Erkrankungen der Schilddrüse
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Endokrinologie Schilddrüse Eine Zusammenstellung der pathophysiologischen, pathobiochemischen, pathologischen und klinischen Grundlagen im Bereich Endokrinologie für das 3. und 4. Studienjahr der Medizin an der Universität Zürich Autoren: Prof. G.A. Spinas , Prof. Ph. U. Heitz Darstellung und Programmierung: Dr. med. N. Lüthi Basierend auf der MEGRU-Lernumgebung Endokrinologie: www.megru.unizh.ch/j3/module/endokrinologie/ Dieses Skript wurde direkt aus der WWW-Lernumgebung generiert und dient als ergänzende Informationsquelle und kann respektive will die e-Learning-Umgebung keinesfalls ersetzen. Links zu PatientInnen-Dossiers, Animationen, MC-Fragen usw. sind nicht mehr aktiv. Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Infos zu diesem Kapitel Lernziele, geschätzter Zeitaufwand, Dossiers und MCFragen zum Kapitel Schilddrüse Lernziele: Nach Durcharbeiten dieses Kapitels.... ...kennen die Studierenden die von der Schilddrüse produzierten Hormone und deren Effekte auf die Zielorgane. ...beschreiben die Studierenden die physiologischen Regulationsmechanismen der Steuerung der Schilddrüsenfunktion sowie die wichtigsten Teste zur Evaluation derselben. ...kennen die Studierenden die wichtigsten Ursachen, die zu einer Vergrösserung der Schilddrüse führen können. ...nennen die Studierenden die nachfolgend aufgeführten Erkrankungen, die zu einer Schilddrüsen-Unter- oder -Überfunktion führen können: - Morbus Basedow - Toxisches (autonomes) Adenom - Toxische multinoduläre Struma - Euthyroid Sick Syndrom Dabei kennen die Studierenden die wichtigsten Ursachen der Krankheit, deren Leitsymptome sowie die Prinzipien der Diagnostik und Therapie. Erwähnt im "Swiss Catalogue of Learning Objectives for Undergraduate Medical Training" sind Hyperthyreose Level 2 Hypothyreose Level 1 Zeitaufwand für dieses Kapitel: 2-3h. Web-Ressourcen: Der Interaktive Histologie-Atlas von Prof. Groscurth bietet einen sehr guten Überblick über die Histologie. (Verfügbar via VAM). Seite 2 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Anatomische Grundlagen Anatomie der Schilddrüse Die Schilddrüse besteht aus: Rechter Lappen (lobus dexter) Linker Lappen (lobus sinister) Isthmus Lobus pyramidalis (Relikt des ductus thyreoglossus) Normale Schilddrüse (Gesamtgewicht 19g) von hinten. Der Isthmus verbindet die beiden Lappen. Wachstum der Schilddrüse wird nach oben durch m. sternothyroideus begrenzt (bei Struma: Ausdehnung nach hinten und unten → retrosternale Struma). Blutversorgung: a. thyroidea superior/inferior; ev. a. thyroidea ima (10%); v. thyroidea superior/media/inferior; plexus thyroideus impar. Seite 3 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Embryologische Entwicklung der Schilddrüse die Schilddrüse entsteht aus einer Aussprossung des Mundbodenepithels, die sich nach kaudal verlängert → ductus thyreoglossus. am kaudalen Ende des ductus thyreoglossus entsteht die Schilddrüsenanlage. Rückbildung des ductus thyreoglossus von kranial her (Relikt: foramen caecum am Zungengrund). Embryonal liegen gebliebenes Drüsengewebe entlang des ductus thyreoglossus kann zu ektopem Schilddrüsengewebe (z.B. Zungengrundstruma) führen Eine Zunahme der Durchblutung (z.B. bei Hyperthyreose) kann auskultatorisch zu einem Schwirren oder einem Strömungsgeräusch über der Schilddrüse führen. Histologie der Schilddrüse die Schilddrüse besteht aus Follikeln, die «Kolloid» enthalten. Histologisches Bild einer normalen Schilddrüse mit unterschiedlich grossen im Allgemeinen runden bis ovalären, von einem einschichtigen Follikelepithel ausgekleideten Follikeln. Diese sind gefüllt mit Kolloid, welches u.a. Thyreoglobulin, T3 und T4 enthält. Die Läppchenunterteilung ist durch Spalten (Fixationsartefakt) sichtbar (Pfeile). Die Follikel werden von Thyreozyten (Follikelepithelzellen, einschichtig) gebildet (apikal: zahlreiche Mikrovilli). zwischen den Follikelepithelzellen befinden sich die kalzitoninproduzierenden CZellen. Grösse und Höhe der Follikel des Epithels variieren: inaktiver Zustand (keine TSH-Stimulation): Follikelepithelzellen flach; Follikellumen weit. aktiver Zustand (TSH-Stimulation): Follikelepithelzellen hochprismatisch; Follikellumen eng. Seite 4 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Physiologische Grundlagen Schilddrüsenhormone Seite 5 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Einführung Iodmetabolismus und Schilddrüsenhormonsynthese Iod ist ein Spurenelement (Tagesbedarf an Iod: ca. 150µg) Reiche Iodvorkommen in Küstengebieten, Iodmangel in Berggebieten oder Binnenländern (potentielle Gebiete für endemische Struma und endemischen Kretinismus). Vorkommen von Iod in Fisch, iodiertem Kochsalz, Medikamenten (z.B. Amiodaron), Röntgenkontrastmitteln u.a. Aufnahme von Iod: Iod → Magen → Iodid → Speicherung in der Schilddrüse (Thyreoglobulin, T3, T4). Es besteht ein Gleichgewicht zwischen Iod-Aufnahme und Iod-Ausscheidung (IodAusscheidung im 24-Stunden-Urin ist ein gutes Mass für die Iod-Aufnahme aus der Nahrung [direkte Proportionalität]). Die Aminosäure Tyrosin ist ein wichtiger Baustein für die Schildrüsenhormon-Synthese: Die Synthese der Schilddrüsenhormone wird in der Vertiefung besprochen Struktur und Synthese der Schilddrüsenhormone 3-Monoiodtyrosin (MIT) / 3,5-Diiodtyrosin (DIT) iodinierte Tyrosinmoleküle: Vorstufen von T3 und T4 keine biologische Aktivität 3,5,3'-Triiodthyronin (T3) macht 9% der von der Schilddrüse sezernierten Hormone aus biologisch aktive Form der Schilddrüsenhormone Seite 6 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz ist in äquimolaren Konzentrationen 3 bis 8 mal stärker wirksam als T4 3,3',5'-Triiodthyronin (reverse T3, rT3) macht 1% der von der Schilddrüse sezernierten Hormone aus keine biologische Aktivität; wird vermehrt bei schweren Allgemeinerkrankungen gebildet («Sparmechanismus») 3,5,3',5'-Tetraiodthyronin (Thyroxin, T4) macht 90% der von der Schilddrüse sezernierten Hormone aus in der Peripherie durch Deiodinasen zu T3 deiodiniert («Prohormon» von T3) Komponenten der Hormonsynthese Thyreoglobulin (Tg) grosses Glykoprotein (MW 660’000) mit dimerer Struktur, enthält 140 TyrosinReste TSH stimuliert die Transkription des Tg-Gens Synthese im rER der Follikelepithelzelle → Glykosylierung im Golgi-Apparat → Verpackung in exkretorische Vesikel und Exozytose ins Follikellumen → Iodinierung der Tyrosinreste Schilddrüsen-Peroxidase (Thyroidea Peroxidase, TPO) membrangebundenes Glykoprotein (MW 102’000) liegt an der apikalen Membran des Thyreozyten zwischen Zelle und Kolloid das Enzym katalysiert: o die Oxidation der Iodid-Ionen o den Einbau von Iod in die Tyrosinreste des Thyreoglobulins o die Verbindung von MIT bzw. DIT zu T3 und T4 das Enzym ist hemmbar durch Thyreostatika: Propylthiouracil, Methimazol, Carbimazol (werden zur Therapie der Hyperthyreose eingesetzt) Seite 7 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Schilddrüsenhormone Synthese Schritte der Schilddrüsenhormon-Synthese 1) IodidTransport in Thyreozyt (iodid-trapping, iodination) aktiver Prozess: Iodid wird durch Na+/K+-ATPasen-abhängigen Na+/I--Symport in den Thyreozyten transportiert → Aufbau eines Konzentrationsgradienten zwischen Zelle und Serum Iodidkonzentration in der Zelle ist 30-40 mal höher (I--Speicherung nur in den Thyreozyten möglich) der Iodidtransport ist: o sättigbar mit grossen Mengen von Iodid Seite 8 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz o o stimulierbar durch TSH und TSH-Rezeptor stimulierende Antikörper (M. Basedow) hemmbar durch: ClO4- (Perchlorat), SCN- (Thiozyanat) und TcO4(Pertechnat) CIO4- und SCN- können zur Therapie der thyreotoxischen Krise bezw. der iodid-induzierten Hyperthyreose verwendet werden, da sie den I-Speicher entleeren und eine weitere Iodid-Aufnahme verhindern. Natrium-Pertechnat Tc 99m (γ-Strahler) wird zur szintigrafischen Visualisierung der Schilddrüse verwendet. o 2) Iodinierung von Tyrosin-Resten des Thyreoglobulins (Iodisation) o o Iodid wird an apikaler Membran durch H2O2 oxidiert (katalysiert durch TPO), es entsteht ein Zwischenprodukt ("aktiviertes Iod") TPO katalysiert den Einbau des "aktivierten Iods" in Tyrosin-Reste des Thyreoglobulins (Iodinierung) → Zwischenprodukte Monoiodtyrosin (MIT) und Diiodtyrosin (DIT) 3) Verbindung von Iodtyrosinmolekülen zu Schilddrüsenhormonen o o durch TPO katalysiert zwei DIT verbinden sich zu einem Molekül T4; ein MIT und ein DIT verbinden sich zu einem Molekül T3 (intra- und intermolekulare Verbindungen möglich) Speicherung von T3 und T4 (an Tg gebunden) im Follikellumen 4) Proteolyse des Thyreoglobulins, Sekretion von T3 und T4 o o o o Kolloid gelangt durch Pinozytose wieder in Thyreozyten, wo durch Hydrolyse des Thyreoglobulins T3, T4, MIT, DIT, Peptidfragmente und Aminosäuren freigesetzt werden Proteolyse von Thyreoglobulin wird durch Iodid-Überschuss und Lithium (Antidepressivum) gehemmt T3 und T4 werden via Stimulation durch TSH von