Aus der Augenklinik mit Poliklinik der Universität Erlangen

AUGENBEFUNDE ALS LEITSYMPTOM BEI CYSTINOSIS
von Ursula M. Mayer und Sandra Dohrmann
Aus der Augenklinik mit Poliklinik der Universität Erlangen-Nürnberg
(Vorstand: Prof. Dr. med. Dr. h.c. G.O.H. Naumann)
Bei der Cystinose handelt es sich um eine seltene, autosomal rezessiv vererbte
Erkrankung des Aminosäuren-Stoffwechsels. Sie kommt in Deutschland etwa bei
einem von 179.000 Menschen vor. Dabei besteht ein Defekt im intralysosomalen
Cystintransport, der zu einer Anhäufung des Cystins in Knochenmark, Leber, Nieren
und Mastzellen führt (Gahl und Mitarbeiter 1982). Die genetische Lokalisation liegt
nach Mc Dowell und Mitarbeitern (1995) am kurzen Arm vom Chromosom 17. Der
Locus wird beschrieben als D 17 S 829 und soll bei 23 von 70 Patienten homocygot
deletiert sein. Town und Mitarbeiter identifizierten 1998 ein neues Gen (CDNS),
welches dem Deletionsintervall zugeordnet werden konnte.
Am Auge können Hornhaut, Linse und Netzhaut betroffen werden (Kaiser-Kupfer und
Mitarbeiter 1987). Die Patienten klagen über Lichtscheu und Tränen und müssen
vermehrt blinzeln. Augenärztliche Befunde ermöglichen eine Blickdiagnose: Am
Spaltlampenbild sieht man die Ursache für die Beschwerden: nämlich in die
Hornhaut eingelagerte Cystin-Kristalle.
Kasuistiken:
Patient 1 war ein 2 ½ jähriges Mädchen, welches wegen Kleinwuchs und Polydipsie
aufgefallen war. Radiologisch fanden sich rachitisähnliche Veränderungen der
Epiphysen. Biochemisch zeigte sich eine verminderte Phosphatrückresorption, 40
und 45 %, statt 80 bis 95 %, eine Hyperaminoazidurie und eine dreifach erhöhte
Aminosäurenausscheidung. Die freie intrazelluläre Cystin-Konzentration in den
Leukozyten war mit 1,73 nMol/mg deutlich erhöht, denn der Normbereich liegt unter
0,2 nMol/mg. Feine subepitheliale Hornhauteinlagerungen fielen erst im Alter von 2
½ Jahren auf, als man das Kind an die Spaltlampe bringen konnte (Abbildung 1 und
2). Diese Einlagerungen wurden durch die gute pädiatrische Einstellung, wie durch
die zugleich laufende Applikation von Cysteamin Augentropfen (AT) alle 2 bis 3
Stunden täglich bis auf gelegentliche Entgleisungen (Abb. 2) so gering gehalten,
dass das Kind keinerlei Einschränkung seiner Sehschärfe erfuhr.
Patient 2 war eine Junge von 1 ½ Jahren, welcher durch rezidivierende Infekte des
Bronchialbaumes sowie durch Erbrechen, Appetitlosigkeit und Polydipsie aufgefallen
war. Aus einer weiteren Ehe zwischen den beiden Familien entstammen zwei
Patienten, die im Alter von 2 und 7 Jahren an den Komplikationen einer Cystinose
verstorben sind. Die pädiatrischen Hauptsymptome bestanden in renaler Osteopathie
mit X-Beinstellung, Pseudohypoaldosteronismus und Minderwuchs. Der Patient
klagte massiv über Lichtscheu und zeigte dichte Cystineinlagerungen in die Hornhaut
(Abbildung 3 und 4). Auch dieser Patient bekam 0,5 %ige Cysteamin-AT. Sein
Schicksal bestimmte der pädiatrische Verlauf:
Mit 9 Jahren wurde die Hämodialyse unumgänglich. 1 Jahr später erfolgte aufgrund
einer terminalen Niereninsuffizienz eine Nierentransplantation. 4 Jahre später erlitt
das Kind eine Transplantationsabstoßungsreaktion und eine chronische EpsteinBarr-Virus-Infektion. Im Alter von 21 Jahren trat eine Magenperforation infolge eines
Lymphoms auf, welche der Patient nicht überlebte.
Der 3. Patient war mit 6 Monaten wegen Gedeihstörungen auf sich aufmerksam, und
die Diagnose einer nephropathischen Zystinose wurde im Rahmen dieser ersten
Durchuntersuchung gestellt. Noch im Alter von 3 Jahren fand sich bei ihm keine
Hornhautbeteiligung. Mit 4 Jahren ließen sich an der Spaltlampe vereinzelt Cystinablagerungen in der Hornhaut erkennen, die sich unter der Behandlung von 5 x 0,55
%igen Cysteamin-AT niemals als störend erwiesen. Der Patient nahm die
Augentropfen fast alle 2 Stunden und behielt unter dieser Behandlung eine Hornhaut,
die völlig frei von Cystin-Kristallen war.
Die pädiatrische Diagnose stützt sich in allen Fällen auf eine Symptomatik, wie
Appetitlosigkeit, Erbrechen, Fieber, Wachstumsstillstand und Dehydration (Abb. 5) .
Dies alles sind unspezifische Symptome, bei denen eine Blickdiagnose, wie unser
Spaltlampenphoto, richtungsweisend sein könnte.
