EclipsePlugin zur nicht-invasiven kardiovaskulären

PROCEEDINGS ANNUAL MEETING 2010
Eclipse-Plugin zur nicht-invasiven kardiovaskulären
Risikostratifizierung
Heidi Guggisberg
Summary
Cardiovascular diseases took on greater significance
throughout the twentieth century as it came to represent
the main cause of death in western industrial countries.
In elderly people it is established as the number one cause
of death.
Cardiac diagnostics as heart rate and blood pressure variability and baroreflex sensitivity enable early non-invasive cardiac risk stratification.
The ability to vary heart rate and blood pressure – based
on different life situations – has been analysed.
Baroreceptors acting as sensors in the control systems are
a central part of circulatory regulation.
Research found that the variability, as well as the baroreceptor sensitivity, serves as an important marker for risk
stratification in cardiovascular disease and particularly in
patients after cardiac infarction.
Essential for the quantitative registration of variability and
baroreceptor sensitivity is a precise capture of data on the
heart rate intervals and a simultaneous non-invasive detection of blood pressure.
For the interpretation of the signals the Plugin “CardioAnalysis” was used. This evaluates 116 different parameters using mathematical calculation under application of
uni- and multivariate procedures. The results demonstrate that it is possible to use a non-invasive common
pre-emptive check-up, a kind of “global fitness” as a cardiac risk stratification in case of cardiovascular disease.
Einleitung
Variabilitätsanalyse
Die Herzfrequenz, die Atembewegungen und der arterielle
Blutdruck zeigen in ihren Sequenzen spontane Schwankungen auf. Diese physiologischen Kurzzeitschwankungen, entstehend aus komplexen neurovegetativen, hämodynamischen und humoralen Regelsystemen und deren
Rückkopplung, werden als Herzfrequenzvariabilität (engl.
heart rate variability HRV) beziehungsweise als Blutdruckvariabilität (engl. blood pressure variability BPV) bezeichnet.
Herzfrequenzvariabilität
Die HRV beschreibt die Fähigkeit des Herzens den zeitlichen Abstand von einem Herzschlag zum nächsten in Abhängigkeit von körperlichen und physischen Belastungen
zu verändern, und sich rasant den wechselnden Heraus-
forderungen anzupassen. Damit ist sie ein Mass für die allgemeine Interaktionsfähigkeit des Organismus, welche auf
einem optimal koordinierten Zusammenspiel des sympathischen und parasympathischen Nervensystems beruht.
So führt beispielsweise eine Stresssituation, ausgelöst
durch physische und/oder psychische Belastungen, zu einer Anpassungsreaktion des Herzens, die sich u.a. in einer
Abnahme der Intervallbreite der Herzfrequenz von Schlag
zu Schlag zeigt. Umgekehrt führen Ruhebedingungen zu
einer Zunahme der Intervallbreite.
Ausgeprägte zeitliche Änderungen einzelner Herzschläge
zueinander sind kennzeichnend für eine hohe Variabilität
der Herzfrequenz, während geringe zeitliche Änderungen
der Herzschlagfolge für eine niedrige Variabilität stehen
und gleichzeitig auf erhöhte Risiken hindeuten.
Im Jahr 1977 wurde erstmals ein Zusammenhang zwischen reduzierter HRV und erhöhter Mortalität nach Herzinfarkt aufgezeigt. Heute ist bekannt, dass bereits geringfügige Depressionen mit einer eingeschränkten HRV
einhergehen, oder umgekehrt sich bspw. eine Blutfettsenkung positiv auf die HRV auswirkt. Die Messung hat in der
Diagnose und Prognose verschiedenster Einsatzgebiete an
Bedeutung gewonnen und wird mittlerweile als Mass der
«Global fitness» benannt.
