4.1. Therapie der schizophrenen Störung mit Antipsychotika
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AUS DER KLINIK FÜR PSYCHIATRIE UND PSYCHOTHERAPIE KLINIKUM AM MICHELSBERG AKADEMISCHES LEHRKRANKENHAUS DER UNIVERSITÄT ERLANGEN Differentialindikation von Antipsychotika Inaugural – Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Zahnmedizin der Medizinischen Fakultät der Ludwig-Maximilian-Universität München vorgelegt von Thomas Nögel 1 2 Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung ......................................................................................................................................... 4 2. Literatur ............................................................................................................................................ 5 2.1. Geschichte der Antipsychotika ................................................................................................. 5 2.2. Pharmakologie der Antipsychotika ......................................................................................... 6 2.2.1. Neurobiologie ................................................................................................................... 6 2.2.2. Allgemeine Rezeptoreigenschaften .................................................................................. 6 2.2.3. Rezeptoreigenschaften von Antipsychotika .................................................................... 6 2.3. Pharmakokinetik der Antipsychotika ...................................................................................... 6 2.4. Therapieleitlinien und Indikationen für Antipsychotika ......................................................... 6 2.4.1. Schizophrenie ................................................................................................................... 6 2.4.2. Manie und bipolar affektive Störung ................................................................................ 6 3. Material und Methoden .................................................................................................................... 7 3.1. Allgemeines .............................................................................................................................. 7 3.1. Antipsychotika ........................................................................................................................ 8 4. Ergebnisse ........................................................................................................................................ 9 4.1. Therapie der schizophrenen Störung mit Antipsychotika ............................................................. 9 4.1.1. Therapietendenz bei Positivsymptomatik ........................................................................ 9 4.1.2. Therapie bei Positivsymptomatik mit typischen Antipsychotika ................................... 10 4.1.3. Therapie bei Positivsymptomatik mit atypischen Antipsychotika ................................. 11 4.1.4. Therapietendenz bei Negativsymptomatik .................................................................... 12 4.1.5. Therapie bei Negativsymptomatik mit typischen Antipsychotika ................................. 13 4.1.6. Therapie bei Negativsymptomatik mit atypischen Antipsychotika ................................ 14 4.1.7. Therapietendenz bei Therapieresistenz .......................................................................... 15 4.1.8. Therapie bei Therapieresistenz mit typischen Antipsychotika ....................................... 16 4.1.9. Therapie bei Therapieresistenz mit atypischen Antipsychotika ..................................... 17 4.2. Therapie der akuten Manie mit Antipsychotika .......................................................................... 18 4.2.1. Therapietendenz bei akuter Manie ................................................................................ 18 5. Diskussion ...................................................................................................................................... 19 6. Zusammenfassung .......................................................................................................................... 20 3 1. Einleitung In den letzten 15 Jahren ist in Deutschland ein stetiger Anstieg der Arzneimittelausgaben, bei gleichzeitig sinkender Anzahl an Verordnungen zu verzeichnen. Besonders die modernen, atypischen Antipsychotika werden immer bedeutsamer. Mit Ausnahme des Clozapin erreichten alle atypischen Antipsychotika ein deutliches Umsatzplus [6]. Diese Analyse beschreibt Ergebnisse zu Verordnungsgewohnheiten von Antipsychotika in deutschen psychiatrischen Versorgungskliniken und vergleicht sie mit aktuellen Behandlungsempfehlungen und Therapieleitlinien. Insbesondere die differentialen Indikationen und Nebenwirkungsprofile der Antipsychotika stehen im Zentrum des Interesses. Durch die Vielfalt der zu Verfügung stehenden Antipsychotika wird es immer schwieriger, das „richtige“ Medikament für den einzelnen Patienten zu finden. Es existiert zu einem jedem modernen Antipsychotikum mindestens eine Studie, die es als das „beste“ Medikament seiner Klasse ausruft. Dies macht es dem Praktiker schwer das richtige Antipsychotikum für den Patienten auszuwählen. Industrie-unabhängige Studien zur Wirksamkeit und Nebenwirkungen von Antipsychotika sind rar [3]. Die Entscheidung des Praktikers ist oft nicht die gleiche die in Leitlinien empfohlen wird. Insbesondere dieser Punkt wird in dieser Studie deutlich, und ausführlich diskutiert. 