Prodekan für Lehre und Studium: Prof. Dr. med. Thomas

Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität
Medizinische Fakultät
Studiendekanat
Prodekan für Lehre und Studium: Prof. Dr. med. Thomas Schläpfer
Doktorarbeiten
im
Sci Med Programm
Institut/Klinik:
Biomedizinisches Zentrum
Arbeitsgruppe:
Dr. rer. nat. Winfried Barchet , Dr. med. Kirsten Kübler
„Immunerkennung viraler Nukleinsäuren im Zytosol“
Kontakt (e-mail, Tel.):
Dr. Winfried Barchet
Biomedizinisches Zentrum (BMZ); Center for Integrated Oncology (CIO)
[email protected]
Tel.: 0228-287-51146
http://www.klinpharm.de/index.php?page=ag-barchet
Thema:
Wie lenkt man antivirale Immunmechanismen gegen Krebszellen?
– Immunogener Tumorzelltod durch die gezielte Aktivierung der Virus-Sensoren RIG-I
und MDA-5.
Beginn: ab sofort
geschätzte Dauer: 12 Monate
Kurzbeschreibung (max. halbe Seite):
Krebszellen werden in der Regel vom Immunsystem nicht als gefährlich erkannt und lösen meist keine wirksame,
gegen den Tumor gerichtete Immunantwort aus. Im Gegensatz hierzu wird die Anwesenheit von Viren umgehend
detektiert, was schließlich zur gezielten Zerstörung der virusinfizierten Zellen durch zytotoxische T-Zellen führt. Ein Ziel
bei der Immuntherapie von Tumorerkrankungen ist es die hochwirksamen antiviralen Immunmechanismen gegen
Krebszellen zu lenken, und so therapeutisch nutzbar zu machen (Barchet et al., 2008). Wie sich erst in den letzten Jahren
herausgestellt hat, werden Viren im Zytosol somatischer Zellen über ihr RNA bzw. DNA Erbgut von den darauf
spezialisierten Helikasen RIG-I, MDA-5 bzw. von dsDNA Rezeptoren detektiert. Wir konnten zeigen, daß es durch die
gezielte Applikation von RIG-I oder MDA-5 aktivierenden RNAs möglich ist in Ovarial-Karzinom Zellen eine
Virusinfektion zu imitieren (Kübler et al. 2010 und 2011). Auf diese Weise stimulierte Tumorzellen schütteten
inflammatorische Zytokine und Chemokine aus, und starben schließlich durch programmierten Zelltod. Darüber hinaus
wurden über RNA Agonisten stimulierte Tumorzellen bevorzugt durch dendritische Zellen (DC) aufgenommen, was zu
deren Ausreifung als professionelle Antigen-präsentierende Zellen führte, und auf sogenannten immunogenen Zelltod der
Tumorzellen hinweist.
Mit einem im Labor bereits etablierten Mausmodell für das Ovarialkarzinom soll im Rahmen der hier angebotenen
Doktorarbeit erforscht werden, wie mit dem neuen immuntherapeutischen Ansatz eine für Krebszellen zytotoxische T-Zell
Antwort erreicht werden kann.
Barchet, W., Wimmenauer, V., Schlee, M., and Hartmann, G. (2008). „Accessing the therapeutic potential of
immunostimulatory nucleic acids.“ Curr Opin Immunol 20, 389-395.
Kübler, K., N. Gehrke, S. Riemann, V. Böhnert, T. Zillinger, E. Hartmann, M. Pölcher, C. Rudlowski, W. Kuhn, G.
Hartmann, and W. Barchet. 2010. Targeted activation of RNA helicase retinoic acid-inducible gene-I induces
proimmunogenic apoptosis of human ovarian cancer cells. Cancer Res 70: 5293–5304.
Kübler, K., C. tho Pesch, N. Gehrke, S. Riemann, J. Daßler, C. Coch, J. Landsberg, V. Wimmenauer, M. Pölcher, C.
Rudlowski, T. Tüting, W. Kuhn, G. Hartmann, and W. Barchet. 2011. Immunogenic cell death of human ovarian cancer
cells induced by cytosolic poly(I:C) leads to myeloid cell maturation and activates NK cells. Eur J Immunol 41: 3028–
3039.
Drittmittelförderung:
DFG Emmy Noether Programm BA3544/1-1 "Immunorecognition of Viral Nucleic Acids in the Cytosol"
DFG Sonderforschungsbereich 704, Teilprojekt A22
Methoden:
Zellkultur mit Zellinien und primären Zellen (Patientenmaterial), Zellisolation (cell sorting), Durchflußzytometrie,
Intrazelluläre Zytokinfärbung, Elispot, Zytokin Elisa, Real Time PCR, RNA Interferenz (siRNA, shRNA),
Tumorimmunologie am Mausmodell, Zytotoxiztätstests in vivo und in vitro