Einige Anwendungsgebiete in der heutigen Medizin:
– Kardiologie (Rhythmusstörungen, Herzinfarkt, plötzlicher Herztod)
– Neurologie (Alzheimer)
– Endokrinologie (Hyperthyreose)
– Pathopsychologie (Depression, Burnout-Syndrom)
– Pharmakologie (Drogen, Medikations-Kontrolle)
– Arbeitsmedizin (Physischer/psychischer Stress)
– Sportmedizin
– Diabetologie (Neuropathien)
– Pränatal und Geburtsmedizin (Präeklampsie, Syndrom
des fetalen Distresses, SIDS 1)
Die Grundlage zur Aufzeichnung der HRV stellt das Elektrokardiogramm (EKG) dar. Die Zeitdifferenz zwischen
zwei aufeinanderfolgenden Sinusknotenimpulsen, die im
1 SIDS: sudden infant death syndrome
Korrespondenz:
Heidi Guggisberg
Dipl.Inform. NF Med. Inf.
dipl. Pflegedienstleiterin
CH-8226 Schleitheim
[email protected]
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a
b
Abbildung 1
a: Streudiagramm Normbereich. b: Untertitel: Streudiagramm einer reduzierten HRV.
EKG als P-Welle dargestellt wird, kann wegen der geringen
Amplitude nur schwer detektiert werden. Als Kompromiss
wird der Abstand zwischen zwei aufeinanderfolgenden
R-Zacken eingesetzt. Grafisch werden die sukzessiven
RR-Intervalle als Tachogramme (siehe Abb. 2, Tachogramm) dargestellt deren Funktionswerte die Dauer in der
Zeiteinheit [ms] eines RR-Intervalls zu einem bestimmten Zeitpunkt beschreiben. Die gefilterten Signale der Intervalle werden in Folge als NNI-Zeitreihen (normal-tonormal beat intervall) bezeichnet.
Abbildung 2
Tachogramm eines Gesunden (aus [3], Nachdruck mit Genehmigung des Karlsruher Instituts für Technologie (KTI), Institut für Angewandte Informatik, HelmholtzGesellschaft, Karlsruhe).
Blutdruckvariabilität
Der Blutdruck unterliegt ebenso der Variabilität und ständigen Fluktuationen, die sowohl endogenen als auch exogenen Einflüssen unterworfen sind. Bis vor kurzem wurde
bezüglich der Blutdruckmessung das Hauptaugenmerk
auf die Hypertonie, deren Komplikationen und das Ausmass auf Endorganschäden gelegt. Mittlerweile hat sich
die BPV als zusätzliches Gebiet etabliert.
Dazu liegen u.a. interessante Ergebnisse von Untersuchungen schwangerer Frauen bezüglich hypertensiver
Schwangerschaftserkrankung und der Früherkennung
von Präeklampsie vor [1, 3].
Barorezeptorsensitivität
Das Baroreflex-System ist ein zentraler Bestandteil der
Kreislaufregulation des kardiovaskulären Systems, insbe-
sondere in Bezug auf die Kontrolle der vagalen und sympathischen Einflüsse auf Herz und Gefässe.
Diese Regulation erfordert in erster Linie die Aufrechterhaltung eines ausreichend hohen arteriellen Mitteldruckes und
ein den Erfordernissen des Gesamtorganismus entsprechendes Herzzeitvolumen.
Die Barorezeptoren als «Messfühler» zeichnen sich (nerval) verantwortlich für die sekundenschnelle Anpassung
und Regulation. Sie liegen in der Adventitia und Media des
Aortenbogens und des Karotissinus und werden durch
Dehnung der Gefässwand erregt.
Die im Karotissinus ausgelösten Nervenimpulse werden
über die Karotissinusnerven zum Kreislaufzentrum geleitet, wohingegen die Rezeptoren aus dem Aortenbogen
über einen Ast des Nervus vagus die Impulse zum Zentrum
führen. Die kreislaufregulierenden Zentren werden somit
kontinuierlich über die herrschenden Druckverhältnisse
informiert.