der Zelle sezerniert es wird v.a. T4 (100 nmol) und weniger T3 (5 nmol) gebildet, T4 wird in der Peripherie zu T3 konvertiert 5) Abbau von MIT/DIT o o MIT und DIT werden deiodiniert (intrazelluläre Deiodinase), Iodid und freigewordenes Tyrosin werden wieder verwendet der grösste Teil der Schilddrüsenhormone ist im Plasma an spezifische Proteine gebunden Seite 9 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Transport und Metabolismus der Schilddrüsenhormone Transport der Schilddrüsenhormone nur 0.04% des T4 und 0.4% des T3 sind ungebunden: entsprechen dem «freien» Anteil (fT4 bzw. fT3) das freie Hormon ist für die Hormonwirkung verantwortlich es besteht ein Gleichgewicht zwischen gebundenem und freiem Anteil Änderungen der Bindungsproteinkonzentrationen führen zu veränderten Gesamthormonkonzentrationen die Schilddrüsenhormone sind an drei Transport- bzw. Bindungsproteine gebunden Thyroxin-bindendes Globulin (TBG) Thyroxin-bindendes Präalbumin - 54 kDa-Polypeptid mit Homologie zu α-1- - 55-kDa Polypeptid Antitrypsin - bindet ca. 10% des T4 - hohe Bindungsaffinität für T4 und T3 - Affinität für T3 gering - T4 und T3 sind etwa zu 75% an TBG gebunden - erhöhte TBPA-Konzentrationen, können familiär oder bei bestimmten endokrinen Pankreastumoren auftreten (T4 ↑, fT4 normal, keine Hyperthyreose) Albumin - bindet ca. 15% des T4 und T3 - rasche Dissoziation der Hormone (wichtige Quelle für freie Hormone in der Peripherie) - Hypalbuminämie bei nephrotischem Syndrom, Leberzirrhose: T3 und T4 ↓, fT4 und fT3 normal (keine Hypothyreose) - bei der familiären dysalbuminämischen Hyperthyroxinämie (selten) zeigt das Albumin eine hohe Bindungsaffinität für T4: T4 ↑, fT4 normal (Euthyreose) Seite 10 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Veränderung der Konzentration der Bindungsproteine Erhöhte TBG-Konzentrationen o können auftreten bei Zuständen mit Hyperöstrogenämie (Schwangerschaft, orale Antikonzeption), versch. Krankheiten (Hepatitis) o T3 und T4 ↑, fT3 und fT4 normal (keine Hyperthyreose) Erniedrigte TBG-Konzentrationen o können bei Einnahme bestimmter Medikamente (androgene Steroide, Glukokortikoide) und schweren Systemerkrankungen (Leberzirrhose, nephrotisches Syndrom) auftreten o T3 und T4 ↓, fT4 und fT3 normal (keine Hypothyreose) Interaktionen mit Medikamenten bei normaler Konzentration von Bindungsproteinen o Medikamente (z.B. Phenytoin, Salizylate, Diazepam) können an TBG binden und T3/T4 verdrängen o Heparin stimuliert die Lipoproteinlipase → Freisetzung von freien Fettsäuren (FFA) → FFA verdrängen T4 und T3 aus TBG → erhöhte Konzentrationen von fT4 Gleichgewicht zwischen proteingebundenem Hormon und freier Hormonkonzentration A Initialer steady-state B Zunahme der Konzentration der Bindungsproteine C Neuer steady-state Seite 11 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Sekretion und Plasma-Halbwertszeiten der Schilddrüsenhormone tägliche Sekretion von Schilddrüsenhormonen: T4: 100 nmol/d; T3: 5 nmol/d; rT3: < 5 nmol/d grösster Anteil des Plasma-T3 entsteht durch Deiodinierung von T4 in der Peripherie Art der Deiodinierung von T4 bestimmt die biologische Aktivität: o 5’-Deiodinierung führt zu T3: sog. "step-up"-Prozess o 5-Deiodinierung führt zu reverse T3 (rT3) ohne biologische Aktivität: sog. "step-down"-Prozess verschiedene Faktoren können zu einer verminderten Konversion von T4 zu T3 führen (fetales Leben, schwere Systemerkrankungen, Medikamente) es gibt drei Typen von Deiodinasen welche gewebe- und substratspezifisch sind 8o% des T4 wird durch Deiodinierung metabolisiert: (35% zu T3 und 45% zu rT3), der Rest durch Glukuronidierung, Sulfonidierung, Deaminierung und Deiodinierung in Leber und Niere inaktiviert Plasma-Halbwertszeiten für die verschiedenen Hormone sind: - für T4: 7 Tage - für T3: 1 Tag - für rT3: 0.2 Tage Lokalisation und Bedeutung der Deiodinasen Typ 1-Deiodinase (5’-Deiodinase) Typ 2-Deiodinase (5’-Deiodinase) Typ 3-Deiodinase (5’-Deiodinase) häufigste Form in Leber, Niere, Schilddrüse, Skelett- und Herzmuskel konvertiert T4 zu T3 Aufgabe: T3 für Peripherie bereitstellen erhöhte Aktivität bei Hyperthyreose (hohe T3-Spiegel im Blut) gehemmt durch Propylthiouracil (PTU): T3-Konzentrationen sinken in Gehirn und Hypophyse konvertiert T4 zu T3 Aufgabe: intrazelluläres T3 im ZNS konstant halten reagiert sehr sensibel auf zirkulierendes T4 → tiefe T4-Spiegel: erhöhte Aktivität des Enzyms → hohe T4-Spiegel: erniedrigte Aktivität des Enzyms (Schutz des ZNS vor T3-Exzess) Seite 12 von 61 in Plazenta, fetaler Leber und Gliazellen des ZNS deiodiniert T4 zu rT3 und T3 zu 33’-Diiodothyronin (beides biologisch inaktiv) Aufgabe: Inaktivierung von T4 und T3 → Inaktivierung des mütterlichen T4 → Schutz des Fetus/ZNS vor T4Exzess Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Regulation der Schilddrüsenhormone Regulation der Schilddrüsenfunktion Die Schilddrüsenfunktion wird im Wesentlichen durch folgende 4 Mechanismen reguliert: 1. 2. 3. 4. 5'-Deiodinase in Peripherie und Hypophyse HHS → Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenachse (TRH und TSH) Autoregulation der Hormonproduktion durch Iodangebot Stimulation/Hemmung durch TSH-Rezeptor-Antikörper Seite 13 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Die Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenachse (HHS) TSH wirkt via TSH-Rezeptor über eine G-Protein-gekoppelte Adenylatzyklase und das PIP2System. TSH stimuliert: Zellwachstum der Thyreozyten und Vaskularisierung der Schilddrüse alle Phasen der Hormonsynthese: Iodaufnahme, Iodinierung und Proteolyse des Thyreoglobulins Sekretion der Hormone Autoregulation der Schilddrüsenfunktion Die Schilddrüse besitzt die Fähigkeit, ihre Funktion an die Verfügbarkeit von Iod (Mangel/Überschuss) anzupassen → dieser Anpassungsmechanismus wird durch TSH nicht beeinflusst Wirkung von Iod-Mangel auf Hormonsynthese erhöhte Iodaufnahme erhöhte Synthese von T3 vermehrte Deiodinierung von T4 zu T3 (verminderte Sekretion von T4) Wirkung von Iod-Überschuss auf Hormonsynthese permanenter Iod-Überschuss bei normaler Schilddrüsenfunktion hemmt Iodaufnahme und Hormonsynthese (sog. "Wolff-Chaikoff-Effekt") nach einigen Tagen setzt ein "escape"-Phänomen ein: Hemmung der Hormonsynthese wird wieder aufgehoben; Schilddrüse produziert trotz Iod-Überschuss weiter Hormone in einigen Fällen versagt dieser "escape"-Mechanismus (z.B. bei PatientInnen mit autoimmuner Thyreoiditis) und es kommt zur Iodid-induzierten Hypothyreose Stimulation/Hemmung der Schilddrüsenfunktion durch Auto-Antikörper bei autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen können Auto-Antikörper gebildet werden, die die Schilddrüsenfunktion stimulieren (Autoimmunhyperthyreose [M. Basedow]) oder hemmen (Autoimmunhypothyreose [chronische lymphozytäre Thyreoiditis]) Seite 14 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Wirkungen der Schilddrüsenhormone Der SchilddrüsenhormonRezeptor im Zellkern lokalisiert; besitzt DNAbindende und Hormon-bindende Region (strukturelle Verwandtschaft mit Steroidrezeptoren) T3 gelangt durch Diffusion und spezielle Transportsysteme in Zellkern oder entsteht in der Zelle durch Deiodinierung von T4 T3 bindet an Zellkernrezeptor → Inhibierung/Stimulation der Transkription gewisser Gene (durch Aktivierung/Hemmung TR Schilddrüsenhormonrezeptor der RNA-Polymerase) → mRNA → Protein TRE thyroid-hormone responsive element → Effekte Pol II RNA-Polymerase Ganzer Vorgang dauert Stunden bis Tage: Effekte der Schilddrüsenhormone werden erst nach einer gewissen Latenzzeit bemerkbar Mutation im Gen, das den Rezeptor codiert kann zur Hormonresistenz führen (Schilddrüsenhormon-Rezeptordefekt) Seite 15 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Wirkungen der Schilddrüsenhormone auf diverse Organsysteme Fetale Entwicklung Physiologische Effekte Effekte bei Hormonüberschuss Effekte bei Hormonmangel fördert ZNS- und Kretinismus: Skelettentwicklung Minderwuchs, Schilddrüse und HVLTaubstummheit, System sind im Fetus mentale erst ab der 11. SSW Minderentwicklung funktionstüchtig Grundumsatz Physiologische Effekte Effekte bei Hormonüberschuss Effekte bei Hormonmangel ↑Grundumsatz ( ↑Körpertemperatur, ↓Körpertemperatur, ↑O2-Verbrauch, WärmeKälte↑Wärmeproduktion) Überempfindlichkeit Überempfindlichkeit Stimulation der ("Thermophobie") ("Thermophilie") + + Na /K -ATPase in warme, feuchte Haut trockene, raue Haut, allen Geweben (ausser Gewichtsabnahme trotz glanzloses, struppiges Gehirn, Milz, Hoden) gesteigertem Appetit Haar Gewichtszunahme Kardiovaskulär Physiologische Effekte Effekte bei Hormonüberschuss Effekte bei Hormonmangel β-adrenerge ↑ Herzfrequenz, Bradykardie, Stimulation bzw. α↑ HMV ↓ HMV (Zyanose) adrenerge Hemmung ↑ syst. Blutdruck, ↓ GFR: Azotämie, (Zu- bzw. Abnahme ↑ Blutdruckamplitude Hyponatriämie, Ödeme der Rezeptoranzahl) im ↑ Durchblutung aller Rechts-, Myokard (und Organe (z.B. in Niere: Linksherzdilatation mit Skelettmuskel, ↑ GFR) ev. Hydroperikard Fettgewebe, bei älteren