Das pädiatrische Leitsymptom bestand in der mangelhaften Ausbildung der
Handwurzelknochen und in der Nierenfunktionsstörung. Eine Erhöhung der
Cysteaminkonzentration auf 0,7% führte zu Brennen der Konjunktiva und somit zu
einer verminderten Compliance. Zur Bestätigung reichte der Nachweis von über 0,2
nM Cystin pro mg Protein, welches säulenchromatographisch nachgewiesen werden
konnte. Die Therapie lag in den Händen der Pädiater und betraf die ganze
Stoffwechselsituation. Auch Cysteamin fand im Rahmen der systemischen Therapie
Verwendung.
Die Therapie seitens der Augenärzte bestand im Verabreichen von Lichtschutzbrillen
mit UV-Absorption und dem Versuch der Anpassung eines polarisierenden Filters.
Eindeutig günstige Erfolge erzielten wir seit 1980 durch die Anwendung einer 0,5
%igen Cysteamin-AT-Lösung, welche 3 bis 12 x am Tag lokal in den Bindehautsack
getropft werden mußte. In allen Fällen zeigte sich allein durch diese lokale
Maßnahme eine deutliche Aufhellung der Hornhaut und dem 3. Patienten wurde jede
störende Augensymptomatik durch diese Tropfen sogar vollständig genommen. Die
Tropfen trugen bei unserem Patienten Nr. 3 dazu bei, das Datum für eine
Keratoplastik definitiv zu verschieben.
Rezept für 0,5 %ige Cysteamin-AT:
0,05 g Cysteamin HCl, 0,064 g NaCl, 0,001 % Benzalkoniumchlorid, Aqua purificata
0,099, Aqua ad injectionem ad 10,0 ml.
Eine Erhöhung der Cysteamin-Konzentration auf 0,7 % führte zu Brennen der
Conjunktiva und somit zu einer verminderten Compliance.
Diskussion:
Von Seiten der Pädiater wird zwischen infantiler und juveniler Cystinose
unterschieden. Die beschriebenen Patienten gehören am ehesten zur infantilen
Form. Ein Unterschied in der Hornhaut-Symptomatik fiel nicht auf, allerdings traten
die Einlagerungen in unterschiedlichem Lebensalter und in unterschiedlicher
Ausprägung zutage.
Anwendung von Cysteamin-AT brachte in jedem Falle Besserung. Bei Patient 1
betraf diese nach 10 Monaten jedoch nur mehr die oberen Schichten. Die Membrana
Descemeti zeigte sich dann wie gehämmert und das Endothel schien beteiligt.
Die gute Wirkung der Cysteamin AT ist in der Literatur bestätigt: durch Dufier und
Mitarbeiter (1986), Kaiser-Kupfer und Mitarbeiter (1990), Jones und Mitarbeiter
(1991), Gräf und Mitarbeiter (1992) und McDonald und Mitarbeiter (1986) sahen
nach Anwendung von 0,3%igen AT keine Besserung.
Mc Donald und Mitarbeiter 1996 und Dufew mit seinen Mitarbeitern 1986 konnten
eine Linderung der Photophobie ohne Auflösung der Kristalle beobachten.
Schlußfolgerung:
Anhand dieser drei ophthalmologischen Datenstellungen sollte das Bild der
Einlagerung von Cystin-Kristallen in die Hornhaut gezeigt werden, welches als
pathognomisch für die Cystinose gilt. Eine lokale Behandlung mit Cysteamin AT
führte zu gutem Erfolg.
Legenden:
Abb. 1 und 2
Rechtes Auge der Pat. 1 in den Jahren 1995 und 2000. Die Pat.
hatte 2000 weniger AT genommen; die Einlagerungen ließen
sich durch Cysteamin AT sichtlich reduzieren.
Abb. 3 und 4
Übersichts- und Spaltenlampenfoto von Pat. 2 (rechtes Auge)
Literatur:
1. Dufier JL, Dhermy P, Gubler MC, Gagnadoux MF, Broyer M.:
Ocular changes in long-term evolution of infantile cystinosis
Ophth. Paediatr. Genet 1987; 8: 131-137
2. Gahl WA, Tietze F, Bashan N, Steinherz R, Schuhmann JD.:
Defective cystine exodus from isolated lysosome-rich fractions of cystinotic
leucocytes.
J. Biol. Chem. 1982; 257: 97j50-9755
3. Graef M, Grote A, Wagner F.
Cysteamin AT zur Behandlung kornealer Zytineinlagerungen bei infantiler
Zystinose
Klin Monastbl Augenheilkd 1992; 201: 48-50
4. Jones NP, Postlethwaite RJ, Noble JL:
Clearance of corneal crystals in nephropathic cystinosis by topical cysteamin
0,5%.
Brit J Ophthal 1991; 75: 311-312
5. Kaiser-Kupfer MI, Caruso RC, Minckler DS, Gahl WA.:
Longterm ocular manifestations in nephropathic cystinosis.
Arch Ophth (Chic.) 1986; 104: 706-711
6. McDonald IM, Noll LP, Mintzioulis G, Clarke WN.:
The effect of topical cysteamin drops on reducing crystal formation within the
cornea of patients affected by nephropathic cystinosis
J. Pediatr. Ophthalmol Strab 1990; 27: 272-274
7. McDowell GA, Gahl WA, Stephenson LA, Schneider JA, Weissenbach J,
Polymeropoulos MH, Town malignes Melanom, Van’t Hoff W, Farrall M, Methew
CG.
Linkage of the gene for cystinosis to markers on the short arm of chromosome 17
Nature Genet 1995; 10: 246-248
8. Town M, Jean G, Cherqui S, Attard M, Forestier L, Whitmore SA, Callen DF,
Gribuval O, Broger M, Bates GP, van’t Hoff W, Antignac C.:
A novel gene encoding an integral membrane protein is mutated in nephropathic
cystinosis.
Nature Genet 1998; 18: 319-324