Arterielle Drucksenkungen werden vom Kreislaufzentrum
mit einer Hemmung des Parasympathikus und einer Aktivierung des Sympathikus beantwortet. Das heisst die
Herzfrequenz wird heraufgesetzt, die Herzkontraktilität
gesteigert und gleichzeitig der periphere Widerstand
durch Vasokonstriktion erhöht, so dass dadurch der arterielle Mitteldruck wieder ansteigt. Zusätzlich wird durch
die Konstriktion der peripheren Gefässe der venöse Rückfluss zum Herzen gefördert. Kommt es zu einer arteriellen
Druckerhöhung, löst die entgegengesetzte Reaktion eine
blutdrucksenkende Reaktion aus.
Obwohl beide Anteile des vegetativen Nervensystems
(Sympathikus, Parasympathikus) zur Anpassungen der
Herzfrequenz beitragen, wird die Baroreflexsensitivität
überwiegend als Ausdruck des parasympathischen Anteils
des Baroreflexes interpretiert.
Dem autonomen Nervensystem wurde in den letzten Jahren eine dominierende Rolle beim Eintreten des plötzlichen Herztodes nachgewiesen. In verschiedenen Studien
konnte nachgewiesen werden, dass bei fehlender oder verminderter Frequenzanpassung des Herzens auf Blutdruckfluktuationen erhöhte Risiken wie bspw. eine erhöhte Mortalität bei Postinfarktpatienten auftreten.
Analyseverfahren
Blutdruck und Herzfrequenz stellen die wichtigsten
Kenngrössen der Herz-/Kreislauf- Analyse dar. Die kardiovaskuläre Regulation und deren Dynamik werden nachfolgend mittels uni- und multivariater Verfahren analysiert.
Um Fehlinterpretationen zu verhindern gilt es die Artefakte und Rauschen vor der Analyse zu extrahieren. Insbesondere müssen Erregungen wie Extrasystolen, die nicht
vom Sinusrhythmus resp. vom Haupterregungszentrum
ausgelöst werden, exkludiert werden.
Univariate Analyseverfahren
Univariate Verfahren befassen sich mit der Beschreibung
der Verteilung eindimensionaler Zufallsgrössen. Bei der
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kardialen Variabilitätsanalyse handelt es sich um die HRV
und BPV.
Herzratenvariabilität
In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von Parametern
entwickelt, wobei einige davon durch die «Task Force of
the European Society of Pacing and Electrophysiology» als
Standard vorgeschlagen wurden [6]. Grundsätzlich wird
zwischen Analysen im Zeit- und Frequenzbereich unterschieden.
Analysen im Zeitbereich
Die Grundlage der Analyse im Zeitbereich bildet die Aufnahme der lückenlosen NNI-Zeitreihen. Die Parameter
werden mit Hilfe statistischer Aufbereitung aus den gefilterten NNI-Zeitreihen gewonnen.
Die von der Task Force empfohlenen Parameter sind:
– HRV_i: Integral der Dichteverteilung (Anzahl aller NNI
dividiert durch das Maximum [Höhe] der Dichteverteilung)
– meanNN: Mittelwert der NNI
– sdNN: Standardabweichung der NNI
– sdaNN5: Standardabweichung aller über 5 Minuten gemittelten NNI
– rmssd: Quadratwurzel des quadratischen Mittelwertes
der Summe aller Differenzen zwischen benachbarten
NN-Intervallen
– pNN50: relativer Anteil aufeinanderfolgender NN-Intervalle, die mehr als 50ms voneinander abweichen
Mit dem Plugin «CardioAnalysis» werden zusätzliche Parameter berechnet wie bspw. der Variationskoeffizient, die
Renyi- und Shannon-Entropie oder die Standardabweichung des Mittelwertes innerhalb unterschiedlicher Zeitintervalle.
Analysen im Frequenzbereich
Die Frequenzanalyse der HRV basiert auf der Periodizität
der Regelsysteme, und untersucht die Häufigkeit der auftretenden Frequenzen in unterschiedlichen Frequenzbändern. Damit können zusätzliche Informationen gewonnen
werden, die in der Zeitbereichsanalyse nicht erfasst werden, wie bspw. die Herzfrequenzschwankung über die
Dauer einer Periode.