Patienten low voltage der P- und Lymphozyten) auch: Herzinsuffizienz, T-Welle und QRS positiv inotrop, positiv kardiale Komplex chronotrop Rhythmusstörungen bei älteren Patienten Erhöhung der häufig Koronaropathie Sensitivität für Katecholamine am Myokard Seite 16 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Pulmonal Physiologische Effekte Effekte bei Hormonüberschuss Effekte bei Hormonmangel Aufrechterhaltung der Hypoventilation und Atemregulation durch respiratorische hypoxische / Insuffizienz hyperkapnische Reize (Myxödem-Koma) auf das Atemzentrum ev. Pleuraerguss mit Pneumonie Erythropoese Physiologische Effekte ↑ ErythropoietinKonzentration und ↑ Erythropoese ↑ 2,3-DGPKonzentration in Erythrozyten Effekte bei Hormonüberschuss Effekte bei Hormonmangel Anämie Gastrointestinal Physiologische Effekte Effekte bei Hormonüberschuss Effekte bei Hormonmangel Stimulation der Diarrhoe Obstipation Darmmotilität Gewichtsverlust ev. Koprostase / (Stimulation der glatten (durch Malabsorption) paralytischer Ileus Muskulatur) Knochenmetabolismus Physiologische Effekte ↑ Knochen-turnover: Anstieg der Kalziumkonzentrationen in Plasma und Urin Effekte bei Hormonüberschuss Effekte bei Hormonmangel ev. Zeichen einer Osteoporose (negative Kalziumbilanz): Hyperkalzämie, Hyperkalzurie Seite 17 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Neuromuskulär Physiologische Effekte ↑ Protein-turnover mit konsekutivem Verlust von Muskelgewebe Zunahme der Muskelkontraktion und -relaxation stimulierende Wirkung auf ZNS Effekte bei Hormonüberschuss Muskelschwäche (schnelle Ermüdbarkeit), Kreatininurie motorische Unruhe, feinschlägiger Tremor Hyperreflexie Nervosität, Stimmungslabilität, Schlafstörungen Effekte bei Hormonmangel chron. Müdigkeit und erhöhtes Schlafbedürfnis Muskelkrämpfe, Hyporeflexie Verlangsamung, Apathie, ↓ mnestische Funktionen Agitation/paranoides Verhalten ("myxedema madness") Parästhesien, Schwerhörigkeit, zerebelläre Ataxie Lipid-/KH-Stoffwechsel Physiologische Effekte Effekte bei Hormonüberschuss Effekte bei Hormonmangel ↑ hepatische übermässige Reaktion ↑ Serumcholesterin, Glukoneogenese / auf Glukagon und ↑ Triglyzeride ↑ Glykogenolyse Katecholamine ↑ intestinale Tendenz zur Glukoseabsorption Hyperglykämie ↑ Cholesterin-Synthese Verschlechterung / und Abbau (Erhöhung Manifestation einer der LDL-Rezeptoren in bestehenden der Leber) diabetischen ↑ Lipolyse: Freisetzung Stoffwechsellage von freien Fettsäuren ↓ Serumcholesterin und Glyzerin Endokrines System Physiologische Effekte Effekte bei Hormonüberschuss ↑ Umsatz von ↑ Abbau von Kortisol Hormonen (und Verschlechterung / Medikamenten) Manifestation einer zahlreiche Effekte auf bestehenden NNRandere Insuffizienz Hormonsysteme: Hyperprolaktinämie, (Prolaktin und Interferenz mit Gonadotropine) Gonadotropinsekretion Seite 18 von 61 Effekte bei Hormonmangel Menorrhagien, anovulatorische Zyklen, Unfruchtbarkeit (Interferenz mit pulsatiler LH-/ FSHSekretion) verminderte Libido und Potenz Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Erkrankungen der Schilddrüse Seite 19 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Schilddrüsenvergrösserung (Struma) Schilddrüsenvergrösserung (Struma) Vergrösserung der gesamten Schilddrüse (diffuse Schilddrüsenvergrösserung) oder von Teilen der Schilddrüse (knotige [adenomatöse] Schilddrüsenvergrösserung) Unabhängig von Pathogenese, Funktionslage und Dignität Patientin mit einer knotigen Struma Seite 20 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Ursachen einer Struma Iodmangel häufigste Ursache eines Kropfes: in Endemiegebieten (alpine Regionen) vor Iodierung des Tafelsalzes Gefahr der Kropfbildung, wenn Iodaufnahme < 50 µg/d siehe dazu Pathogenese Strumigene Substanzen Iod in hohen Dosen: Medikamente (z.B. Amiodaron), Tabletten mit Meeresalgen (Kelp) thyreostatische Medikamente: Lithium, Carbimazol, Perchlorat, Propylthiouracil Pflanzenstoffe: Thiozyanate in Kassawawurzel, Kohlarten Subakute Thyreoiditis (Thyreoiditis De Quervain) durch Viren (Mumps, Grippe, Coxsackie, Masern, EBV) ausgelöst Chronische (autoimmune) Thyreoiditis (Thyreoiditis Hashimoto) häufigster Grund für Schilddrüsenvergrösserung in Industrieländern häufiger bei Frauen, assoziiert mit bestimmten HLA-Merkmalen und anderen Autoimmunerkrankungen (Diabetes mellitus Typ 1, chronische Polyarthritis) charakterisiert durch lymphozytäre Infiltrate und Vorhandensein von AutoAntikörpern: (siehe bei autoimmuner Thyreoiditis) o Anti-Thyroideaperoxidase-AK (anti-TPO-AK, mikrosomale AK) o Anti-Thyreoglobulin-AK (anti-Tg-AK) o blockierende Anti-TSH-Rezeptor-AK (anti-TSH-R-AK [block]) Seite 21 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Neoplasien Manifestation als Schilddrüsenknoten (benigne/maligne): follikuläre Adenome Definition follikuläres Adenom: Das follikuläre Adenom ist ein gutartiger epithelialer Tumor mit follikulärer Differenzierung Klinik: Follikuläre Adenome imponieren nach Radiojodgabe szintigrafisch als kalte Knoten. Praktisch immer Thyreoglobulin-Produktion. Bei Auftreten einer Hyperthyreose, unter anderem durch TSHStimulation, spricht man vom sog. toxischen (dekompensierten oder autonomen) Adenom. Pathogenese: TSH stimuliert über den TSH-Rezeptor des Thyreozyten das Wachstum von Adenomen. 25% der toxischen Adenome besitzen aktivierende Punktmutationen im TSH-Rezeptor, mit der Konsequenz, dass die GTP-ase-Aktivität gehemmt wird. (Hemmung der GTP-ase-Aktivität des Thyreozyten, dadurch Stimulation T3- und T4-Produktion). Entstehung von follikulären Karzinomen nach langem Verlauf möglich. differenzierte Karzinome (papilläre, follikuläre Karzinome) Definition follikuläres Karzinom: Das follikuläre Karzinom ist ein maligner epithelialer Tumor mit follikulärer Differenzierung, ohne papilläre Anteile. Epidemiologie: Treten in einer vorbestehenden Knotenstruma (cave Jodmangelgebiete) wesentlich häufiger auf, als in der nicht vergrösserten Schilddrüse. Häufigster maligner Schilddrüsentumor in Struma-Endemiegebieten. Seite 22 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Feinnadelpunktat einer follikulären Neoplasie der Schilddrüse: es handelt sich bei diesem Punktat um ein mässig differenziertes follikuläres Karzinom. Papanicolaou-Färbung. Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages. Histologie eines hoch differenzierten, follikulären, teils trabekulären, Schilddrüsenkarzinoms mit noch deutlich erkennbaren Schilddrüsenfollikeln, HEFärbung. Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages. Einbruch des follikulären Schilddrüsenkarzinoms in eine kleine Kapselvene. Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages. Klinik und Prognose: Prognose ist etwas schlechter als beim papillären Karzinom. 10-Jahres-Überlebensrate beim mikroinvasiven Karzinom 80-90%, beim makroinvasien Karzinom 35-40%. Seite 23 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Patientin mit einem linksseitigen wenig verschieblichen solitären Knoten der Schilddrüse: follikuläres Schilddrüsenkarzinom. Patient mit grossem solitärem wenig verschieblichem rechtsseitigem Knoten der Schilddrüse und entsprechendes J131Szintigramm mit kalter Zone (kaltem Knoten) rechts: follikuläres Schilddrüsenkarzinom. Definition papilläres Schilddrüsenkarzinom: Das papilläre Karzinom ist ein maligner epithelialer Tumor mit papillären, aber oft auch follikulären Strukturen. Epidemiologie: Das papilläre Karzinom ist ausserhalb von Struma-Endemiegebieten der häufigste maligne Schilddrüsentumor Morphologie: Seite 24 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Feinnadelpunktat eines papillären Schilddrüsenkarzinoms mit Pseudopapillen und Milchglasaspekt der Zellkerne. Papanicolaou-Färbung. Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 3.Auflage, 2003 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages. Operationspräparat eines sehr kleinen papillären Schilddrüsenkarzinoms mit deutlicher Fibrosierung (Mikrokarzinom, 22-jährige Frau). Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages. Immunzytochemische Lokalisation von Thyreoglobulin in Epithelzellen eines papillären Schilddrüsenkarzinoms (braunes Reaktionsprodukt). Klinik und Prognose: Praktisch alle papillären Schilddrüsenkarzinome produzieren Thyreoglobulin Metastasierung in regionale Lymphknoten, relativ spät auch in Lunge möglich Lymphknoten mit ausgedehnten Infiltraten eines papillären Schilddrüsenkarzinoms. HE-Färbung. Seite 25 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Gute Prognose bei PatientInnen unter 45 Jahren > 45 Jahre: 10 Jahres-Überlebensrate 50% undifferenzierte (anaplastische) Karzinome Definition undifferenziertes (anaplastisches Karzinom): Das anaplastische Karzinom ist ein hochmaligner Tumor, der aus wenig differenzierten Zellen besteht. Klinik und Prognose: Das anaplastische Karzinom ist hochmaligne und metastasiert früh hämatogen und lymphogen. Lokale Komplikationen durch das infiltrativ-destruktive Wachstum meist im Vordergrund. 