Clinical Research in Oncology Clinical Research in Oncology

Clinical
Clinical Research
Research in
in Oncology
Oncology
Christoph Rochlitz
Part 1
Understanding systemic treatments
Chemotherapy
Tumorbiologie, rein rechnerisch
Zellteilungen
0
Zell- Tumorzahl masse
Klinik
100
1 ng
Krankheitsbeginn
3
keine Symptome
20
10
1 µg
1 mg
30
109
1g
Diagnose
40
1012
1 kg
Tod
10
10
6
keine Symptome
Vogelstein-Sequenz
Diagnose
Operation
neoadjuvant
adjuvant
Metastasen-Nachweis
palliativ/
kurativ
Palliative Therapie
Definition:
Metastasierte Situation, keine
Heilung möglich
Ziele:
Verbesserung der LQ,
Verlängerung Überleben
Mittel:
Chemotherapie
Radiotherapie
Hormontherapie
Antikörper
Ziele einer Chemotherapie
Das Therapieziel bestimmt den Grad
der Aggressivität der Behandlung !!
Chemotherapie-Nebenwirkungen
gefährlich
– Knochenmark
» Infekte
» Blutungen
– Diarrhoe
– Stomatitis
– Nephro-, Hepato-,
Pneumo-, Kardiotox.
– sekundäre Malignome
ungefährlich
(aber belastend !)
–
–
–
–
–
–
Haarausfall
Übelkeit/Erbrechen
Nagelveränderungen
Krankenhausaufenthalte
sexuelle Störungen
psychische + soziale
Veränderungen
Wirkung
Therapeutischer Index =
Nebenwirkungen
warum Kombinations-Chemotherapien ?
Heterogeneität des Tumors
Verhinderung von Resistenzentwicklung
Synergismus
Streuung von Nebenwirkungen
Empirie !!
C O P P
Tumor
Knochenmark
Neurotoxizität
Lympholyse
COPP
Palliative Chemotherapie
Festlegung zumindest eines Verlaufsparameters
2 Behandlungszyklen (6-8 Wochen)
Kontrolluntersuchung
Progression
andere Therapie
stabil oder
besser
alle ca. 2 Monate
Erfolgskriterien für eine Chemotherapie
weich
–
–
–
–
subjektive Besserung
Schmerzlinderung
Gewichtszunahme
Verkleinerung von Ergüssen
hart
– Verkleinerung eines messbaren,
morphologischen Tumorparameters
Definition einer Tumorremission
d
e
c
f
a
b
aa xx bb ++ cc xx dd ++ ee xx ff
Quantitative Beurteilung des Therapieerfolgs
0%
Vollremission (CR)
Partielle Remission (PR)
<50%
Minimal Response (MR)
<75%
Stabilisierung (SD)
100%
Progression (PD)
>125%
4,5 x 4,0 = 18,0 cm2
= 51,0 cm2
+
6,0 x 5,5 = 33,0 cm2
7,84 : 51.0 = 15,4 % = PR
2,8 x 2,8 = 7,84 cm2
Taxol/Xeloda beim Mamma Ca.
9.1.02
4.4.02
Lymphangiosis and pleural effusion
Neoadjuvante Therapie
Definition:
Präoperativ
Ziele:
Tumorverkleinerung zur
Verbesserung/Ermöglichung
einer Operation
Mittel:
Chemotherapie
Radiotherapie
Hormontherapie
Antikörper
Neoadjuvant chemotherapy in BC
Wolmark, JNCI 2001
Neoadjuvante Chemotherapie ?
ADR/CYC (60/600/qm) q 3 Wo. x 4 Zyklen
(NSABP B
-18: 1523 Patienten)
B-18:
adjuvant neoadjuvant
(%)
CR/PR
BE (> 5cm)
DFS (5 y)
OS (5 y)
Wolmark, JNCI 2001
8
67
80
36/44
22
67
80
Adjuvante Therapie
Definition:
Ziele:
Mittel:
Postoperativ, keine Metastasen
nachweisbar
Verminderung der
Rezidivwahrscheinlichkeit,
Verzögerung des
Rezidivzeitpunkts
Chemotherapie
Hormontherapie
Radiotherapie
Antikörper
tamoxifen and recurrence: 1 vs. 5 y.
(EBCTG, Lancet 1998)
1 year
5 years
“Costs per year of life saved”
(in US Dollar)
Rauchen, “Counseling”
Chemo, prä, LN+
Chemo, post, LNchron. Dialyse
INF, chron. Hep. C
Captopril f. Hypertension
Lebertransplantation
Screening Prostata-Ca.
(PSA, DRE, US)
1.300
8.000
60.000
60.000
72.000
80.000
250.000
500.000
Quality of life
“It is becoming clear that HQL is improved by
using appropriately aggressive chemotherapy,
with the benefits outweighing the deleterious
effects of treatment toxicity.”