Durch eine Unterteilung in Frequenzbänder wird eine genauere Aussage über autonome Einflüsse auf den Sinusknoten möglich. Anteile hoher Frequenzen charakterisieren eine vagale Prägung und Anteile niedriger Frequenzen
zeigen den sympathischen Einfluss auf den Sinusknoten
auf. Durch die Spektralanalyse werden somit Aussagen
über sympathische und parasympathische Efferenzen und
die Sinusaktivität möglich.
Bei der HRV-Quantifizierung werden drei typische Höchstwerte beschrieben, ersterer im Rhythmus der Atmung entsprechend der Sinusarrhythmie bei 0,2 Hz, zweiterer in
Bezug zur Regulation des arteriellen Blutdrucks bei 0,1 Hz
und der dritte bei 0,004 Hz verbunden mit der peripheren
vasomotorischen Regulation. Die Frequenzbänder können
somit den unterschiedlichen Anteilen des autonomen Nervensystems zugeordnet werden.
Die Frequenzbereichs-Analyse wird mittels dem mathematischen Verfahren der Fast Fourier Transformation
(FFT) durchgeführt.
Die Anteile der Frequenzbänder resp. deren Parameter:
Tabelle 1
Frequenzbereichsparameter der HRV-Analyse.
Parameter
Bezeichnung
Leistungen im Frequenzbereich
ULF
ultra low frequency
Von 0 Hz bis 0,0033 Hz in ms²
VLF
very low frequency
Von 0,0033 bis 0,04 Hz in ms²
LF
low frequency
Von 0,04 bis 0,15 Hz in ms²
HF
high frequency
Von 0,15 bis 0,4 Hz in ms²
P
total power
Gesamtspektrum (0 bis 0,4 Hz) in ms²
Aus den berechneten Frequenzbändern werden zusätzlich
folgende Parameter gebildet:
– als Normierung zum Gesamtspektrum
‘ULF/P’, ‘VLF/P’, ‘LF/P’, ‘HF/P’
‘ULF+VLF/P’, ‘ULF+VLF+LF/P’
– als Summe der Frequenzbänder
‘ULF’, ‘VLF’ und ‘LF’
‘UVLF’
Blutdruckvariabilität
Zur Analyse des systolischen und diastolischen Blutdruckes werden sowohl zur Zeitbereichs- als auch Frequenzbereichsanalyse dieselben Methoden angewandt wie zur
HRV. Einzig auf die Parameter in denen die Druckdifferenzen grösser als 50 mm Hg betragen wurde verzichtet, da
die Variabilität des Blutdruckes weitaus begrenzter ist.
Multivariate Analyseverfahren
In multivariaten Verfahren werden mehrdimensionale Zufallsgrössen untersucht. Dieses Verfahren wird in der Analyse mit den beiden Kenngrössen systolischer Blutdruck
und Herzratenintervall (NNI) zur Betrachtung der Barorezeptorsensitivität angewandt.
Barorezeptorsensitivität
Vereinfacht kann das Regulationsverhalten der Barorezeptoren folgendermassen dargestellt werden:
Blutdruckanstieg
Blutdruckabfall
3
3
Frequenzabfall
Frequenzanstieg
Aus dem Wissen dieser Relation kann die BRS (BRS = NNI/
BP) berechnet und infolgedessen auf die sympathische und
vagale Steuerung der Herztätigkeit geschlossen werden.
Untersuchungen haben gezeigt, dass die spontane BRS als
wichtiger Marker zur Risikostratifizierung u.a. für Postinfarktpatienten [7] und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Linksherzinsuffizienz [4] dient.
Ebenso wird bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie eine signifikant niedrigere BRS nachgewiesen als bei
Gesunden [5].