1 Jahres-Überlebensrate höchstens 20%. Therapie: Wenn möglich, Operation. Morphologie: Feinnadelpunktat eines Karzinoms mit polymorphen Tumorzellen: anaplastisches Schilddrüsenkarzinom. Papanicolaou-Färbung. Hochgradig polymorphe Tumorzellen ohne erkenntliche strukturelle Anordnung in einem anaplastischen Schilddrüsenkarzinom. HE-Färbung. Seite 26 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz medulläre (C-Zell-) Karzinome: produzieren Kalzitonin Definition medulläres Schilddrüsenkarzinom = C-Zell-Karzinom: Das medulläre Karzinom ist ein maligner Tumor mit phänotypischer C-ZellDifferenzierung. Epidemiologie: 5-10% der malignen Schilddrüsentumoren. Vorkommen: spontan oder familiär gehäuft im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2A (siehe unten). Morphologie: Wichtiger Aspekt ist unter anderem die Produktion von Kalzitonin Klinik und Prognose: Bei fehlenden Lymphknoten-Metastasen zeigt das spontan auftretende medulläre Karzinom eine gute Prognose. Beispiel einer Familienuntersuchung auf das Vorliegen einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2A. Die Erstpatientin mit medullärem Schilddrüsenkarzinom ist Trägerin einer Mutation des Codons 611 im Ret-Proto-Onkogen, Exon 10. Zwei ihrer Schwestern mit erhöhtem Serumkalzitonin sowie 2 ihrer Kinder mit erhöhtem Serumkalzitonin sind ebenfalls Träger der identischen Mutation (rote Pfeile). Die weiteren Familienmitglieder tragen die Punktmutation nicht und sind somit keine Risikopatienten. Sie benötigen dementsprechend keine weiteren Kontrolluntersuchungen. Metastasen Seite 27 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Ektopische Schilddrüse entsteht aus embryonal liegen gebliebenem Schilddrüsengewebe: z.B. Zungengrundstruma Zungengrundstruma (Pfeil) bei einer 43-jährigen Patientin MR-Aufnahme mit kugeliger Zungengrundstruma Seite 28 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Angeschnittenes Operationspräparat Defekte der Schilddrüsenhormonsynthese genetische Defekte von Enzymen, die zur Hormonsynthese benötigt werden (sog. «familiärer Kropf»). Mindestens fünf Defekte bekannt: defekter Iod-Transport, defekte Thyroideaperoxidase, fehlende Deiodinase etc. Schilddrüsenhormon-Resistenz defekter Schilddrüsenhormonrezeptor: periphere Hormonresistenz (erhöhtes T4 und T3 bei normalem TSH, i. d. R. euthyreote Klinik) Morbus Basedow Siehe Kapitel M. Basedow Seite 29 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Pathogenese der Struma Kropfbildung entsteht bei Iodmangel und Defekten der Hormonsynthese: Anstieg der TSH-Sekretion TSH induziert eine diffuse Hyperplasie ("Anpassungshyperplasie") des Schilddrüsengewebes daraus entsteht bei fortbestehendem Iodmangel eine knotige, irreversible Struma Aus der diffusen TSH-abhängigen Struma kann sich auch eine multinoduläre TSHunabhängige (autonome) Struma entwickeln (fokale Autonomien); dies ist auf eine fokale Aktivierung von TSH-Rezeptoren zurückzuführen Substratmangel: grosse Struma (Gewicht 580 g) d.h. deutliche knotige Vergrösserung der Schilddrüse wegen Jodmangels. Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages. Seite 30 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Klinisches Erscheinungsbild der Struma Blande Struma diffuse oder knotige Schilddrüsenvergrösserung bei ausgedehnten Strumen können Kompressionssymptome auftreten: o bei Einengung der Trachea (substernale Ausdehnung): Dyspnoe, inspiratorischer Stridor, Schluckbeschwerden o bei Kompression des n. laryngeus recurrens: Heiserkeit (selten) Subakute Thyreoiditis (Thyreoiditis De Quervain) Schilddrüse druckdolent (Schmerzen typischerweise in Kinn und Ohren ausstrahlend) protrahierter Verlauf im Rahmen eines grippalen Infektes Fieber, Halsschmerzen, Blutsenkungsreaktion und CRP erhöht am Anfang ev. Zeichen einer Hyperthyreose möglich; später wieder euthyreote oder (selten) hypothyreote Stoffwechsellage. (Heilt spontan aus). Chronische (autoimmune) Thyreoiditis (Thyreoiditis Hashimoto) schmerzlos am Anfang sind hyperthyreote Zustandsbilder möglich führt später häufig zu einer Hypothyreose (autoimmune Zerstörung der Schilddrüsenzellen) Schilddrüsenmalignom: (siehe auch Ursachen von Struma - Neoplasien) derbe Knoten (einzel/multipel): langsam wachsend meist euthyreoter Zustand Diagnostik bei Struma klinischer Befund (Inspektion, Palpation) Bestimmung der Schilddrüsenhormone ev. Bestimmung der Auto-AK Sonografie, Feinnadelpunktion, ev. Szintigrafie Seite 31 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Therapie bei Struma falls hypothyreote Stoffwechsellage: o T4-Substitution, ev. Iod bei Iodmangel o antientzündliche Therapie bei Thyreoiditis (keine Thyreostatika) o chirurgische Resektion, Radioiodtherapie, Bestrahlung bei Neoplasmen bei Hyperthyreose: o Therapie gemäss Ätiologie (siehe entsprechende Kapitel) Seite 32 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Schilddrüsenüberfunktion: Hyperthyreose Schilddrüsenüberfunktion: Hyperthyreose Klinisches Syndrom, das durch übermässige Schilddrüsenhormonkonzentrationen im Blut (damit "verstärkte" periphere Wirkung der Schilddrüsenhormone) verursacht wird Ursachen von Hyperthyreose Morbus Basedow (Grave's disease) Toxisches (autonomes) Adenom Toxische multinoduläre Struma Hyperthyreote Phase einer subakuten oder chronischen Thyreoiditis Seltenere Formen o TSH-sezernierendes HVL-Adenom (sekundäre Hyperthyreose) o T3-/T4-Resistenz des HVL o Metastasierendes Schilddrüsenkarzinom o Struma ovarii (Teratom mit schilddrüsenhormonproduzierendem Gewebe) o Thyreotoxicosis factitia Seite 33 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Morbus Basedow (Grave's disease) Morbus Basedow durch TSH-Rezeptor-Autoantikörper induzierte Hyperthyreose Manifestiert sich durch eines oder mehrere der folgenden Symptome: Hyperthyreose Struma endokrine Ophthalmopathie (Exophthalmus) Dermopathie (prätibiales Myxödem, Akropachie) Pathogenese des Morbus Basedow Autoimmunerkrankung mit familiärer Prädisposition o assoziiert mit HLA-DR3 und anderen Autoimmunkrankheiten (Diabetes mellitus Typ 1, M. Addison, chronische Polyarthritis) Frauen fünf mal häufiger betroffen als Männer Erkrankungshäufigkeit am höchsten zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr Seite 34 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Hyperthyreose Lymphozytäre Infiltration der Schilddrüse und Bildung von Auto-Antikörpern gegen den TSH-Rezeptor (TRAK; auch: TSI, thyroidea stimulating immunoglobulin). Histologie der Immunhyperthyreose. Unregelmässig geformte, meist verzogene, teils kolloidfreie Schilddrüsenfollikel. Im Interstitium ausgedehnte und dichte lymphoplasmazelluläre Infiltrate. (Pfeile). Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages. Histologie der Immunhyperthyreose (vergrössert). Unregelmässig geformter kolloidarmer Follikel mit Follikelepithelzellhyperplasie und hoch-zylindrischen (hypertrophen) Follikelepithelzellen. Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages. Stimulation der Schilddrüsenfunktion: → Hyperthyreose (Anstieg von T3 / T4; Suppression von TSH) Stimulation des Schilddrüsenwachstums → Struma Seite 35 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Endokrine Ophthalmopathie Postuliert wird ein gemeinsames Antigen in orbitalen Fibroblasten, Muskelzellen und Schilddrüsenzellen. Pathogenese der endokrinen Orbitopathie Infiltrierende aktivierte Lymphozyten führen - direkt oder über Zytokine - zu einer Entzündungsreaktion. → Einlagerung von Glykosaminglykanen (binden Wasser) → Ödeme → Verdickung des retroorbitalen Gewebes und der Augenmuskeln Dermopathie (prätibiales Myxödem) Aktivierung von Fibroblasten durch Lymphozyten und Einlagerung von Glykosaminglykanen (Ödeme) Seite 36 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Klinik des Morbus Basedow Allgemein Symptome der Hyperthyreose (siehe Wirkung der Schilddrüsenhormone auf Organsysteme) diffuse Struma (siehe Kapitel Struma) Endokrine Ophthalmopathie Kann vor, während, oder nach der Hyperthyreose auftreten. kommt bei ca. 40% der Patienten mit M. Basedow vor Ophthalmopathie zeigt verschiedene Schweregrade: 1. periorbitales Ödem, Rötung der Konjunktiven 2. Exophthalmus (retroorbitales Ödem) Exophthalmus und Lidretraktion bei Patientin mit M.Basedow. Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages. 3. Augenmuskelbefall: Lähmungen, Doppelbilder MR der Orbita mit verdickten Augenmuskeln (Pfeil) bei endokriner Orbitopathie. Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages. 4. Kompression des n. opticus: Visusverminderung und Erblindung 5. auch Lidmuskeln können betroffen sein: inkompletter Lidschluss (Lagophthalmus), Zurückbleiben der Oberlider beim Blick nach unten (GraefeZeichen) Seite 37 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Haut verdickte, infiltrierte Haut (Myxödem): v.a. anterolateraler Unterschenkel (selten: 23% der Patienten) Prätibiale Verdickung des subkutanen Gewebes (Myxödem) bei Patientin mit M.Basedow Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages. derbe Weichteilschwellung der Phalangen (Akropachie) Onycholyse Diagnostik bei Morbus Basedow fT4 ↑, fT3 ↑, TSH supprimiert Schilddrüsenautoantikörper: bei M. Basedow sind TRAK (TSI) typisch (in 30% aber negativ) zusätzlich können Anti-TPO-Antikörper vorhanden sein (als Zeichen der autoimmunen Schilddrüsenerkrankung) ev. CT oder MRI zur Beurteilung der retroorbitalen Veränderungen (siehe CT in Klinik) Sonographie: aufgelockerte Echostruktur als Zeichen der diffusen Infiltration Schilddrüsen-Szintigramm: diffus vergrösserte Struma mit vermehrter Radioiodaufnahme Seite 38 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Therapie des Morbus Basedow Grunderkrankung medikamentöse Therapie mit Thyreostatika Thyreostatika: Gruppe der Thionamide Wird unmittelbar nach der Resorption zu Methimazol umgewandelt. Carbimazol / Methimazol Wirkmechanismus Hemmt die Bildung von Schilddrüsenhormonen durch: Hemmung der Peroxidase o → dadurch Oxidation von Jodid zu Jod↓ o → Jodierung des Thyreoglobulins gehemmt Koppelung von Jodtyrosylresten und Jodthyronin gehemmt Vermindert die Antikörpertiter bei M. Basedow (Mechanismus unklar) 10x wirksamer als Propylthiouracil Kinetik/Dynamik Absorption rasch und vollständig: Hydrolyse/Decarboxylierung im Blut → Thiamazol (Methimazol) Wirkungsbeginn nach 2-3 Wochen Vc ~ 1.4L/kg Q0 ~ 0.9 Metabolisierung nicht bekannt Dosierung 30-40mg/die per os als Einzeldosis, Dosen teilen falls dyspeptische Beschwerden Nach 3-4 Wochen Dosis auf 5-15mg/d reduzieren Behandlungsziel: fT3 und fT4 Normalisierung Behandlungsdauer: 1-2 Jahre Eigenschaften Nicht an Plasmaproteine gebunden HWZ: 4-6h Wird in der Schilddrüse konzentriert Seite 39 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Metabolismus von Methimazol bei Leberschädigung vermindert. Unerwünschte Wirkungen (Arzneimittelkompendium der Schweiz 2002) U.a. Leukopenie, Agranulozytose sowie gelegentlich (in 0,5 bis 1% der Fälle) und meist plötzlich auftretende Knochenmarksaplasie. Wahrscheinlich dosisabhängige Wirkung. Stomatitis, Furunkulose oft der Agranulozytose vorausgehend. Deshalb muss sich der Patient dringend beim Arzt melden, wenn er diese Symptome unter der Medikation entwickelt! (Patient aufklären!) Exanthem ~ 10% ? geht meist von selbst wieder weg. Keine Kreuzreaktion mit PTU. Allergische Hautreaktionen, Erythem, Juckreiz, Urtikaria, Dermatitis, Interaktionen Keine wesentlichen Bemerkungen Passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über. Während der Schwangerschaft und Stillzeit ist deshalb Propylthiouracil Medikament der Wahl - Thiamazol - Propylthiouracil Wirkmechanismus Hemmt die Deiodinase peripher → Umwandlung von T4 zu T3 gehemmt (Leber) Hemmt die T4 Synthese in der Schilddrüse Kinetik/Dynamik Wirkungsbeginn nach 2-3 Wochen BV ~ 80% Vc ~ 0.3 L/kg, HWZ 90 min Q0 ~ 0.9, Metabolite Sulfat, Glukuronid Dosierung 100-200 mg alle 8h bis zur Euthyreose (in der Regel nach 6-8 Wochen) Erhaltungsdosis 50-150mg/die für 1-2 Jahre Unerwünschte Wirkungen Hautreaktionen wie bei Methimazol Agranulozytose 1-5%, tritt meist in den ersten zwei Behandlungsmonaten auf selten nach dem vierten Behandlungsmonat bei Patienten > 40 Jahren häufiger Hepatopathie selten (hepatozelluläre Hepatitis) Bemerkung Mittel der Wahl während der Schwangerschaft und Stillzeit wegen schlechterer Penetration durch Plazentaschranke Schwangerschaftskategorie D: Hypothyreose und Kropfbildung beim Kind Seite 40 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz - (Jod) Wegen der ausgeprägten Tachyphylaxie wird Jod eigentlich nur vor der Strumektomie oder in der thyreotoxischen Krise eingesetzt (kurzfristig). Präparat: Solutio lugolis forte (100mg KJ und 50mg I2). Wirkmechanismus Blockiert Synthese und Sekretion Thyroxin Hohe Dosen von stabilem Jodid blockieren Aufnahme von radioaktivem Jodid (Kompetition) Bei längerem Gebrauch ( > 14 Tage ): Adaptation ? Hyperthyreose Dosierung Präoperativ: 50-100 mg alle 8h für 5-10 Tage Prophylaxe Strahlenschäden: 100mg/die für 7-10 Tage nach Exposition Kinetik/Dynamik Effekt nach 24-48h Serumspiegel > 200 mg/l blockieren die Iodidaufnahme durch die Schilddrüse Unerwünschte Wirkungen Jodismus bei langdauernder Einnahme: metallischer Geschmack, Kopfschmerzen, Schwellung Thyroidea, Diarrhoe, Hyperthyreose, Rash Schwangerschaft und Stillzeit Kontraindiziert wegen Kropfbildung beim Kind Komedikation zur Behandlung der immunogenen Hyperthyreose (M. Basedow) in schweren Fällen Komedikation mit Propanolol Wirkmechanismus Nicht selektiver β-Blocker: Wirkung auf β1- und β2-Rezeptoren Keine intrinsische Aktivität Kein Effekt auf α-adrenerge Rezeptoren aktiver Metabolit: 4-Hydroxypropanolol Propanolol beeinflusst gut Tremor und Unruhe. Kinetik/Dynamik Hoher first-pass effect, deswegen Bioverfügbarkeit gering: maximal 25% (interindividuelle Schwankungen) lipophil Verteilungsvolumen ca. 3,5 l/kg Plasmaproteinbindung 80-95% Q0 = 1.0 Durchdringt die Blut/Hirn- und die Liquor-Schranke rasch tritt in die Muttermilch über HWZ: 3-6 h Dosierung 3-4x tägl. 20-40mg Propanolol kann mit zunehmender Wirkung der Thyreostatika reduziert werden Seite 41 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Eigenschaften Beeinflusst positiv v.a. Tachykardie und Tremor, bis die thyreostatische Therapie greift (dauert 2-4 Wochen) Kontraindikationen Asthma bronchiale oder Bronchospasmus dekompensierte Herzinsuffizienz AV-Block 2. und 3. Grades schwere periphere Durchblutungsstörungen (PAVK Grad III/IV) Unerwünschte Wirkungen Herz und Gefässe: Bradykardie, AV-Block, orthostatische Hypotonie Hypoglykämien Bronchospasmen Parästhesien selten Hautausschläge, psoriasiforme Hautreaktionen, Exazerbation einer Psoriasis und Alopezie selten Agranulozytose, Leukopenie, Thrombozytopenie und Purpura chirurgische Therapie (subtotale Strumektomie): v.a. bei grosser Struma (Atembeschwerden), Rezidiv nach thyreostatischer Therapie oder Radioiodtherapie Radioiodtherapie (131I): gelegentlich Ersttherapie oder bei Rezidiven nach Thyreostatikatherapie Endokrine Ophthalmopathie Prednison in hohen Dosen möglichst frühzeitig retrobulbäre Bestrahlung bei Kompression des n. opticus ev. chirurgische Interventionen: Dekompression der Orbita, Korrekturoperationen der Augenmuskeln ev. (selten) immunsuppressive Therapie (Zyklosporin), z.T. experimentell Seite 42 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Toxisches (autonomes) Adenom Toxisches (autonomes) Adenom Hypersekretion von T3/T4 durch autonomen (TSH-unabhängigen) Schilddrüsenbezirk («heisser Knoten»; meist follikuläres Adenom) führt zum klinischen Bild der Hyperthyreose Ursachen des toxischen Adenoms in vielen Fällen: aktivierende Punktmutation des G-Proteins des TSH-Rezeptors (im Adenom) → konstitutive Stimulation der Schilddrüsenfunktion prädisponierender Faktor kann eine konstante Stimulation der Schilddrüse durch TSH sein (z.B. bei Iodmangel-Struma) häufig ältere Patienten (>40. LJ) Klinik des toxischen Adenoms tastbarer Knoten in Schilddrüse Operationspräparat eines autonomen Adenoms: In der Mitte eingeschnitten mit teils braunem, teils eingeblutetem Parenchym. Symptome der Hyperthyreose, oft oligosymptomatische Patienten Ein autonomes Adenom ist oft ein Zufallsbefund bei der Abklärung von Herzrhythmusstörungen, Tachykardien, Gewichtsverlust, Schwächezuständen Seite 43 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Diagnostik bei toxischem Adenom Laborbefunde: fT3 ↑↑, fT4 ↑ , TSH supprimiert, keine Antikörper Szintigrafie: heisser Bezirk (= Iod-aufnehmend) Rest des Schilddrüsengewebes ist supprimiert Dekompensiertes autonomes Adenom im Szintigramm: Das Adenom als Knoten zeigt eine intensive J131Aufnahme; hingegen zeigt der inaktivierte Rest des Schilddrüsenparenchyms praktisch keine Jodaufnahme. Histologie Histologischer Schnitt Hochaktives Parenchym aus einem autonomen Adenom mit Hyperplasie und Hypertrophie der Follikelepithelzellen, in unregelmässig geformten praktisch kolloidfreien Follikeln. Seite 44 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Inaktivierte Schilddrüsenfollikel im Restparenchym mit entsprechend praktisch fehlendem Kolloid. Therapie des toxischen Adenoms Radioiodtherapie bei kleineren Adenomen chirurgische Resektion bei grösseren Knoten Thyreostatika nur zur OP-Vorbereitung Seite 45 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Toxische multinoduläre Struma Toxische multinoduläre Struma Knotenstruma mit verschiedenen autonomen Arealen (Synonym: toxische Knotenstruma). Ursachen der toxischen multinodulären Struma meist bei älteren Patienten mit vorbestehender Knotenstruma (Iodmangel) kann durch exogene Iodzufuhr ausgelöst werden (sog. «Iod-Basedow»-Effekt): o Röntgenkontrastmittel o Amiodaron → 2% der Patienten unter Amiodaron-Therapie entwickeln eine Iod-induzierte Hyperthyreose Pathogenese bei der toxischen multinodulären Struma Iodüberschuss hemmt normalerweise Iodaufnahme und Hormonproduktion der Schilddrüse (Wolff-Chaikoff-Effekt) bei autonomen Adenomen versagt dieser Effekt: → exzessive