(Osoba, Can J Oncol, 1995)
pretreatment QL and antitumor activity of
treatment correlates closely with QL outcome
(Carlson, Oncology, 1998)
Tumoren, die in fortgeschrittenem Stadium
schlecht auf eine Chemotherapie ansprechen
Pankreaskarzinom
Leberkarzinom
Gallengangskarzinom
Schilddrüsenkarzinom
Endometriumkarzinom
Alveolarzellkarzinom
der Lunge
Malignes Melanom
Nierenzellkarzinom
Tumoren, bei denen eine Chemotherapie in fortgeschrittenem Stadium lebensverlängernd wirken kann
CML, CLL
Plasmozytom
niedrigmaligne NHL
Ovarialkarzinom
(nicht-) kleinzelliges
Bronchialkarzinom
Kopf- und
Halskarzinom
Magenkarzinom
Osteosarkom
Blasenkarzinom
Mammakarzinome
Dickdarmkarzinom
Tumoren, die in fortgeschrittenem Stadium
durch Chemotherapie heilbar sind
AML, ALL
Morbus Hodgkin
hochmaligne NHL
Hodenkarzinom
(Ovarial-Ca.)
(kleinzelliges
Bronchial-Ca.)
Wilms Tumor
Rhabdomyosarkom
Ewingsarkom
Neuroblastom
Chorionkarzinom
Short break ??
Part 2
Clinical studies - Why ?
Mastectomy vs. Lumpectomy
Chirurgie - Radiotherapie
Brusterhaltende OP
Was für Studien ?
Phase I
Toxizität
Phase II
Wirkung
Phase III
Vergleich
Phase IV
„post-marketing“
HER2 in breast cancer
HER2 oncogene
amplification
Shortened median survival
HER2 overexpressing 3 years
HER2 normal
6–7 years
HER2 oncoprotein
overexpression
Slamon et al. 1987
The HER family of receptors
Ligand s:
EGF,TGF-α
α
Amphiregulin
Betacellulin
HB-EGF
Heregulins
NRG2
NRG3
Heregulins
Betacellulin
Cysteine-rich
domain
HER1
ErbB1
EGFR
HER2
ErbB2
neu
HER3
ErbB3
HER4
ErbB4
Tyrosine-kinase
domain
Herceptin (trastuzumab) – humanised anti-HER2 antibody
®
Targets HER2 oncoprotein
High affinity (Kd=0.1 nM)
and specificity
95% human, 5% murine
– decrease potential for
immunogenicity
– increase potential for
recruiting immuneeffector mechanisms
Monotherapie
30%
Schüttelfrost
1%
25 %
Fieber
2%
9%
Schmerz
3%
7%
Schwäche
2%
Übelkeit 1 % 6
5%
Erbrechen
1%
4%
Kopfschmerzen
1%
0
Cobleigh et al, JCO 1999
10
20
30
unerwünschte Wirkungen (%)
Erste Infusion
Anschliessende
Infusionen
40
50
60
Herceptin
Response rate to Herceptin in several
phase I studies in mid/late 90s
<<< 10%
Was für Studien ?
Phase I
Phase II
Toxizität
Wirkung
Phase III
Vergleich
Phase IV
„post-marketing“
®
Pivotal phase II Herceptin
monotherapy trial: summary of benefits
HER2 positive
IHC 2+/3+
Overall RR (%)
Median survival
(months)
RR = response rate
15
IHC 3+
18
9.1
16.4
Cobleigh M, et al. J Clin Oncol 1999;17:2639–48
Benefit von Herceptin durch Testing optimierbar
Ansprechrate bezogen auf den HER2 - Status
Responder (%)
25
18%
20
15
21%
15%
Besonderer Benefit
bei Her2 3+ Status
und FISH+
10
5
Alle Pat.
Her2 3+
0
n=222
Cobleigh et al., JCO 999
FISH +
HER2 Testing: Immunohistochemistry
0
1+
negativ
2+
3+
HercepTestTM :
interne Kontrollen
zeigen verschiedene
Stufen einer HER2Überexpression an
positiv
HER2 amplification by FISH
(PathVysion system)
TM
No amplification
Amplification
®
Phase II trial of first-line Herceptin monotherapy
114 patients
Patients
RR (95% CI)
All
26% (18–34)
IHC 3+*
35% (24–44)
IHC 2+
0% (0–15)
FISH+
34% (26–56)
*Clinical benefit rate in this group (CR, PR, SD >6m) = 48%;
IHC 2+ RR = 0
Vogel C, et al. J Clin Oncol 2002;20:719–26
Was für Studien ?
