Medizinische Fakultät Heidelberg: Gruppe Wagner

len, Thrombozyten und Leukozyten bei der Gefäßumbildung: Die Rolle der CD40/CD154-vermittelten Kostimulation
Gruppe Wagner
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Gruppenmitglieder
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Die Interaktion von Endothelzellen, Thrombozyten und Leukozyten bei der Gefäßumbildung: Die Rolle
der CD40/CD154-vermittelten Kostimulation
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Proteinoxidation in Gefäßzellen als Schutz vor diabetischer Angiopathie
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Gentherapie der Transplantatvaskulopathie
Inhibition der aortalen Elastolyse durch Decoy Oligodesoxynukleotide-vermittelte Hemmung der
Transkription von Matrix-Metalloproteinasenin der Fribrillin-1 defizienten Maus mgR/mgR
(Marfan-Modell)
Die Interaktion von Endothelzellen, Thrombozyten
und Leukozyten bei der Gefäßumbildung: Die Rolle
der CD40/CD154-vermittelten Kostimulation
(Projekt C6/Hecker, SFB / Transregio 23 "Vascular Differentiation and Remodeling" )
Pegah Khamehgir-Silz, Su-Hwan Kim (Graduiertenkolleg), Sebastian Lont, Cheryl Sultan, Andreas H.
Wagner
CD40 ist ein Zelloberflächenrezeptor aus der Familie der Tumornekrosefaktoren. Er wird konstitutiv von
antigenpräsentierenden Zellen wie Monozyten/Makrophagen, aber auch von Nicht-Immunzellen wie
Endothelzellen exprimiert. Der CD40-Ligand (CD154), der ursprünglich als Oberflächenmarker bei
aktivierten T-Zellen identifiziert wurde, ist auch auf aktivierten Thrombozyten präsent, die zahlreiche
bioaktive Mediatormoleküle freisetzen, die Zellen des angeborenen Immunsystems modulieren,
Endothelzellen aktivieren und systemische Immunantworten beeinflussen können. In Endothelzellen
verursacht die CD40-CD154-Interaktion einen deutlichen Anstieg der Expression von pro-inflammatorischen
Zelladhäsionsmolekülen und Chemokinen, die wiederum das Homing und die Extravasation von T-Zellen,
insbesondere Typ 1 T-Helferzellen (Th1), und Monozyten/Makrophagen fördern. In der Gefäßwand wird
möglicherweise die Differenzierung und Aktivität der Th1 Zellen zusätzlich durch natürlich vorkommende
regulatorische T-Zellen (Treg), die häufig in frühen atherosklerotischen Läsionen nachweisbar sind, reguliert.
Darüber hinaus könnte auch die Transmigration beider Lymphozyten-Typen und von Monozyten durch den
Endothelzell-Monolayer durch Thrombozyten, die an den endothelialen Zellverbindungen lokalisiert sind,
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Proteinoxidation in Gefäßzellen als Schutz vor diabetischer Angiopathie
unterstützt werden.
Ziel dieses Projekts ist es, den relativen Beitrag der CD40-CD154-gesteuerten Interaktionen von
Endothelzellen und Leukozyten, Endothelzellen und Thrombozyten und/oder Thrombozyten und Leukozyten
für die Auslösung und/oder Aufrechterhaltung der Atherosklerose zu bestimmen. Es konzentriert sich dabei
auf die Wechselwirkung von Th1-Zellen, Treg und Monozyten sowohl mit Endothelzellen und Thromobzyten
als auch untereinander und wendet dabei vor allem Methoden der reversen Genetik in vitro (humane
Zellkulturen) und in vivo (Maus) an.