Hormonproduktion wegen hohen Iodkonzentrationen Fokale erhöhte Aktivität von TSH-Rezeptoren (aktivierende Punktmutationen) Klinik der toxischen multinodulären Struma Zeichen der Hyperthyreose (Tachykardie, Gewichtsverlust, etc.) häufig oligosymptomatisch palpatorisch ev. mehrknotige Struma Seite 46 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Diagnostik bei toxischer multinodulärer Struma Laborbefunde: fT3 ↑ , fT4 (↑), TSH supprimiert, keine Antikörper Szintigrafie: mehrere heisse (= aktive) Bezirke kalte Knoten: degenerativ verändertes Schilddrüsengewebe (Nekrose) J131-Szintigramm einer toxischen multinodulären Struma mit mehreren Zentren intensiver Jodaufnahme in einer knotigen Schilddrüse Therapie der toxischen multinodulären Struma Radioiodtherapie chirurgische Resektion Thyreostatika zur OP-Vorbereitung Seite 47 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Seltenere Formen der Hyperthyreose Überblick über seltenere Formen der Hyperthyreose TSH-sezernierendes HVL-Adenom (Sekundäre Hyperthyreose) oft assoziiert mit Gonadotropin-Mangel (Amenorrhoe, Impotenz) vgl. Kapitel Hypophyse Schilddrüsenhormon-Resistenz des HVL Versagen des negativen Feedbackmechanismus (genetisch) TSH-Spiegel: normal/erhöht fT3-, fT4-Konzentrationen erhöht Struma ovarii Teratom des Ovars mit hormonproduzierendem Schilddrüsengewebe Szintigrafie: Radioiodanreicherung im Becken Schilddrüsen-Karzinom selten bei Metastasen eines follikulären Schilddrüsen-Karzinoms (Szintigramm zeigt Herde in z.B. Lunge, Knochen) "Hamburger-Thyreotoxikose" epidemische Hyperthyreose in USA verursacht durch unsauber präpariertes Fleisch, das Schilddrüsengewebe enthielt Thyreotoxicosis factitia psychoneurotische Störung übermässige Einnahme (ev. in suizidaler Absicht) von Schilddrüsenhormonen zur Gewichtsabnahme Seite 48 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Thyreotoxische Krise Thyreotoxische Krise Komplikation der Hyperthyreose mit akuter Exazerbation aller Symptome einer Schilddrüsenüberfunktion (oft lebensbedrohlich) Ursachen einer thyreotoxischen Krise Plötzliche Freisetzung von Schilddrüsenhormonen (verminderte Bindung an TBG) und Katecholaminen (Stress) bei Patienten mit hyperthyreoter Stoffwechsellage → erhöhte Anzahl von β- adrenergen Rezeptoren am Myokard auslösende Ursachen können sein: Iodexposition Stressereignisse bei Patienten mit unerkannter Hyperthyreose: Myokard-Infarkte, Operationen, Unfälle, Sepsis, Verbrennung Exazerbation einer bereits bestehenden, schweren Hyperthyreose Klinik der thyreotoxischen Krise Fieber (38-41°C) mit Schwitzen und Flush (Exsikkose) ZNS-Symptome mit Delirium, Sopor oder Koma gastrointestinale Symptome: Nausea, Erbrechen, Durchfall (Exsikkose) kardiale Symptome: Tachykardie, Vorhofflimmern, dekompensierte Herzinsuffizienz (kardiogener Schock) Therapie der thyreotoxischen Krise Thyreostatika (Methimazol, Thiamazol) hochdosiert: sofortige Blockade der Hormonproduktion β - Rezeptoren-Blocker (Propanolol): Verminderung der Sensitivität für Katecholamine ev. Glukokortikoide (Prednisolon/Dexamethason) ev. Frühoperation Seite 49 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Hypothyreose Schilddrüsenunterfunktion - Hypothyreose Klinisches Syndrom, das infolge Schilddrüsenhormonmangels durch einen Zustand des Hypometabolismus gekennzeichnet ist Ursachen einer Hypothyreose Primäre Hypothyreose (Ursache liegt in der Schilddrüse) Chronische Autoimmun-Thyreoiditis (Hashimoto) o mit Struma (hypertrophe Form): jüngere Patienten Operationspräparat einer deutlich vergrösserten Schilddrüse (Struma) mit chronischer lymphozytärer Thyreoiditis im floriden Stadium: diffuse graue Veränderung des Schilddrüsenparenchyms infolge ausgedehnter lymphoplasmazellulärer Infiltration. Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages. Histologie einer floriden chronischen lymphozytären Thyreoiditis mit Lymphfollikel links und weitgehend zerstörten kolloidarmen bis kolloidfreien zusammengesinterten Schilddrüsenfollikeln und ausgedehnter lymphoplasmazellulärer Infiltration. HEFärbung. Copyright-Hinweis. Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages. Seite 50 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Chronische lymphozytäre Thyreoiditis mit ausgedehnter diffuser B-LymphozytenInfiltration der Schilddrüse. Braunes Reaktionsprodukt: Immunglobulin G. «idiopathische» Schilddrüsenatrophie (atrophische Form): ältere Patienten → Endzustand der chronischen Thyreoiditis: autoimmune Zerstörung des Schilddrüsengewebes Links: floride chronische lymphozytäre Thyreoiditis, HE-Färbung. Rechts: Spätstadium einer chronischen lymphozytären Thyreoiditis mit ausgedehnter Vernarbung des Parenchyms, Restlymphozyteninfiltraten und vereinzelten, weitgehend kolloidfreien nicht funktionell aktiven Schilddrüsenfollikeln (Darstellung der Zytokeratine). Copyright-Hinweis Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.) Pathologie, 2.Auflage, 2001 Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des Verlages. Status nach Radioiodtherapie Status nach (zu radikaler) Strumektomie nach exzessiver Iodaufnahme (Kontrastmittel, Amiodaron) o → normale Schilddrüse reagiert auf den Wolff-Chaikoff-Effekt nach einigen Tagen mit einem «escape»-Mechanismus, d.h. sie beginnt trotz hohen IodKonzentrationen wieder T3 und T4 zu produzieren o → bei anormalen Schilddrüsen (z.B. autoimmun-verändert) versagt dieser «escape»-Mechanismus: Stillstand der Hormonproduktion (Iod-induzierte Hypothyreose) nach subakuter Thyreoiditis (de Quervain): selten seltene Ursachen in Industrieländern: Iodmangel, Medikamente (Lithium, Thyreostatika) Seite 51 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Sekundäre Hypothyreose HVL-Adenom, das hormonproduzierendes Gewebe verdrängt nach Hypophysenresektion bei Hypophyseninsuffizienz: oft kombiniert mit anderen Hormonausfällen (partielle/totale HVL-Insuffizienz) Tertiäre Hypothyreose sehr selten; Läsionen des Hypothalamus fehlendes TRH Hypothyreose beim Neugeborenen Angeborene (irreversible) Hypothyreose (sporadischer Kretinismus) Schilddrüsen-Aplasie (Athyreose); Schilddrüsen-Hypo- oder Dysplasie (Ektopie) Hormonsynthesestörungen (Iodverwertungsstörungen, Enzymdefekte) periphere Hormonresistenz; TSH-Mangel (sekundäre Hypothyreose) Intrauterin erworbene (reversible oder teilreversible) Hypothyreose Iodmangel (endemischer Kretinismus) Iodexzess oder Gabe von strumigenen Substanzen oder Thyreostatika während der Schwangerschaft immunogen bedingt: Mutter mit autoimmuner Thyroiditis (plazentagängige Antikörper) Pathophysiologische Folgen der Hypothyreose charakteristisch: Akkumulation (verminderter Abbau) von Glykosaminglykanen (z.B. Hyaluronsäure) in interstitiellen Geweben zusätzlich erhöhte Kapillarpermeabilität: interstitielle Ödeme in Herz- und Skelettmuskel, Haut (sog. Myxödem) Seite 52 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Klinik der Hypothyreose Neugeborene intrauterin erworbene Hypothyreose (Iodmangel): ev. Struma; euthyreot / meist jedoch hypothyreote Funktionslage angeborene Hypothyreose: Symptome treten verzögert auf (mütterliches SchilddrüsenHormon versorgt Kind noch während 4-12 Wochen) Symptome: o respiratorische Insuffizienz/Zyanose o Icterus prolongatus; Trinkschwäche; Obstipation o Bewegungsarmut, Muskelhypotonie Kinder Wachstumsrückstand mit disproportioniertem Kleinwuchs, Epiphysendysgenesie; verzögerte Dentition verminderte Entwicklung geistiger Fähigkeiten/Intelligenzdefizite Myxödem; grobe Gesichtszüge; leise Stimme Innenohrschwerhörigkeit; Strabismus; spastischer Gang Seite 53 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Erwachsene Symptome der Hypothyreose (vgl. Tabelle ) Gesichtsödem, periphere Ödeme (Myxödem) raue, tiefe Stimme (Stimmlippenödem) Myopathie der Skelettmuskulatur (CK und Myoglobin erhöht) Anämie (veränderte Hämoglobinsynthese, Eisenmangel, Folatmangel, Vit. B12Mangel durch autoimmune Genese [perniziöse Anämie]) Typischer Gesichtsausdruck, Skelettdeformationen und disproportionierter Kleinwuchs bei Patientin mit endemischem Kretinismus. Seite 54 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Diagnostik bei Hypothyreose Neugeborene: Frühdiagnose entscheidet über Prognose (Screening am 5. Tag p.p [im Rahmen des Guthrie-Tests]) primäre Hypothyreose: fT4 ↓, TSH ↑↑ sekundäre/tertiäre Hypothyreose: fT4 ↓, TSH ↓ Schilddrüsenautoantikörper (Ausschluss einer autoimmunen Thyreoiditis); keine Szintigrafie Unterschied primäre ←/→ sekundäre Hypothyreose primäre Hypothyreose sekundäre Hypothyreose Therapie der Hypothyreose Substitution mit synthetischem T4 (Levothyroxin), übliche Dosierung 75-150 µg/d bei physiologischer Dosierung: praktisch keine Nebenwirkungen Überdosierung: Symptome der Hyperthyreose (v.a. kardial: Herzversagen, Angina pectoris, Arrhythmien) und Osteoporose Seite 55 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Hypothyreotes Koma (Myxödem-Koma) Hypothyreotes Koma (Myxödem-Koma) Lebensbedrohliches Endstadium einer unbehandelten Hypothyreose mit schlechter Prognose Ursachen von hypothyreotem Koma permanenter hypothyreoter Zustand, ausgelöst durch: o lange Kälteeinwirkung o Stressereignisse (Operationen, Infarkte) o Faktoren, die zu Hypoventilation führen (Sedativa, Opiate, Narkotika, Alkohol) Pathophysiologische Folgen bei hypothyreotem Koma respiratorische Störungen (verändertes Ansprechen auf Atemreize) führen zu alveolärer Hypoventilation (Hyperkapnie und Hypoxie) mit respiratorischer Azidose Hypothermie wegen fehlender Stimulation der Thermogenese Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen durch übermässige ADH-Sekretion (SIADH) Klinik des hypothyreoten Komas Zeichen der Hypothyreose Hypothermie (< 34°C) zunehmende Bewusstseinstrübung: Schwäche, Sopor, Koma, Krämpfe Hyponatriämie mit Wasserintoxikation Hypoglykämie extreme Muskelschwäche ev. Zeichen einer NNR-Insuffizienz (v.a. bei sekundärer Hypothyreose) Schock bis Tod Diagnostik bei hypothyreotem Koma klinische Befunde und Anamnese (Fremdanamnese!) fT4 ↓↓, fT3 ↓↓ TSH ↑↑ (bei primärer Hypothyreose), TSH ↓/- (bei sekundärer Hypothyreose) Seite 56 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Therapie des hypothyreoten Komas T4 (Levothyroxin, initial tief dosiert, dann langsame Steigerung) bei NNR-Insuffizienz: zusätzliche vorgängige Kortisolsubstitution Intubation und Beatmung Flüssigkeitsrestriktion wegen Hyperhydratation intensivmedizinische Überwachung (ZVD, Diurese, Elektrolyte) Seite 57 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Euthyroid Sick Syndrom Euthyroid Sick Syndrome Akute oder chronische Erkrankungen führen zu einer Verminderung der zirkulierenden T3und T4-Konzentrationen aufgrund spezifischer Mechanismen (protektive Effekte) Pathogenese des euthyroid sick syndrome Schwere Allgemeinerkrankungen führen zu... o Veränderungen des peripheren Metabolismus (Deiodinasen): Inhibierung der Typ 1-Deiodinase und Aktivierung der Typ 3-Deiodinase (z.B. durch Zytokine) -> verminderte Konversion zu T3 (dafür mehr rT3) o Veränderung der Bindungsproteine (TBG, Albumin) o Unterschied zur Hypothyreose: freie Hormonkonzentrationen bleiben normal! (keine Hypothyreose) Man unterscheidet zwei Formen: low T3-syndrome und low T3- / T4-syndrome: 1) Low T3-syndrome physiologische Reaktion beim Fetus pathologisch bei: Ernährungsstörungen(Malnutrition, anorexia nervosa), Diabetes mellitus, Systemerkrankungen, Medikamente, die Typ 1-Deiodinase hemmen (Kortikosteroide, Amiodaron) Laborbefunde: o T3 ↓ , T4 normal , fT4 normal / (↑) o fT3 ↑ (nicht routinemässig bestimmt) o TSH normal (ev. erniedrigt) 2) Low-T3 / T4-syndrome bei fortschreitender Erkrankung fällt auch das T4 ab kritischer Zustand (50% Mortalität) Laborbefunde o T3 ↓ , T4 ↓ , fT4 normal o fT3 ↑ (nicht routinemässig bestimmt) o TSH normal (ev. erniedrigt) Seite 58 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Infos zu diesem Kapitel .............................................................................................................. 2 Lernziele, geschätzter Zeitaufwand, Dossiers und MC-Fragen zum Kapitel Schilddrüse. 2 Anatomische Grundlagen ........................................................................................................... 3 Anatomie der Schilddrüse .................................................................................................. 3 Embryologische Entwicklung der Schilddrüse .................................................................. 4 Histologie der Schilddrüse ................................................................................................. 4 Physiologische Grundlagen - Schilddrüsenhormone ................................................................. 5 Einführung .............................................................................................................................. 6 Iodmetabolismus und Schilddrüsenhormonsynthese ......................................................... 6 Schilddrüsenhormone Synthese .............................................................................................. 8 Schritte der Schilddrüsenhormon-Synthese ....................................................................... 8 Transport und Metabolismus der Schilddrüsenhormone ..................................................... 10 Transport der Schilddrüsenhormone ................................................................................ 10 Veränderung der Konzentration der Bindungsproteine ................................................... 11 Gleichgewicht zwischen proteingebundenem Hormon und freier Hormonkonzentration................................................................................................... 11 Sekretion und Plasma-Halbwertszeiten der Schilddrüsenhormone ................................. 12 Lokalisation und Bedeutung der Deiodinasen ................................................................. 12 Regulation der Schilddrüsenhormone .................................................................................. 13 Regulation der Schilddrüsenfunktion ............................................................................... 13 Die Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenachse (HHS) ........................................... 14 Autoregulation der Schilddrüsenfunktion ........................................................................ 14 Stimulation/Hemmung der Schilddrüsenfunktion durch Auto-Antikörper ...................... 14 Wirkungen der Schilddrüsenhormone .................................................................................. 15 Der Schilddrüsenhormon-Rezeptor .................................................................................. 15 Wirkungen der Schilddrüsenhormone auf diverse Organsysteme ................................... 16 Fetale Entwicklung ....................................................................................................... 16 Grundumsatz ................................................................................................................ 16 Kardiovaskulär ............................................................................................................. 16 Pulmonal....................................................................................................................... 17 Erythropoese................................................................................................................. 17 Gastrointestinal............................................................................................................. 17 Knochenmetabolismus ................................................................................................. 17 Neuromuskulär ............................................................................................................. 18 Lipid-/KH-Stoffwechsel ............................................................................................... 18 Endokrines System ....................................................................................................... 18 Erkrankungen der Schilddrüse ................................................................................................. 19 Schilddrüsenvergrösserung (Struma) ................................................................................... 20 Schilddrüsenvergrösserung (Struma) ............................................................................... 20 Ursachen einer Struma ..................................................................................................... 21 Iodmangel ..................................................................................................................... 21 Strumigene Substanzen ................................................................................................ 21 Subakute Thyreoiditis (Thyreoiditis De Quervain) ...................................................... 21 Chronische (autoimmune) Thyreoiditis (Thyreoiditis Hashimoto) .............................. 21 Neoplasien .................................................................................................................... 22 Ektopische Schilddrüse ................................................................................................ 28 Defekte der Schilddrüsenhormonsynthese ................................................................... 29 Schilddrüsenhormon-Resistenz .................................................................................... 29 Morbus Basedow .......................................................................................................... 29 Pathogenese der Struma ................................................................................................... 30 Seite 59 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Klinisches Erscheinungsbild der Struma.......................................................................... 31 Blande Struma .............................................................................................................. 31 Subakute Thyreoiditis (Thyreoiditis De Quervain) ...................................................... 31 Chronische (autoimmune) Thyreoiditis (Thyreoiditis Hashimoto) .............................. 31 Schilddrüsenmalignom: (siehe auch Ursachen von Struma - Neoplasien) .................. 31 Diagnostik bei Struma ...................................................................................................... 31 Therapie bei Struma ......................................................................................................... 32 Schilddrüsenüberfunktion: Hyperthyreose ........................................................................... 33 Schilddrüsenüberfunktion: Hyperthyreose ....................................................................... 33 Ursachen von Hyperthyreose ........................................................................................... 33 Morbus Basedow (Grave's disease) ..................................................................................... 34 Morbus Basedow .............................................................................................................. 34 Pathogenese des Morbus Basedow .................................................................................. 34 Hyperthyreose .............................................................................................................. 35 Endokrine Ophthalmopathie ........................................................................................ 36 Dermopathie (prätibiales Myxödem) ........................................................................... 36 Klinik des Morbus Basedow ............................................................................................ 37 Allgemein ..................................................................................................................... 37 Endokrine Ophthalmopathie ........................................................................................ 37 Haut .............................................................................................................................. 38 Diagnostik bei Morbus Basedow ..................................................................................... 38 Therapie des Morbus Basedow ........................................................................................ 39 Grunderkrankung ......................................................................................................... 39 Endokrine Ophthalmopathie ........................................................................................ 42 Toxisches (autonomes) Adenom ........................................................................................... 43 Toxisches (autonomes) Adenom ...................................................................................... 43 Ursachen des toxischen Adenoms .................................................................................... 43 Klinik des toxischen Adenoms ......................................................................................... 43 Diagnostik bei toxischem Adenom .................................................................................. 44 Therapie des toxischen Adenoms ..................................................................................... 45 Toxische multinoduläre Struma ........................................................................................... 46 Toxische multinoduläre Struma ....................................................................................... 46 Ursachen der toxischen multinodulären Struma .............................................................. 46 Pathogenese bei der toxischen multinodulären Struma.................................................... 46 Klinik der toxischen multinodulären Struma ................................................................... 46 Diagnostik bei toxischer multinodulärer Struma ............................................................. 47 Therapie der toxischen multinodulären Struma ............................................................... 47 Seltenere Formen der Hyperthyreose .................................................................................. 48 Überblick über seltenere Formen der Hyperthyreose ...................................................... 48 TSH-sezernierendes HVL-Adenom (Sekundäre Hyperthyreose) ................................ 48 Schilddrüsenhormon-Resistenz des HVL .................................................................... 48 Struma ovarii ................................................................................................................ 48 Schilddrüsen-Karzinom ................................................................................................ 48 "Hamburger-Thyreotoxikose" ...................................................................................... 48 Thyreotoxicosis factitia ................................................................................................ 48 Thyreotoxische Krise ............................................................................................................ 49 Thyreotoxische Krise ....................................................................................................... 49 Ursachen einer thyreotoxischen Krise.............................................................................. 49 Klinik der thyreotoxischen Krise ..................................................................................... 49 Therapie der thyreotoxischen Krise ................................................................................. 49 Hypothyreose ........................................................................................................................ 50 Seite 60 von 61 Schilddrüse 2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz Schilddrüsenunterfunktion - Hypothyreose ..................................................................... 50 Ursachen einer Hypothyreose .......................................................................................... 50 Primäre Hypothyreose (Ursache liegt in der Schilddrüse) ........................................... 50 Sekundäre Hypothyreose.............................................................................................. 52 Tertiäre Hypothyreose .................................................................................................. 52 Hypothyreose beim Neugeborenen .............................................................................. 52 Pathophysiologische Folgen der Hypothyreose ............................................................... 52 Klinik der Hypothyreose .................................................................................................. 53 Neugeborene................................................................................................................. 53 Kinder ........................................................................................................................... 53 Erwachsene................................................................................................................... 54 Diagnostik bei Hypothyreose ........................................................................................... 55 Therapie der Hypothyreose .............................................................................................. 55 Hypothyreotes Koma (Myxödem-Koma) .............................................................................. 56 Hypothyreotes Koma (Myxödem-Koma) ........................................................................ 56 Ursachen von hypothyreotem Koma ................................................................................ 56 Pathophysiologische Folgen bei hypothyreotem Koma ................................................... 56 Klinik des hypothyreoten Komas ..................................................................................... 56 Diagnostik bei hypothyreotem Koma .............................................................................. 56 Therapie des hypothyreoten Komas ................................................................................. 57 Euthyroid Sick Syndrom ....................................................................................................... 58 Euthyroid Sick Syndrome ................................................................................................ 58 Pathogenese des euthyroid sick syndrome ....................................................................... 58 1) Low T3-syndrome .................................................................................................... 58 2) Low-T3 / T4-syndrome ............................................................................................. 58 Seite 61 von 61