Phase I
Toxizität
Phase II
Wirkung
Phase III
Phase IV
Vergleich
„post-marketing“
Marker
prognostisch vs. prädiktiv
Prognostische Faktoren
– Voraussage über Zukunft des
Patienten, unabhängig von Therapie
Prädiktive Faktoren
– Wahrscheinlichkeit, von einer Therapie zu
profitieren
ER/PR und Tamoxifen-Response
70
60
50
40
%
30
20
10
0
ER+/PR+
ER-/PR+
ER+/PR-
ER-/PR-
Prognostischer Marker
-
+
CEA family and survival
OS
Jantscheff et al., JCO 2003
Prädiktiver Marker
mit Chemo
ohne Chemo
+
+
- -
Clinical Relevance of STRAP
1.0
1.0
1.0
Buess et al., submitted
0.6
0.6
0.6
0.2 0.2
0.4
0.4 0.4
probability
probability
probability
0.2
4
2
6
4
4
6
8
years
6
8
8
years
years
10
no treatment
0.0
12
10
12
10
12
0.0
2
2
0.0
0.0
no treatment
0
no change
duplication
no change
control
duplication
5-FU
No change
No5-FU
change
amplification
amplification
0.2
No change
5-FU
No change
amplification
amplification
0
0
DFS - no change at Strap locus
OS- hSTRAP,
- hSTRAP,
control
STRAP
no
change
OS
control
OS
STRAP
OS - STRAP
0.8
0.8
0.8
1.0
1.0
0.4
0.8
0.8
0.8
0.6
0.6
0.2
0.2
no change
duplication
no
change
control
duplication
5-FU
0.0
0.0
probability
probability
probability0.6
0.4
DFS - Strap duplication
DFS- -hSTRAP,
hSTRAP,control
control
STRAP
amplification
DFS
DFS
STRAP
DFS - STRAP
0.4
1.0
Buess, Neoplasia 2004
0
0
2
2
0
4
6
4
2
6
4
8
10
years 8
6
years
years
12
10
8
12
10
12
GIST und c-kit Mutationen (1)
(Heinrich, JCO 2003)
127 Patienten: 88 % Mutationen
GIST und c-kit Mutationen (2)
Exon 11
Exon 9
Keine Mutation
Mutation (%)
PR (%)
67
18
12
83,5
47,8
0
Heinrich, JCO 2003
Taxol vs. Taxol + Herceptin
Overall survival
RR=0.76
p=0.025
Probability of survival
1.0
0.8
25.4 months (↑
↑25%)
0.6
0.4
20.3 months
0.2
H + CT
CT
0
0
5
15
25
Time (months)
35
45
Slamon, N Engl J Med 2001
Herceptin + Chemotherapie adjuvant
Chemo 1 Chemo 2
Chemo 1 Chemo 2
Operation
Herceptin
Teilnahme: 5090 Frauen
478 Zentren aus 39 Ländern (2002-2005)
Herceptin Adjuvant
Romond et al., NEJM 2005
Herceptin Adjuvant
Romond et al., NEJM 2005
HER2 and TOPO II in BCIRG 006
2120 of 3222 patients analyzed
17 q 12
17 q 21.1
HER2
Core region
N=2120
Topo II
Non
Co-Amplified
1285 pts (60%)
Co-Amplified
744 pts (35%)
91 pts (4%)
Normal
Amplified
Deletion
17 q 21.2
TOPO II
region
DFS Topo II Co-Amplified vs. Non Co-Amplified All Patients
1.0
0.9
0.8
% Disease Free
Co-Amplified
0.7
Non Co-amplified
Patients
0.6
744
1376
Events Topo II
57
191
Co-Amplified
Non Co-amplified
Logrank P<0.001
0.5
0
1
2
Year from randomization
3
4
5
1.0
DFS Co-Amplified Topo II by Arm
0.8
AC->T
TCH
Patients
AC->T
AC->TH
TCH
23
13
21
Logrank P= 0.24
0.6
227
265
252
Events Treatment
0.5
% Disease Free
AC->TH
0
6
12
18
24
30
Months
36
42
48
54
0.8
AC->TH
TCH
0.6
Patients
458
472
446
Events Treatment
92
45
54
AC->T
AC->TH
TCH
Logrank P= <0.001
AC->T
0.0
% Disease Free
1.0
DFS Non Co-Amplified Topo II by Arm
0
6
12
18
24
30
Months
36
42
48
54
Was für Studien ?
Phase I
Toxizität
Phase II
Wirkung
Phase III
Vergleich
Phase IV
„post-marketing“
Vioxx..................
The speed of success............
Monoklonale Antikörper
César Milstein
Georges Köhler
Stockholm 1984
Basel, Cambridge 1975
Basel, August 2000
Zulassung Herceptin®
erster Antikörper mit bewiesener
Lebensverlängerung in der Onkologie
ASCO 2005
Orlando/FL
HER-2 und Herceptin
25 % Nutzen
0 % Nutzen
?? 100% ??
Kombinieren
» Chemotherapie
» Hormontherapie
» „Targeted“ Therapie
» Strahlentherapie
Besser Auswählen
Medikamentenkosten
6 Wochen CMF: 115,
115,-- SFr
6 Wochen Taxotere
/Epirubicin +
Taxotere/Epirubicin
Herceptin +
Avastin
Avastin:: 27.000,
27.000,-- SFr
+ ca
/Monat
ca.. 13.500,
13.500,-- SFr
SFr/Monat
„Erhaltungstherapie“ nach Chemo
Clinical studies - That‘s Why ?
Main Reasons for Progress
new drugs
adjuvant treatment
predictive tests
Danke fürs Zuhören