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Abbildung 4
Auf steigende Blutdruckwerte reagiert der vagale Baroreflex mit
abnehmender Herzfrequenz (aus [3], Nachdruck mit Genehmigung
des Karlsruher Instituts für Technologie (KTI), Institut für Angewandte
Informatik, Helmholtz-Gesellschaft, Karlsruhe).
Duale Sequenzmethode
Aus einer Anzahl von Verfahren zur Bestimmung der BRS
wird im Plugin die duale Sequenzmethode (DSM) angewandt.
Verglichen mit der klassischen Sequenzmethode wird bei
dieser nicht nur der «Anstieg», sondern auch der «Abfall»
des systolischen Blutdruckes und des darauffolgenden NNI
registriert [2].
– bradykarde Fluktuationen: durch einen Blutdruckanstieg wird ein Herzfrequenzabfall veranlasst, was dem
Baroreflex entspricht
– tachykarde Fluktuation: ein Blutdruckabfall bewirkt einen Herzfrequenzanstieg
Als relevante Parameter bei der Bestimmung des spontanen Baroreflexes werden die Anstiege als Mass der Sensitivität betrachtet. Diese werden aus drei konsekutiven
Werten von systolischem Blutdruck und NNI mittels linearer Regression [in msec/mm Hg] berechnet.
BRS = D NNI / D SBP
Die berechneten Anstiege werden in unterschiedliche Sektoren eingeteilt. Von Bedeutung sind bei dieser Analyse die
Abbildung 5
Analyse der verzögerten Adaption durch die duale Sequenzmethode
(aus [2], Nachdruck mit Genehmigung des Karlsruher Instituts für Technologie (KTI), Institut für Angewandte Informatik, Helmholtz-Gesellschaft, Karlsruhe).
Häufigkeit, der prozentuale Anteil der Anstiege in den jeweiligen Sektoren und die Gesamtanzahl der Steigungen.
Folgende Parameter werden von der DSM (synchron und
versetzt) berechnet:
– Anzahl der Anstiege in den jeweiligen Sektoren
– prozentualer Anteil der Anstiege in Relation zur Gesamtanzahl der Steigungen
– Anzahl der bradykarden und tachykarden Anstiege
– durchschnittlicher Anstieg aller Fluktuationen
Untersuchungen weisen darauf hin, dass die Herzfrequenzanpassung abhängig von der Geschwindigkeit der
vagalen und sympathischen Regulation ist und offensichtlich verzögert eintritt. Deswegen werden nicht nur die synchronen Daten von SBP und NNI, sondern auch die um drei
Herzschläge versetzten NN-Intervalle ausgewertet.
Die Software
Für die Analyse wurde das Plugin «CardioAnalysis» implementiert, welches je 35 Parameter zur Herzraten- resp.
systolischen und diastolischen Blutdruckvariabilität und
je 81 synchrone und zeitversetzte Kenngrössen zur Baroreflexsensitivität berechnet.
Es wurde in der Programmiersprache Java, einer zeitgemässen und plattformunabhängigen Sprache, entwickelt.
Als Entwicklungswerkzeug diente Eclipse-RCP (Rich Client
Platform) und zur Erstellung der grafischen Benutzeroberfläche das UI-Toolkit JFace. Durch die Nutzung von RCP
und JFace wurden folgende Vorteile erzielt:
– sowohl Online- als auch Offline-Arbeiten ist möglich.
Damit ist die Software auf einem mobilen Endgerät
nutzbar;
– komponentenbasierte Entwicklung in Form von Bundles;
– Erweiterbarkeit und Flexibilität;
– Nutzung einzelner Module möglich;
– Anpassungsfähigkeit an verschiedene Geräte;
– Benutzeroberfläche gleicherweise auf mobilem Gerät
möglich.
Es besteht die Möglichkeit, die Anwendung in bereits bestehende Systeme einzubinden, und in Krankenhausinformationssysteme oder Arztpraxen zu integrieren. Mit der
Integration kann bspw. auf eine bereits bestehende Datenbank zugegriffen werden, um in Folge die berechneten Resultate zentriert und persistent zu speichern. Ferner besteht die Möglichkeit andere Parameter aus den aktuellen
Biosignalen zu berechnen, neue Signale zu erfassen, oder
nur Teile der Anwendung zu nutzen.