CD154 induzierte Veränderungen der Genexpression in Endothelzellen und Folgen für die
Endothelzellen-Leukozyten-Interaktion
Proteinoxidation in Gefäßzellen als Schutz vor
diabetischer Angiopathie
(Projekt International Research Training Group 1874/1 "Diabetic Microvascular Complications") )
Christoph Hangel, Tanja Wiedenmann, Andreas H. Wagner, Markus Hecker
Eine Beteiligung reaktiver Sauerstoff- (ROS) bzw. Stickstoffspezies (RNS) bei diabetischen Gefäßschäden
gilt als gesichert. So führt Hyperglykämie durch erhöhten oxidativen bzw. nitrosativen Stress zur
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mung der Transkription von Matrix-Metalloproteinasen in der Fibrillin-1 defizienten Maus mgR/mgR (Marfan-Modell)
Carbonylierung bzw. Nitrierung von Proteinen. Dicarbonyl-Oxidationsprodukte der Glukose wie
Methylglyoxal (MG) steigern die mitochondriale Bildung von Superoxidanionen (O2?), die in Endothelzellen
mit Stickstoffmonoxid (NO) zu Peroxynitrit (Nitrierung) bzw. in Endothel- und glatten Gefäßmuskelzellen
über Wasserstoffperoxid (H2O2) und die Fe2+-abhängige Fenton-Reaktion zum Hydroxylradikal
(Carbonylierung) reagieren können.
In diesem Projekt soll die Bedeutung von oxidativen Proteinmodifikationen als möglicher
Schutzmechanismus von Gefäßzellen gegen diabetische Spätschäden, v. a. die diabetische Makroangiopathie,
analysiert werden.
Inhibition der aortalen Elastolyse durch Decoy
Oligodesoxynukleotide-vermittelte Hemmung der
Transkription von Matrix-Metalloproteinasen in der
Fibrillin-1 defizienten Maus mgR/mgR
(Marfan-Modell)
(gefördert durch die B. Braun-Stiftung, Melsungen )
Anca Remes, Andreas H. Wagner
Klinik für Herzchirurgie, Universitätsklinikum Heidelberg: Rawa Arif, Klaus Kallenbach
Beim Marfansyndrom bedrohen vaskuläre Veränderungen wie Aortenaneurysmen oder Aortendissektionen
das Leben der Betroffenen oft schon im Kindesalter. Eine kausale Therapie dieser genetisch bedingten
Bindegewebserkrankung ist bisher nicht bekannt. Die vaskuläre Komponente des Marfan Syndroms ist
pathophysiologisch durch eine abnorm hohe Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) in glatten
Muskelzellen der Aortenwand gekennzeichnet. Diese Gruppe von Enzymen bewirkt eine Elastolyse in der
aortalen Media und trägt dadurch zu einer progredienten Destabilisierung der Gefäßwandung bei.
Die homozygote Fibrillin-1 defiziente Maus (mgR/mgR) ist als Kleintiermodell für das Marfan-Syndrom
akzeptiert. Sie weist ähnlich wie Patienten mit Marfan Syndrom eine erhöhte MMP-Aktivität in den glatten
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Gentherapie der Transplantatvaskulopathie
Muskelzellen der Aortenwand mit einer altersabhängig zunehmenden Fragmentierung elastischer Fasern auf.
Unter Verwendung des Marfan-Maus-Modells wollen wir durch die ex vivo Inkubation von
Aortentransplantaten mit Decoy Oligodesoxynukleotiden (dODN) eine Hemmung der Expression und in
Folge eine Absenkung der MMP-Aktivität im Transplantat herbeiführen.
Gentherapie der Transplantatvaskulopathie
(gefördert durch die Dietmar Hopp Stiftung gGmbH, St. Leon-Rot )
Andreas H. Wagner
Klinik für Herzchirurgie, Universitätsklinikum Heidelberg: Rawa Arif, Klaus Kallenbach
Innere Medizin III, Abteilung für Kardiologie, Angiologie und Pneumologie, Universitätsklinikum
Heidelberg: Oliver Müller
Projektbeschreibung auf der Webseite der Dietmar Hopp Stiftung.
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