15 Summary
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KAPITEL 15 - ATHEROSKLEROSE ___________________________________________________________________________ 1. DEFINITIONEN - Hyperplastische Erkrankung der Intima = Komplexe Krankheit - Morphologie . . - Komplikationen . . . . --> - Gefässbifurkationen Krümmungen grosser Arterien hinter Gefässstenosen Symptome . . . . . . - Morphologische Einengung des Gefässlumens Kontraktive Einengung des Gefässlumens (Gefässtonus) Verdünnung der Arteriewand (Aneurysma) Thrombosen Ischämien Myocard Hirn Extremitäten Lokalisation . . . - Fettstreifen Schaumzellen Plaque Kern . nekrotische Schaumzellen . Cholesterinkristalle . Zelldetritus . Verkalkungen Kappe . extrazelluläre Matrix . glatte Muskulatur Stabilität der Plaque Angina pectoris Multiinfarkt-Demenz Claudicatio intermittens Enzephalomalazie Morbus embolicus Mesenterialinfarkt Magenschleimhautulcera Risikofaktoren . traditionelle Hyperlipidämie . Hypercholesterinämie LDL aggregiert in der Intima LDL wird an Proteoglykane gebunden gebundenes LDL wird schneller oxydiert als nicht gebundenes . Hypertriglyzeridämie Hypertonie 15 Atherosklerose Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 2 (2008/2009) Mai 13, 2016 __________________________________________________________________________________________ - . - Remodelling . . . 2. Diabetes mellitus Nikotinabusus männliches Geschlecht . Östrogene hemmen Aktivität der Lipoprotein-Lipase auf den Endothelzellen --> Reduktion des Katabolismus von VLDL Stimulation der Rezeptoren für HDL Stimulation der Rezeptoren für LDL Stimulation der Sekretion von NO . Relaxation . Hemmung der Blutplättchen . Hemmung der Proliferation der glatten Muskulatur . Förderung des Wachstums der Endothelzellen Alter nicht-traditionelle Immunreaktion auf Antigene in der Plaque intraluminaler Blutdruck intraluminale Strömungsverhältnisse Zustand der Gefässwand ZELLULäRE AKTEURE - Endothelzellen (= grösstes endokrines Organ) . . Dysfunktion Folgen . Gesteigerte Experession von Adhäsionsmolekülen auf der Endotheloberfläche [z.B. des Vascular cell adhesion molecule-1 VCAM-1] . Veränderungen der Syntheseaktivität . Veränderungen der Sekretionsaktivität [z.B. gesteigerte Sekretion des Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)] Ursachen . metabolische Diabetes mellitus toxische Substanzen (z.B. Nikotin) Hypoxie (z.B. Nikotin) . molekulare Scherkräfte natives LDL oxydiertes LDL Zytokine NO in der Intima durch Lipide gebunden . reduzierte Dilatation . vermehrte Adhäsion von Blutplättchen Stimulation innerhalb von Minuten nur wenige Zytokine sind mit im Spiel . Histamin . Leukotriene . Bradykinin . Komplementkomponente C5a 15 Atherosklerose Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 3 (2008/2009) Mai 13, 2016 __________________________________________________________________________________________ . . . - . Thrombin . Plättchenaktivierender Faktor . Vascular endothelial growth factor --> Anstieg des intrazytoplasmatischen Ca2+ Aktivierung durch Scherkräfte Druckkräfte Zytokine . IL-1 . MCP-1 . TNF- . IFN- Sensoren Adhäsionsmoleküle Rezeptoren Hauptfunktionen der Endothelzellen Molekültransfer aus Gefässlumen in Gefässwand Migration und Proliferation der glatten Muskelzellen in der Tunica media Sekretion molekularer Mediatoren (Tab. 15.4, S.193) . Endothelin-1 . Beteiligung an Entzündungsreaktionen Relaxation der glatten Muskelzellen Öffnung der Junctions Sekretion von Adhäsionsmolekülen Stimulation neutrophiler Granulozyten Monozyten und Makrophagen . . . Hauptaufgaben Phagozytose von oxLDL in der Intima Freisetzung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren Sekretion