15 Atherosklerose
Werbung
15 Atherosklerose Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 1 (2008/2009) Mai 13, 2016 _________________________________________________________________________________________ _ ATHEROSKLEROSE Nature Medicine 8: 1211-1262, 2002 1. Epidemiologie Traditionelle Risikofaktoren für die Entstehung einer Atherosklerose sind: Hypercholesterinämie, Nikotinabusus, männliches Geschlecht, Hypertonie, Diabetes mellitus und Alter. Zu den nicht-traditionellen Risikofaktoren gehört eine Immunreaktion auf Antigene, welche in der atherosklerotischen Läsion auftreten können. 2. Eine Hypercholesterinämie ist der pathogenetische Hauptfaktor der Atherosklerose Im Zentrum der Pathogenese der Atherosklerose steht eine Hypercholesterinämie. Eine Reduktion des Plasma-Cholesterinspiegels reduziert das Risiko für einen tödlich verlaufenden Myokardinfarkt um 15%. Vernetzung: Wiederholung des Texts aus dem Zusatz: 11 Adipositas Die erste Antwort auf eine Hypercholesterinämie ist eine verstärkte Expression des Vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) der Endothelzellen. VCAM-1 ist ein wichtiges Adhäsionsmolekül für Monozyten und T-Lymphozyten (T-Zellen). Neben Adhäsionsmolekülen wird bei einer Hypercholesterinämie von den Endothelzellen auch das Monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) und von den Monozyten die Rezeptoren für MCP-1 vermehrt sezerniert. Bevor das LDL (wichtigstes Vehikel für den Cholesterintransport) von den Makrophagen aufgenommen wird, muss es modifiziert werden. Eine solche Modifikation des LDL kann in einer Acetylierung, Oxidierung (oxLDL), einer Bindung von Immunglobulinen an LDL oder einer enzymatischen Degradation von LDL bestehen. Dabei ist kann es zu einer Alteration des «Selbst» der LDL in Form von neuen Epitopen kommen. Man spricht dann von «oxydationsspezifischen Epitopen». Diese neuen Epitope können immunogen werden. In atherosklerotischen Läsionen kann eine IgM-Antwort auf oxLDL nachgewiesen werden. IgM gilt als «natürlicher Antikörper», welcher in der Abwesenheit einer bekannten Antigenstimulation auftreten kann. Wie die Endothelzellen, Makrophagen und glatten Muskelzellen die LDL oxydieren, ist noch nicht genau bekannt. Wahrscheinlich geschieht dies durch Enzyme (Lipooxygenasen, die Myeloperoxidase und die Stickoxid-Synthetase). Diese Enzyme werden von stimulierten Makrophagen auch zur Abwehr von Mikroorganismen gebildet. Die acetylierten oder oxydierten LDL werden von den Makrophagen über spezielle Rezeptoren [Scavenger receptor A (SR-A) und CD36] sehr schnell aufgenommen. Die SR gehören - wie die TollRezeptoren (TLR) - zu den Muster erkennende Rezeptoren (MER) der Makrophagen. Die MER erkennen ein reduziertes Spektrum von Liganden [Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMM, siehe unten)]. Im Gegensatz zu den Rezeptoren für natives LDL werden die SR-A und CD36 nicht zurückreguliert, wenn die Konzentration des intrazellulären Cholesterin ansteigt. An die ScavengerRezeptoren der Makrophagen binden neben oxLDL auch oxydierte Phospholipide apoptotischer Zellen. Wenn bei einer Hyperlipidämie vermehrt Monozyten in die Intima der Arterien einwandern (wegen einer 15 Atherosklerose Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 2 (2008/2009) Mai 13, 2016 _________________________________________________________________________________________ _ gesteigerten Expression von Adhäsionsmolekülen durch die Endothelzellen) und zu Makrophagen werden, vermehren sie auch ihre Scavenger-Rezeptoren. In atherosklerotischen