelins entscheidend zu beeinträchtigen, so dass die normale Funktion nicht mehr wahrgenommen werden
kann.
Indikationen
Die molekulargenetische Diagnostik kann zum
Zweck der Differentialdiagnostik neurologischer
Erkrankungen und zum Zweck der pränatalen
Diagnostik aus Fruchtwasserzellen oder aus
Chorionzotten durchgeführt werden. Außerdem
können Mütter Betroffener auf ihren Überträgerstatus untersucht werden.
Diagnostik
Die genetische Analyse beinhaltet eine quantitative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) zum Nachweis der Gendosis, und, falls dies unauffällig ist,
eine Sequenzierung der gesamten kodierenden
Region des PLP-Gens.
Untersuchungsmaterial
•
7,5 ml EDTA-Vollblut (Versand durch Post
oder Boten)
Dauer der Untersuchung
4 Wochen
Literatur
1. Woodward, K. and S. Malcolm, Proteolipid
protein gene: Pelizaeus-Merzbacher disease in
humans and neurodegeneration in mice. Trends
Genet, 1999. 15(4): p. 125-8.
2. Woodward, K., et al., X inactivation phenotype
in carriers of Pelizaeus-Merzbacher disease:
skewed in carriers of a duplication and random in
carriers of point mutations. Eur J Hum Genet,
2000. 8(6): p. 449-54.
3. Hobson, G.M., et al., Mutations in noncoding
regions of the proteolipid protein gene in Pelizaeus-Merzbacher disease. 2000.
4. Hodes, M.E., et al., Additional copies of the
proteolipid protein gene causing Pelizaeus- Merzbacher disease arise by separate integration into
the X chromosome. Am J Hum Genet, 2000.
67(1): p. 14-22.
5. Inoue, K., et al., A duplicated PLP gene causing Pelizaeus-Merzbacher disease detected by
comparative multiplex PCR. Am J Hum Genet,
1996. 59(1): p. 32-9.
6. Hodes, M.E., V.M. Pratt, and S.R. Dlouhy, Genetics of Pelizaeus-Merzbacher disease. Dev
Neurosci, 1993. 15(6): p. 383-94.