von Chemotaxinen für glatte Muskelzellen Entzündungstheorie (siehe Zusatz) Beteiligung von Zytokinen, Chemokinen und Wachstumsfaktoren erhöhte Plasmakonzentrationen klassischer Entzündungsmarker bei Atherosklerose der Koronararterien . C-reaktives Protein (CRP). Wenn das CRP erhöht ist, dreimal höheres Risiko für einen Myokardinfarkt . IL-6 . Serum-Amyloid-A Nachweis von Komplementkomponenten in den Plaques Entzündung = . Antwort auf Störung der Homeostase in einem Gewebe durch oxLDL durch mechanische Schäden durch Immunreaktion durch Homozystein . Antwort auf ein Pathogen mit Austritt von Leukozyten aus der Blutbahn (Extravasation) Regulation der Cholesterin-Homeostase in Makrophagen und anderen Zellen Induktion der Leber-X-Rezeptoren (LXR) (Transkriptionsfaktoren) . durch oxLDL über Oxysterole . durch Peroxisome proliferator-activated 15 Atherosklerose Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 4 (2008/2009) Mai 13, 2016 __________________________________________________________________________________________ - - Glatte Muskelzellen . . . . 3. Rezeptoren (PPARs) über freie Fettsäuren Zielproteine der LXR . ApoE . ABC-Kassettenproteine . Proteine zur Bindung von freien Fettsäuren . Hemmung der akuten Entzündungsreaktion Zielproteine der PPARs . LXR- Vasoaktive Mediatoren Arachidonsäure-Derivate Stickstoffmonoxid (NO) Endothelin Angiotensin II Matrixmodulatoren Proteasen Proteaseninhibitoren Matrixproteine Wachstumsfaktoren Inflammatorische Mediatoren Gewebefaktor Zytokine Chemokine Adhäsionsmoleküle MOLEKULARE MEDIATOREN - Zytokine und Chemokine . - Aufgaben Zellerkennung und -rekrutierung . IL-1 (von Endothel gebildet) Fieber Stimulation Proteine der Phase der akuten Antwort Reduktion Albumin in der Leber Induktion T-Lymphozyten Induktion B-Lymphozyten Adhäsionsmoleküle für Monozyten . MCP-1 (monozyten-chemotaktisches Protein) (von Endothel gebildet) . TNF- Modulation der Reparation . TGF- Wachstumsfaktoren . . Bildung in Endothelzellen glatten Muskelzellen Makrophagen Thrombozyten Wachstum gehemmt durch Fibronectin natriuretisches Peptid Scherkräfte 15 Atherosklerose Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 5 (2008/2009) Mai 13, 2016 __________________________________________________________________________________________ - Oxydierte LDL (oxLDL) und Cholesterin . . 4. Ort der Oxydation dysfunktionelle Endothelzellen glatten Muskelzellen Makrophagen Wichtigste Wirkungen des oxLDL auf ... Endothelzellen . Expression von Zytokinen . Expression von chemotaktischen Faktoren Monocyte Chemoattractant Protein 1 (MCP-1) . Expression von Arachidonsäuremetaboliten . toxisch . Induktion einer Apoptose Makrophagen . Bildung von Sauerstoffradikalen --> Schädigung der Endothelzellen . vermehrte Sekretion des PlasminogenAktivator-Inhibitors (PAI) --> Thromboserisiko-Anstieg . Bildung von extrazellulärer Matrix (ECM) . mitogen Monozyten . chemotaktisch natives LDL . Erleichterung der Diffusion in den subendothelialen Raum glatte Muskelzellen . mitogen --> Bildung von ECM T-Zellen . chemotaktisch Stickstoffmonoxid (NO) . Inaktivierung PATHOGENESE DER ATHEROSKLEROSE - Response-to-injury . . (Störung der Homeostase des Gewebes) Hauptmerkmale Makrophagen Vermehrung der extrazellulären Matrix (ECM) Ursache Dysfunktion der Endothelzellen . Sekretion von Adhäsionsmolekülen Zytokinen --> Synthese von Adhäsionsmolekülen Wachstumsfaktoren (PDGF) . Rekrutierung Monozyten und Makrophagen glatte Muskelzellen . Stimulation durch PDGF Angiotensin II . Funktionen Bildung von VEGF Resorption von oxLDL Bildung von ECM 15 Atherosklerose Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 6 (2008/2009) Mai 13, 2016 __________________________________________________________________________________________ . - Oxydative Modifikation (oxydativer Stress) . - Wirkungen von Angiotensin II gesteigerte Proliferation der Endothelzellen gesteigerte Kontraktion der Endothelzellen Synthese von Wachstumsfaktoren durch die Endothelzellen Homozystein schnelle Metabolisierung durch . Vit B6 . Vit B12 . Folsäure Autooxydierung --> Hydroxylradikale --> oxLDL --> Homozystein-Thiolacton --> Aggregationen von oxLDL Wirkung . Bildung von Hydroxylradikalen . Synthese prothrombotischer Faktoren . Expression von Cyclin D und A in den glatten Muskelzellen --> Proliferation der glatten Muskelzellen . Inaktivierung des NO --> Adhäsion an Endothelzellen von . Monozyten . Blutplättchen Antioxydantien . Reduktion der Expression von E-Selektinen auf den Endothelzellen . Einschränkung der Aktivität der Proteinkinase C (siehe Kapitel 5) in glatten Muskelzellen Blutplättchen . Erhöhung der Resistenz der LDL gegen Oxydation Krankheiten mit Hyperzysteinämie . Vitaminmangel . Folsäuremangel . chronische Niereninsuffizienz . maligne Tumoren . perniziöse Anämie . Hypothyreose . Nikotinabsusus . genetischer Defekt des HomozysteinStoffwechsels Prophylaxe . Mehl mit Folsäure anreichern ? Atherosklerose – eine Entzündung ? . . . . Bedeutung der Sekretion von Adhäsionsmolekülen durch aktivierte Endothelzellen Aktivierung der Endothelzellen durch oxLDL Bedeutung der Interaktion zwischen Makrophagen und TH1-Lymphozyten Drehscheibe: Proteine der Phase der akuten Antwort infolge Stimulation der Leber durch IL-6 Entwicklung einer Impfung gegen Phospolipide von Mikroben Hitzeschock-Protein 60 15 Atherosklerose Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 7 (2008/2009) Mai 13, 2016 __________________________________________________________________________________________ 5. oxLDL Medikamentöse Therapie der Atherosklerose mit Statinen TRANSPLANTATIONS-ASSOZIIERTE ATHEROSKLEROSE _____________________________________________________________________ Transplantat Empfänger _____________________________________________________________________ Endothelzellen mit vermehrt MHCP-2 (normal: MHPC-1, nur wenig MHCP-2) T-Helfer-Lymphozyten erkennen fremdes MHCP-2 Antwort der T-Helfer-Lymphozyten mit Sekretion von IL-2, IFN-, TNF- Endothelzellen werden angeregt, Chemokine (MCP-1), Zytokine und Adhäsionsmoleküle (VCAM-1) zu bilden Monozyten und Lymphozyten dringen in die Wand der Arterien des Transplantates ein. --> Stimulation der glatten Muskelzellen --> Bildung von ECM _____________________________________________________________________ 6. ARTERIOLOSKLEROSE - Morphologie . . . . - Bedeutung . . - bei Hypertonie bei Diabetes mellitus Pathogenese . . . . . 7. Verlust der ursprünglichen Gefässwandstrukturen Homogenisierung der Wand Reste von glatten Muskelzellen in der Wand Lumeneinengung erhöhter intraluminaler Druck Auseinanderweichen der Endothelzellen Hineinpressen von Plasmaeiweissen Immunglobuline Fibrinogen Untergang der Mediamyozyten wegen druckbedingtem Freisetzen von lysosomalen Enzymen in den Mediamyozyten Aktivierung der noch übrig gebliebenen Myozyten Bildung von Faserproteinen (ECM) MALIGNE HYPERTONIE 15 Atherosklerose Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin 8 (2008/2009) Mai 13, 2016 __________________________________________________________________________________________ - 8. «Arterioloskleose mit früher Nekrose der Myozyten» --> Bildung von Faserproteinen (ECM) INTIMAFIBROSE KLEINER ARTERIENÄSTE - Vorkommen . - Ursache . - bei Hypertonie Transformation von Mediamyozyten in Myofibroblasten --> Fibrose Morphologie . Zwiebelschalenartige Einengung des Gefässlumens