Das Plugin
Das Plugin liest die erfassten und gefilterten Daten in Echtzeit aus einer xml-Datei. Während der Aufnahmezeit werden einige wenige Parameter auf der Benutzeroberfläche
mittels einer Tabelle dargestellt. Auf die Darstellung von
Grafiken wurde bewusst verzichtet, da sich Patienten während Aufnahmeverfahren meist auf den Monitor konzentrieren. Anzeigen im «roten Bereich» können sich in Folge
kontraproduktiv auf die Herzaktivität niederschlagen und
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wird um ein breites Wirkungsfeld in verschiedensten medizinischen Disziplinen erweitert.
Dadurch besteht für das Produkt ein hohes Marktpotential
und kann sowohl von Arztpraxen als auch grösseren Institutionen mit überwiegend bestehender Infrastruktur zur
Diagnostik und Prävention genutzt werden.
Literatur
Abbildung 6
Der View, der die onlineParameter auf der Benutzeroberfläche darstellt.
das Bild des aktuellen Gesundheitszustandes verfälschen.
Nach Ende der Aufnahmezeit werden die restlichen Parameter ausgewertet und wahlweise in Form einer xml- oder
Excel-Datei abgespeichert.
Schlusswort
Durch diese Implementation wird die Identifikation von
Risikopatienten in Zukunft umfassender und frühzeitig
gewährleistet.
Überzeugend ist, dass mit dieser nicht-invasiven Methode
und der damit einhergehenden geringen Patientenbelastung eine Untersuchungsmethode angeboten wird, die ein
Gesamtbild zur Risikostratifizierung zulässt. Diese beschränkt sich nicht alleine auf die Identifikation von Risikopatienten mit Herz-/Kreislauferkrankungen, sondern
1 Mathias Baumert. Variabilität und Interaktion von Herzfrequenz und
Blutdruck in der normotensiven und hypertensiven Schwangerschaft.
PhD thesis, Technische Universität Ilmenau, 2004.
2 Malberg H, Wessel N, Hasart A, Osterziel KJ, Voss A. Duale Sequenzmethode zur Analyse der spontanen Barorezeptorsensitivität. Biomedizinische Technik, 1998.
3 Hagen Malberg. Informationstechnisches Verfahren der kardiovaskulären Regulation. PhD thesis, Fakultät für Maschinenbau, Universität
Karlsruhe, 2008.
4 Hagen Malberg, Robert Bauernschmitt, Udo Meyerfeldt, Alexander
Schirdewan, and Niels Wessel. Short-term heart rate turbulence analysis
versus variability and baroreceptor sensitivity in patients with dilated cardiomyopathy. Indian Pacing Electrophysiol J. 2003;14.
5 Hagen Malberg, Niels Wessel, Annett Hasart, Karl-Josef Osterziel, and
Andreas Voss. Advanced analysis of spontaneous baroreflex sensitivity,
blood pressure and heart rate variability in patients with dilated cardiomyopathy. Clin Sci. 2002;465–73.
6 Marek Malik, Thomas Bigger J, John Camm A, Robert E. Kleiger, Alberto
Malliani, Arthur J. Moss, Peter J. Schwartz. Heart rate variability. Eur
Heart J. 1996;17:354, Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use; Task Force of The European Society of Cardiology
and The North American Society of Pacing and Electrophysiology.
7 La Rovere MT, Bigger JT Jr, Marcus FI, Mortara A, Schwartz PJ. Baroreflex
sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. ATRAMI (autonomic tone and reflexes after myocardial infarction). Lancet. 1998;478–84.
8 Gerhard Thews, Ernst Mutschler, Peter Vaupel. Anatomie Physiologie
Pathophysiologie des Menschen. WVG, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 4. edition, 1991.
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