Läsionen konnte eine IgM-Antwort auf oxLDL nachgewiesen werden. IgM gilt als «natürlicher Antikörper», welcher in der Abwesenheit einer bekannten Antigenstimulation auftreten kann. Vernetzung: Wiederholung des Texts aus dem Zusatz: 11 Adipositas Die Konzentration der oxLDL ist proportional zur LDL-Plasmakonzentration. In die Intima gelangtes LDL aggregiert und wird in der Intima an Proteoglykane gebunden. So gebundenes LDL wird schneller oxidiert als nicht gebundenes. oxLDL ist seinerseits chemotaktisch für Monozyten und T-Zellen und ein starker Aktivator der Endothelzellen. Die Bindung der oxLDL an den SR wird über den bei der Oxydierung von Phospholipiden (oxPL) freigelegten Phosphocholin (PC)-Kopf vermittelt (Abb.1). Die oxydierten Phospholipide mit freigelegtem Phosphocholin-Kopf (PC-oxPL) entsprechen einem Pathogen-associated molecular pattern (PAMP). Freigelegtes Phosphocholin ist auch eine prominente Komponente von Polysacchariden in der Wand verschiedener Bakterien und entspricht hier einem konstitutiven Antigen, gegen welches das natürliche IgA gerichtet ist. Phosphocholin ist des weiteren auch ein Bestandteil der Zellmembranen. Hier kommt ihm die Rolle eines «kryptischen Epitops» zu. Das PC kann auch an das C-reaktive Protein (CRP) binden (siehe Buch Abb.1.2., S.9). Abb.1 Bindung von apoptotischen Zellen und LDL an die Scavenger-Rezeptoren der Makrophagen. Bei der Oxydierung von Phospholipiden erscheinen Phosphocholin-Köpfe (PC) an der Oberfläche der oxidierten Membranen oder LDL. Diese PC sind ebenfalls eine Komponente der Polysaccharide von Bakterienwänden. Über solche PC werden apoptotische Zellen und oxydierte LDL an die ScavengerRezeptoren der Makrophagen gebunden. oxPL: oxydierte Phospholipide. Kryptische Phosphocholin "Exponiertes Phosphocholin" C-reactives PC Protein (CRP) PC Lebende Zelle ox-PL Apoptotische Zelle PC IgM ox-PL PC Natives LDL PC PC Oxydiertes LDL PC PC PC Macrophage PC Streptococcus pneumoniae ScavengerRezeptor 15 Atherosklerose Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 3 (2008/2009) Mai 13, 2016 _________________________________________________________________________________________ _ 15 Atherosklerose Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 4 (2008/2009) Mai 13, 2016 _________________________________________________________________________________________ _ 3. Die Entzündungstheorie Hospital Practice 34: 79-90, 1999 Am J Pathol 158: 1039-1051, 2001 New England Journal of Medicine 352: 1685-1695 Eine Entzündung kann verstanden werden als eine Antwort des Organismus auf eine Störung der Homeostase eines Gewebes oder als ein Prozess, bei dem Leukozyten als Antwort auf ein Pathogen aus dem Blutgefässsystem ins Gewebe austreten (Extravasation). In der Arterienwand kann die Homeostase gestört werden durch: oxydiertes Low Density Lipoprotein (oxLDL), mechanische Schäden, eine Immunreaktionen und Homocystein. Der wichtigste dieser Faktoren ist oxLDL. Dieses pathogenetische Modell entspricht der Response-to-injury Hypothese für die Entstehung der Atherosklerose. Ein andere Interpretation des Begriffs «Entzündung» unterscheidet zwischen zwei Haupttypen von Mechanismen, welche zu einer akuten Entzündungsreaktion der Gefässwand im Sinne einer unspezifischen und angeborenen Abwehr führen: den direkten Mechanismen und den indirekten. Direkte Mechanismen sind direkte Infektionen der Gefässwand mit Mikroorganismen oder die Wirkung bakterieller Endotoxine auf die Zellen der Gefässwand. Zu den indirekten Mechanismen werden gezählt: die Wirkungen des Tumornekrosefaktors , des C-reaktiven Proteins (CRP), des Fibrinogens, der Proteine des Komplementsystems und die gesteigerte Bildung von Metalloproteasen durch die an der Entzündungsreaktion beteiligten Zellen. Das CRP und die Komplementkomponente C4 werden vor allem in der Leber gebildet, aber auch in den Schaumzellen und Makrophagen der atheromatösen Plaques. Die Metalloproteasen werden angeschuldigt, am Aufbrechen der Plaques mit den entsprechenden Komplikationen beteiligt zu sein. Es wird von einigen Autoren die These vertreten, dass die Atherosklerose tatsächlich das direkte Resultat einer Entzündung sei (Abb.2-3). Dafür sprechen folgende Beobachtungen: (1) Im Zentrum der Pathogenese der Atherosklerose stehen die Makrophagen. (2) In den atherosklerotischen Herden der Koronararterien können erhöhte Plasmakonzentrationen von klassischen Entzündungsmarkern (C-reaktives Protein, Serum-Amyloid-A, Interleukin 6) nachgewiesen werden. (3) In den atherosklerotischen Läsionen können auch Komponenten des Komplementsystems [C3, C4 und Membrane Attack Complex (MAC)] vorhanden sein. (4) Klinisch wird beobachtet, dass Männer mit erhöhten Werten von CRP ein dreimal höheres Risiko für einen Myokardinfarkt und ein zweimal höheres Risiko für einen Hirninfarkt haben als Männer mit normalen CRP-Werten. (5) Bei Patienten mit einer ischämischen koronaren Herzkrankheit sind Indizien auszumachen, welche auf einen 15 Atherosklerose Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 5 (2008/2009) Mai 13, 2016 _________________________________________________________________________________________ _ begleitenden bakteriellen Infekt hinweisen könnten (Tab.1). Ob eine Langzeitgabe von Antibiotika gegen einen Myokardinfarkt schützen kann, ist noch nicht geklärt. Abb.2 Die Bedeutung von Adhäsionsmolekülen der Endothelzellen in der Pathogenese der Atherosklerose Die Modifikation der Low density Lipoproteine in der Intima bewirkt eine Aktivierung der Endothelzellen. Als Folge synthetisierern die Endothelzellen vermehrt Adhäsionsmoleküle für Monozyten, Lymphozyten und Blutplättchen. Neben den membranständigen Adhäsionsmolekülen sind bei Patienten mit einer Angina pectoris (Atherosklerose der Koronararterien) auch die löslichen Komponenten der Adhäsionsmoleküle im Blutserum vermehrt (rote Schrift). Hypercholesterinemia LDL in intima Modification - ox idative - enzymatic Modified LDL (oxLDL) Release of inflammatory lipids (phospholipids) Inflammatory cytok ines Proteases Radicals Vasoactive molec ules Activation of the endothelium Increase of adhesion molecules VCAM-1 P-selectin Soluble VCAM-1 Soluble P-selectin Monocytes/ macrophages Lymphocytes Plateletes 15 Atherosklerose Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 6 (2008/2009) Mai 13, 2016 _________________________________________________________________________________________ _ Abb.3 Bedeutung der Interaktion zwischen den Makrophagen und den TH1-Lymphozyten in der Pathogenese der Atherosklerose. Die Makrophagen präsentieren über ihre Rezeptoren den TH1-Lymphozyten, welche über Adhäsionsmoleküle in die Intima gelangen, verschiedene antigene Moleküle. Dadurch kommt es zu einer Stimulation der TH1Lymphozyten und im Anschluss daran über deren Zytokine zu einer Entzündungsreaktion. Eine Entzündungsreaktion im klinischen Sinne ist an einer Erhöhung der Blutserumkonzentration des Interleukin 6 (IL-6) und vor allem des C-reaktiven Proteins (CRP) erkennbar; im Blutserum von Patienten mit einer Angina pectoris sind denn auch erhöhte Werte