4 2. Literatur 2.1. Geschichte der Antipsychotika Die Entdeckung der Phenothiazine, der ersten Familie von Antipsychotika ,hat ihren Ursprung in der Entwicklung der deutschen Färbemittelindustrie am Ende des 19. Jahrhundert. Bis in die vierziger Jahre des 20. Jahrhunderts wurden diese Medikamente als Antiseptika, Antihelmintika und Antimalariamittel eingesetzt. Auf der Suche nach neuen antihistaminischen Substanzen in Frankreich synthetisierte das Labor Rhone-Poulenc in Frankreich im Dezember 1950 die Substanz Chlorpromazin. Primär wurde es zur Erzeugung eines künstlichen Ruhezustandes eingesetzt. Der erste Einsatz des Medikaments als Antipsychotikum war 1952 in Paris. Aufgrund erster wissenschaftlicher Studien setzte sich im Jahr 1955 Chlorpromazin als neuroleptisches Medikament durch und es begann die Revolution der Psychopharmaka [7]. Haloperidol wurde am am 11. Februar 1958 in Belgien in den Jannsen Laboren synthetisiert. Nachdem Paul Jannsen und seine Kollegen vermuteten, dass Haloperidol eine wesentlich stärkere Wirkung als Chlorpromazin hatte, was sie im Tierexperiment heraus fanden, wendeten sie es im Krankenhaus Liege zum ersten mal an Menschen an. Die darauf folgenden Studien bestätigten die Wirksamkeit gegen Wahn und Halluzinationen. Bis zur Einführung der neuen Generation wurde für viele Jahre Haloperidol als Standard in der Behandlung der Schizophrenie eingesetzt [1]. Bis zur Mitte der sechziger Jahre galt die formulierte Theorie der neuroleptischen Schwelle, wonach eine antipsychotische Wirkung erst mit dem Auftreten der unerwünschten extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen einsetzen konnte. Clozapin wurde im Jahr 1960 im Rahmen eines Screenings von der Wander AG in Bern synthetisiert. Die antipsychotische Wirkung wurde primär nicht erkannt. Der potentielle Arzneistoff blieb nur wegen seiner sedierenden Effekte im Tierversuch ein Kandidat für weitere Tests. Erste Versuche mit menschlichen Probanden erbrachten 1962 eher unbefriedigende Resultate. Weitere Experimente am Menschen ergab eine antipsychotische Wirkung des Clozapin bei Patienten mit Schizophrenie. Clozapin widerlegte die Theorie der neuroleptischen Schwelle so eindrucksvoll, dass der Hersteller 1971 das in Deutschland zugelassene Produkt Leponex nannte, was übersetzt soviel wie Hase tot bedeutet [5][4]. 5 2.2. Pharmakologie der Antipsychotika Alle atypischen Neuroleptika, mit Ausnahme des Amisulprid zeigen schon in subklinischen Dosen eine hohe 5-HT2-Rezeptorbesetzung. Hiermit könnte die niedrigere Rate von EPS im Vergleich zu konventionellen Neuroleptika und die besserer Wirksamkeit auf die schizophrene Negativsymptomatik erklärt werden. Hohe D2-Rezeptorbesetzungen stellen weiterhin keine hinreichende Voraussetzung für die antipsychotische Wirksamkeit dar [8]. 2.2.1. Neurobiologie Vier große dopaminerge Bahnsysteme stellen die Zielsysteme der Neuroleptika dar. 2.2.2. Allgemeine Rezeptoreigenschaften 2.2.3. Rezeptoreigenschaften von Antipsychotika 2.3. Pharmakokinetik der Antipsychotika 2.4. Therapieleitlinien und Indikationen für Antipsychotika 2.4.1. Schizophrenie 2.4.2. Manie und bipolare affektive Störung 6 3. Material und Methoden 3.1. Allgemeines Die vorliegende Untersuchung wurde angeregt durch eine Vorläuferstudie in psychiatrischen Versorgungskliniken bezüglich Verordnungskonzepten hinsichtlich typischer Neuroleptika versus atypischer Antipsychotika [2]. Die nunmehr vorgelegten Daten entstammen einer erneuten Befragung von 284 Ärzten in deutschen psychiatrischen Kliniken aus dem Jahr 2004, die wieder auf Veranlassung der Arbeitsgruppe biologische Psychiatrie der Bundesdirektorenkonferenz durchgeführt wurde und die nunmehr Verordnungskonzepte hinsichtlich aller wesentlicher Psychopharmakagruppen einschloss. Der Fragebogen wurde elektronisch an alle an der Bundesdirektorenkonferenz teilnehmenden Chefärzte versandt, mit der Bitte diesen an die ärztlichen Kollegen der jeweiligen Einrichtung weiterzuleiten. Es bestand die Möglichkeit, entweder eine elektronische Version auszufüllen, oder den Bogen auszudrucken und handschriftlich zu bearbeiten. Es wurden im Verlaufe des Jahres 2004 287 Bögen zurückgesandt, darunter waren 45 elektronisch ausgefüllte Bögen. Da der Prozentsatz der teilnehmenden Kliniken, auch wegen des Umfangs des Fragebogens mit einer minimalen Bearbeitungszeit von 1 Stunde- gering war, sind Rückschlüsse auf Verordnungskonzepte der Ärzte in allen deutschen Versorgungskliniken unsicher; es handelt sich somit um ein Pilotprojekt. Da solche Versorgungsdaten aber national und international gar nicht vorliegen erscheint eine Berichterstattung trotz methodischer Einschränkungen gerechtfertigt und geboten. Im Fragebogen sollten die Krankenhausärzte Stellung nehmen zur eigenen Verordnungspraxis hinsichtlich Antipsychotika, Antidepressiva, Antidementiva / Nootropika, Tranquilizern, Hypnotika und Antimanika / Moodstabilizern. Es wurde zunächst die persönliche klinische Erfahrung der psychiatrischen Tätigkeit der Befragten dokumentiert, sowie das Bundesland des Arbeitsplatzes und die Anzahl der Betten des jeweiligen Hauses. 7 3.1. Antipsychotika Für die Beantwortung des Fragebogenteils Antipsychotika standen sieben typische Antipsychotika und acht atypische Antipsychotika zur Auswahl. Zusätzlich war es möglich handschriftlich andere Antipsychotika einzufügen. Bei den typischen Antipsychotika handelte es sich um Haloperidol, