Kayser 1

I. 2 Axonaler Natriumkanal und Kationenkanäle
2a) Pyrethroide
aus Pyrethrum-Pflanzen (Chrysanthemen) isoliert
funktionelle Gruppen: Ester (labil, nicht persistent), Cyclopropan (enzymatisch spaltbar),
konjugierte Doppelbindungen (2 Stück  tiefer UV-Bereich  Lichtlabil), viele optische
Zentren  Isomere
 zu kompliziert für Chemiker, wenig Praxisorientiert
Stabilisierung durch 2 Aromaten am Ende, Halogene  Lipophilie  schlecht wasserlöslich
 leichte Anreicherung in Nahrungskette, falls es ins Wasser gelangt  seltener Einsatz
lipophiler Substanzen
log P = Verteilungskoeffizient log ([n-Octanol]/[H2O]  log P = 1 = 10 mal mehr löslich in
Octanol
 log P = 3-4 bei Pyrethroiden (1000 - 10000x)
 Bestimmung über Umkehrphasenchromatographie oder Computerprogramme
Anwendung: Insektenbekämpfung (Haus, Garten), Imprägnierung von Textilien
Vorteil: nicht toxisch für Wirbeltiere, hochtoxisch für Insekten  Problem: Flüchtigkeit
Ablagerung im Fettgewebe  Akkumulation  bei Freisetzung: Übelkeit, Kopfschmerzen ...
2 Gruppen:
Typ I: ohne CN-Gruppe
Typ II: mit Cyanidgruppe in α-Stellung (α-Cyanopyrethroide)
 unterschiedliche Symptome bei Insekten und Wirbeltieren
im Vergleich zu Organophosphaten ungiftig für Wirbeltiere  Schäden über Akkumulation
Wirkung an Ionenkanälen: Proteine in Zellmembranen  kontrolliert durchlässig für
Ladungsträger
Regulation: Sensor/Rezeptor (für Signal), Öffnungs-/Schließmechanismus (Gating)
durch: Spannung, Liganden (ACh, biogene Amine, GABA), cAMP, IP3, ATP, Ca2+, ...
Wirkung der Pyrethroiden an spannungsgesteuerten Kanälen:
Spannungsabhängige Ionenkanäle: arbeiten sehr schnell, Sensor = Effektor 
Transduktionsmechanismen
Na+-Kanäle: bei Insekten nur in ZNS (phylogenetisch junger Kanal <-> K+-Kanal)
Proteine haben mehrere Transmembranstrukturen (α-Helices) und Schleifen dazwischen
o C- und N-Terminus intrazellular
o 4 Domänen (sehr ähnlicher Aufbau) mit je 6 Transmembranstrukturen  einzelnes
Protein, Kreisförmige Anordnung
o Modulierung durch 2 assoziierte Proteine (β1 und β2)
o zwischen Domäne 1 und 2 sehr lange Schleife  viele Phosphorilierungsstellen
o öffnen und schließen durch Konformationsänderung  elektrisches Feld verändert sich
o Spannungssensoren im 4. Transmembranabschnitt jeder Domäne  sehr konserviert
(basische und lipophile Aminosäuren)
o Kanal selektiv  Hohlraumsysteme, mit konservierten negativ geladenen Aminosäuren
Öffnungsmechanismus:
relativ unbekannt ( Spannungsänderung  mechanische Änderung)
Na-Kanal auf (induziert Schließung)  Na+-Einstrom  Tor schließt  K+-Einstrom 
Hyperpolarisation
Refraktärzeit  absolut (nix geht) und relativ (bei entsprechend hohem Reiz)
Wirkung von Pyrethroiden:
Verlängerung der „Offenheit“ der Na+-Kanäle  Schließung verlangsamt
 Spannungssprung bleibt gleich (Alles oder nix)  nur Dauer verlängert (>> 2 ms, teils bis
mehrere Sekunden)
 es strömt mehr Na+ ein  größerer Stromfluss
 Schwelle wird nicht lange unterschritten  repetetive Aktionspotentiale (dauernde
Aktionspotentiale)
 Übererregung des Nervensystems  Zittern (früh) bis Krämpfe (später)
 K+-Ausstrom normal
1% modifizierte Kanäle reichen aus  wenn Kanal schließt normale Refraktärzeit  immer
Na+-Kanäle für Depolarisierung ansprechbar
Insektennatriumkanal wesentlich affiner für Insektizid als Wirbeltierkanäle  intrinischer
Na-Kanal
Temperaturabhängig  negativer Temperaturkoeffizient  Dauer der Aktionspotentiale wird
mit abnehmender Temperatur länger  je tiefer Temperatur, desto größer der Effekt von
Pyrethroiden  schlecht für Kaltblütler
im Wirbeltier Metabolismus schneller/wahrscheinlicher  längerer Weg zum ZNS  mehr
Zeit zum Abbau bevor Schaden  insgesamt ein Selektionsfaktor > 1000
Nebeneffekt: Aromaten können als Xenoöstrogene wirken
andere Gifte die am Na+-Kanal angreifen: Batrachotoxin (Pfeilgiftfrosch), Aconitin
(Rittersporn), Tetrodotoxin (Kugelfisch), Saxitoxin (Dinoflagellat)
LD50 = Absolutmenge des Stoffes bei dem 50% der Individuen sterben  egal wie
aufgenommen (über Haut, Injektion, mit wie viel Flüssigkeit ...)
LC50 (concentration) = z.B. beim Füttern, Konzentration in Nahrung  Dauerversuche, wenn
Aufnahmemenge zufällig (mg/kg Futter)
ED/EC50 (effektive) = Dosis/Konzentration bei denen 50 % der Individuen Symptome
aufzeigen
2 b) Organochlorverbindungen
z.B. DDT (Dichloro-Diphenyl-Trichlorethan)  so ziemlich alle verboten, nur erlaubt zur
Malariabekämpfung
 stark lipophil  oxidierbar am Ethan (Stubenfliege)  einziger Schwachpunkt
 flüchtig
 persistent
 ähnliche Wirkung wie Pyrethroide  mehrere Aktionspotentiale durch nicht schließende
Natriumkanäle
2 c) Dihydropyrazole (5-Ring mit 2 N) und Oxadiazine (6 Ring mit O und 2 N)  praktisch
gleicher Wirkmechanismus
 Dihydropyrazole schon länger bekannt aber toxisch für Wirbeltiere
 sehr neu, Fraßgift v.a. gegen Lepidopteren
 Proinsektizid  Aktivierung Insektenspezifisch (Ester-/Amidase Methylester abspalten)
Wirkmechanismus: greift Na+-Kanal an
 Blocker  bleibt im Kanal stecken  aufmachende (spannungsabhängig) Kanäle werden
empfindlich  Hemmung irreversibel
Spannungsabhängige Kationenkanäle
Ca2+-Kanal ähnlich wie Na+-Kanal; K+-Kanal: entspricht einer Domäne des Na+-Kanals
Ca2+-Kanal:
o 4 Domänen mit 6 Transmembranstrukturen  viele unterschiedliche Typen
o oft im Endoplasmatisches Reticulum
o teilweise gekoppelt mit Ryanodinrezeptor (richtiger Ligand unbekannt)
 bindet Ryanodin (Pflanzenstoff) bei Insekten und Wirbeltieren  Kanal bleibt offen
 Suche nach Stoff, der gleiche Wirkung insektenspezifisch hat
 Flubendiamid (Phtalsäureamid), Rynaxypyr (Anthranilsäurederivat)  gleiche
Affinität bei Insekten, nicht bei Wirbeltieren  haben 3 verschiedene bekannte
Rezeptoren
K+-Kanäle: viele verschieden Typen bei niedrigen Tieren  haben dafür keine Na+-Kanäle
Spannungsabhängige:
o 1 Domäne mit 6 Transmembranstrukturen  Struktur sehr alt  Homotetramere bilden
Kanal  viele unterschiedliche Strukturen
o N-Terminus als Gate
Selektivität: (105 mal affiner für K+ als für Na+) bei einem Durchgang 107 Ionen/s 
Selektivitätsfilter  Ionendurchmesser (Rubidium passt auch durch)
nur im hinteren Teil wird selektiert  vorderer Teil wie Höhle in die alles rein kann
 hinterer Teil mit hochkonservierten hydrophoben Aminosäuren  hydratisiertes K+ passt
nicht durch  extrem präzise  Abstoßung (H2O) am Ende „katapultiert“ K+ raus
 zwischen zwei K+ -Ionen ist immer Wasser  haben Mindestabstand
 Kein Angriffspunkt für Insektizide  gleiches Prinzip bei allen Tieren
Klinische Bedeutung: Viele Krankheiten durch Mutationen an wichtigen Strukturen
I.3 Chloridkanäle
Cl--Kanäle: interessant sind die Ligandenabhängigen Kanäle
o GABA-Rezeptor: v.a. im Gehirn (Vertebraten), ZNS (Insekten)  Unterklassen A-C (A
bei Insekten häufigstes, C in Retina)
o 4 Transmembranstrukturen  Homopentamere bilden Kanal (können
Bindungsstellen für unterschiedliche Liganden haben, Bindungsstelle meistens
im Grenzbereich)
o N- und C-Terminus extrazellulär
o Glutamatrezeptor: v.a. im Gehirn (Vertebraten  Kationenkanäle), Muskeln (Insekten,
Nematoden)
o Tetramere Struktur  Dimer aus Dimer mit je 3 Transmembranhelices
o oft Gifte von Insektenfressenden Insekten (Bienenwolf, Wespenspinnen) 
komplexe Struktur  kein wirksames Insektizid
3a) Angriff auf GABA-Rezeptor
o Agonistisch: Mucimol  löst aus
o Antagonisitisch: Bicucilline (oder so)  blockieren Rezeptor
o Allosterische Liganden: Diazepam
o Allosterische Hemmung: TBPS, Picrotoxinin
3b) Avormectine (aus Streptomyces)  greift Chloridkanal an
funktionelle Gruppen: mehrere Makrozyklen, Ester, konjugierte Doppelbindung  Lipophil
 kein synthetische Herstellung, nur Derivatisierung (spezifischer gegen Insekten,
Nematoden)
Problem: Persistenz, leicht toxisch gegen Vertebraten
Wirkung: nur am Kanal (nicht an Rezeptoren)  bleiben stecken und halten Kanal offen
Cl--Einstrom  Hyperpolarisierung
3c) Cyclodiene und Phenylpyrazol
heute: Fibronil  gleiche Wirkung (Phenylpyrazol)  spezifisch, schnell, nicht toxisch für
Vertebrata  Einsatz im Haushalt (Ameisen, Schaben  Vorratsschädlinge)
halten den Kanal zu  kein Cl- - Einstrom  Übererregung des Nervensystems
ist lichtlabil  Lichtmetabolit ist für Wirbeltiere wesentlich toxischer  Zusatz von UVstabilisierende Stoffen