von IL-6, CRP und Fibrinogen zu beobachten. Es werden heute Anstrengungen unternommen, um eine Impfung gegen Phospholipide von Microben, gegen das Hitzeschockprotein 60 und gegen oxydierte Low density Lipoproteine (oxLDL) zu entwickeln (fette Schrift). Alle diese Mediatoren haben die Eigenschaft, die Makrophagen zu stimulieren. Man verspricht sich von einer solchen Impfung ein wirkvolle Prophylaxe für die Entstehung einer Atherosklerose. - Phospholipids from microbes - Heat-shock protein 60 - oxLDL Macrophages TH1-Lymphocytes IL-10, TGF- Cytokines IFN-, IL-1, TNF- IFN- IL-6 TNF- From adipose tissue From adipose tissue Acute-phase retractants - CRP - Serum amyloid A - Fibrinogen Vasoactive molecules Radicals - Increase of triglycerides - Decrease of HDL - Increased resorption of LDL by macrophages Proteases - Metalloproteases - Cysteine proteases Tab.1 Veränderungen an Arterien bei verschiedenen Infektionskrankheiten. Es werden bei Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit einige Veränderungen beobachtet, welche teilweise als mögliche Indizien auf eine infektiöse Genese der Atherosklerose gedeutet werden. ___________________________________________________________________________ Chlamydia pneumoniae - Helicobacter pylori (HP) - Dysregulation der LDL-Aufnahme: Zunahme der Schaumzellen Isolierung von mikrobiellen Bestandteilen aus Atheromen und Wachstum von Chlamydia pneumoniae in Kulturen (möglicherweise Kreuzreaktion) Erhöhte IgG und IgA-Titer gegen Chlamydia bei Patienten mit ischämischer koronarer Herzkrankheit Gesteigerte Synthese von Fibrinogen 1 Bildung von C-reaktivem Protein und Fibrinogen 1 Erniedrigte Konzentrationen von HDL, Vitamin 6 und Folsäure, welche zu einer Vermehrung von Homocystein führen HP weist eine Hitzeschockprotein 60-ähnliches Protein auf. Es kann eine Autoimmunreaktion gegen das Hitzeschockprotein 60 des Endothels der Koronararterien auftreten. ___________________________________________________________________________ 1 Eine Erhöhung des C-reaktiven Proteins und des Fibrinogens geht mit einem erhöhten Risiko für eine koronare Herzkrankheit einher. 15 Atherosklerose Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 7 (2008/2009) Mai 13, 2016 _________________________________________________________________________________________ _ Alle an der Atheroskleose beteiligten Zellen (Endothel, Makrophagen, glatte Muskelzellen) können Zytokine, Chemokine und Wachstumsfaktoren sezernieren (Tab.2). Die glatten Muskelzellen sind ebenfalls im Stande, Proteine der extrazelluären Matrix zu bilden und so eine bereits vorhandene atheromatöse Plaque zu stabilisieren. Es ist bekannt, dass oxydierte Phospholipide die Sekretion von Chemokinen durch die Endothelzellen [z.B. Monocyte Chemoatractant Protein (MCP-1)] induzieren können. Tab.2 Wichtige Zytokine, Chemokine und Wachstumsfaktoren, welche bei der Pathogenese der Atherosklerose von Bedeutung sind. ___________________________________________________________________________ Zelle Produkt Wirkung Endothelzellen VACM-1 ICAM-1 MCP-1 PDGF Adhäsion von Monozyten, T-Zellen Adhäsion von Monozyten, T-Zellen Chemotaktisch für Monozyten Chemotaxis für glatte Muskelzellen Proliferation glatter Muskelzellen Vermehrte Adhäsion von Plättchen Induktion von Matrix-Metalloproteinasen ___________________________________________________________________________ vWF TNF- Monozyten MCP-1R oxLDL Rezeptor für MCP Chemotaktisch für Monozyten, T-Zellen, nicht aber für neutrophile Granulozyten Mitogen für Makrophagen und glatte Muskelzellen Aktivierung der Endothelzellen Aktivierung der Makrophagen Zytotoxisch für Endothelzellen Makrophagen CRP Bindung an PC Bindung an oxLDL Aktivierung des Komplementsystems Aktivierung von Makrophagen Induktion von Matrix-Metalloproteinasen Induktion der Synthese der Proteine der akuten Antwort in der Leber Steigerung der Sekretion von IFN- durch TH1-Zellen Stimulation der Kollagensynthese (siehe TH1-Zellen) (siehe Monozyten) (siehe Endothelzellen) IL-1 IL-6 IL-12 TGF- IFN- oxLDL PDGF TH1-Lymphozyten IFN- IL-2 TNF- Induktion von CD40 CD40-Ligand induziert Sekretion von Metalloproteinasen Aktivierung von Makrophagen Hemmung der Proliferation der glatten Muskelzellen Hemmung der Kollagensynthese Induktion von Matrix-Metalloproteinasen ___________________________________________________________________________ Glatte Muskelzellen Vasoaktive Mediatoren Arachidonsäure-Derivate Stickstoffmonoxid Endothelin Angiotensin II Matrixmodulatoren 15 Atherosklerose Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 8 (2008/2009) Mai 13, 2016 _________________________________________________________________________________________ _ Proteasen Proteaseninhibitoren Matrixproteine Chemokine Adhäsionsmoleküle PDGF IL-1 TNF- TGF- IFN- (siehe Endothelzellen) (siehe Makrophagen) -Lymphozyten) -Lymphozyten) ___________________________________________________________________________ PC vWF MCSF übrige Abkürzungen Phosphorylcholin von Willebrand-Faktor Makrophagenkolonie stimulierender Faktor siehe Text Die Makrophagen spielen in der ersten Phase der Entstehung der Atherosklerose eine Schlüsselrolle. Diese Rolle kommt ihnen durch ihre Scavenger-Rezeptoren («Aas-Rezeptoren») und ihre Toll-ähnlichen Rezeptoren (Rezeptoren, welche Pathogen-assoziierte molekulare Muster erkennen können) zu (Tab.3). Tab.3 Rezeptoren der Makrophagen, welcher in der Pathogenese der Atherosklerose eine Schlüsselrolle spielen. ___________________________________________________________________________ Rezeptor binden .... Scavenger-Rezeptoren bakterielle Endotoxine fragmentierte apoptotische Zellen oxydierte Low density Lipoproteine (oxLDL) aktivieren ....1 ___________________________________________________________________________ Toll-ähnlicher Rezeptoren bakterielle Toxine Makrophagen Stressproteine dendritische Zellen Hitzeschockprotein 60 Mastzellen oxydierte Low density Lipoproteine (oxLDL) Endothelzellen ___________________________________________________________________________ 1 Alle diese Zellen können inflammatorische Zytokine, Proteasen, Radikale und vasoaktive Mediatoren bilden. Die Leber-X-Rezeptoren (LXRs) stehen nicht nur im Dienst des Lipidstoffwechsels, sondern interagieren auch mit der akuten Entzündungsreaktion (angeborene Abwehr). Am Mausmodell konnte nachgewiesen werden, dass Agonisten der LXRs die Expression eines Clusters von Genen, welche in die akute Entzündungsreaktion involviert sind, in aktivierten Makrophagen zu hemmen vermögen (Abb.4). Allerdings können Agonisten der LXRs noch nicht als potentielle Medikamente betrachtet werden, weil sie als «Nebenwirkung» zu einer Hypertriglyzeridämie führen können. Abb.4 Die Wirkung der Leber-X-Rezeptoren 15 Atherosklerose Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 9 (2008/2009) Mai 13, 2016 _________________________________________________________________________________________ _ Die Leber-X-Rezeptoren spielen eine Schlüsselrolle im Lipidstoffwechsel. Hier sind sie namhaft an der Verarbeitung der oxydierten Low density Lipoproteine. Sie vermögen aber auch Einfluss auf die akute Entzündungsreaktion zu nehmen, indem sie die Induktion der Expression wichtiger Elemente der akuten Entzündungsreaktion hemmen können. - Das CD14-Oberflächenprotein entspricht dem Rezeptor für die Lipopolysaccharide von gramnegativen Bakterien. ApoE: Apolipoprotein E; oxLDL: oxydiertes Low density Lipoprotein; ABC: ATP-abhängige Kassettenproteine (Transportproteine); RXR: Retinoid-X-Rezeptor; MMP: Matrixmetalloprotease; MCP: Monozyten chemotaktisches Protein; NO: Stickoxyd; NF CD36 oxLDL ScavengerRezeptor CD14 oxLDL Oxysterole LXR RXR FETTSTOFFWECHSEL Apo E Apo A1 ABC ENTZUENDUNG IL-6 (NFkB) IL-1 (NFkB) MCP (NFkB) Cox-2 NO MMP-9 15 Atherosklerose Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 10 (2008/2009) Mai 13, 2016 _________________________________________________________________________________________ _ 4. Medikamentöse Therapie der Atherosklerose mit Statinen Statine sind Hemmer der Hydroxymethylglutaryl-Coenzyms A (HMG-CoA)-Reduktase. Sie senken deshalb die Serumkonzentration der LDL, aber auch des C-reaktiven Proteins (CRP) (Abb.5). Die HMG-CoA-Reduktase ist ein Schlüsselenzyme, welches die Geschwindigkeit der Cholesterinbiosynthese grundlegend bestimmt. Sie hat eine Halbwertszeit von einigen wenigen Stunden. Makrophagen, welche durch die oxLDL stimuliert worden sind, sezernieren proinflammatorische Zytokine, welche lokal zu einer Entzündungsreaktion und sogar einer Thrombosierung führen können (NEJM 344, 2016, 2001). Eines der wichtigeren dieser proinflammatorischen Zytokine ist das Interleukin-6 (IL-6), welches in der Leber die Sekretion von Proteinen der Phase der akuten Antwort induziert. Neben den Makrophagen existieren noch andere Aktivatoren von Proteinen der Phase der akuten Antwort, wie Nikotinabusus, chronische Infekte (Bronchitis), oxydativer Stress und Adipositas. In der Phase der akuten Antwort kann eine Erhöhung der Triglyzeride und einer Reduktion der HDL beobachtet werden; das C-reaktive Protein (CRP), ein wichtiger Mediator der Phase der akuten Antwort, kann eine vermehrte Aufnahme von LDL durch die Makrophagen induzieren. Dies könnte das erhöhte Risiko für Infarkte bei Patienten mit erhöhten CRP-Serumkonzentrationen (siehe oben) erklären. In klinischen Studien konnte eine Reduktion der Proteine der Phase der akuten Antwort durch die Gabe von Statinen beobachtet werden. Der Mechanismus dieser Wirkung ist noch nicht geklärt. Es könnte sein, dass am Anfang dieses Prozesses eine durch Statin hervorgerufene verminderte Ablagerung von Cholesterin und Phospholipiden in der Arterienwand steht. 15 Atherosklerose Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 11 (2008/2009) Mai 13, 2016 _________________________________________________________________________________________ _ Abb. 5 Therapie der Atherosklerose mit Statinen Die Instabilität von atheromatösen Plaques wird durch eine vermehrte Sekretion von Zytokinen durch Makrophagen und T-Lymphozyten provoziert. Die Statine scheinen in den ahteromatösen Plaques drei Hauptwirkungen zu zeigen: (1) Sie reduzieren die Ansammlung von Cholesterin in den Schaumzellen. (2) Sie schränken die Migration der glatten Muskelzellen aus der Tunica media in die Intima ein. (3) Sie verringern die Oxydation der LDL. Zusätzlich hemmen sie die Cholesterinsynthese in der Leber und steigern die Expression der LDL-Rezeptoren. IL-1, TNF- MAKROPHAGEN , Proteasen IFN- T-LYMPHOZYTEN GLATTE MUSKELZELLEN PDGF Fibrinogen (+) Migration aus der Tunica media IL-1 TNF- (+) Synthese von Metalloproteinasen Kollagenabbau TGF- PDGF (+) Kollagensynthese IFN- (-) Mechanischer Stress (+) Proliferation IFN- (-) Absorption von mechanischer Energie SCHAUMZELLEN (aus Makrophagen) Unelastisch, wenn voll beladen Oxydiertes LDL IL-1 TNF- (+) Synthese von Metalloproteinasen Kollagenabbau LDL 5. Präeklampsie Circulation Research 88: 1210-1215, 2001 Die Präeklampsie ist eine Störung, die bei zirka 10% der Schwangerschaften auftritt und zu einer Verengung der Blutgefässe des Uterus führt. Folge davon ist ein verlangsamtes Wachstums des Fötus oder gar eine frühzeitige Lösung der Plazenta. Bei Patientinnen mit einer Präeklampsie wird im Blutserum eine erhöhte Konzentration des S-Nitrosoalbumins gefunden. Die erhöhte Konzentration von S-Nitrosoalbumin weist darauf hin, dass beim Krankheitsbild der Präeklampsie zu viel Stickstoffmonoxid (NO) an Albumin gebunden ist. Dadurch kann das NO seine physiologische Funktion der Gefässdilatation nicht mehr in genügendem Ausmass wahrnehmen. 15 Atherosklerose Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 12 (2008/2009) Mai 13, 2016 _________________________________________________________________________________________ _ Die Bindung von NO an Albumin wird von Vitamin C reguliert: Vitamin C sorgt dafür, dass nicht zu viel NO von Albumin gebunden wird und es für seine Funktion zur Verfügung steht. Es konnte gezeigt werden, dass Patientinnen mit einer Präeklampsie von einer hochdosierten Vitamin CTherapie profitieren können. Vernetzung: Wiederholung des Texts aus dem Zusatz: 01 Hypoxie Stickstoffmonoxid (NO) wirkt dem hypoxischen «Stress» entgegen: Provokation einer Schwellung und von entzündlichen Veränderungen im Gebiet der Hypoxie Unterstützung der Makrophagen beim Abtöten von Mikroben Einfluss auf Mitochondrien . Hemmung der Cytochromoxydase, dadurch Reduktion der Synthese von ATP . Hemmung des Transfers von Elektronen aus den Mitochondrien auf Sauerstoff. Dadurch verminderte Bildung von Superoxiden. Stabilisierung den HIF-1. In der Lunge sorgt das NO für: eine Dilatation der Blutgefässe eine Erhöhung des Blutdurchflusses eine Reduktion des Blutdrucks eine Erhöhung der Sauerstoffsättigung des Hämoglobins. Das NO wird in der Lunge synthetisiert. Die Konzentration des NO ist bei Bewohnern hochgelegener Siedlungen (z.B. in den Anden oder in Tibet) erhöht. Das NO ist auch an der Steigerung der Atemfrequenz beteiligt, allerdings nur indirekt über das SNitrosohämoglobin (Hb-SNO). Wenn die Erythrozyten oxygeniert werden, bilden sie Hb-SNO. Bei einer Hypoxie wird dieses Hb-SNO durch die Membran der Erythrozyten hindurch an das Glutathion im Blutplasma abgegeben. Es entsteht S-Nitrosoglutathion. Diese Molekül wird in Neuronen des Nucleus tractus solitarius zu S-Nitrosocystein metabolisiert. Das S-Nitrosocystein induziert dann einen Signalprozess, welcher eine Steigerung der Ventilationsrate zur Folge hat. In den Lungenalveolen führt eine Hypoxie zu folgenden Veränderungen: (1) eine Vasokonstriktion begleitet von einem Anstieg des intrapulmonalen Druckes, (2) eine Hemmung des Austritts von Na + und H2O aus dem Alveolarlumen in die Kapillaren des Interstitiums wegen einer Störung der NatriumKanäle der Alveolarwandepitelien und (3) eine Anregung der Alveolarwandmakrophagen zur Bildung von pro-inflammatorischen Zytokinen, Wachstumsfaktoren und Sauerstoffradikalen. Die Störung der Natrium-Kanäle wird als Ursache des Lungenödems bei der Höhenkrankheit betrachtet. Folgen dieser Veränderungen sind eine Steigerung der Atemfrequenz (Ventilation) oder/und eine pulmonale Hypertension.
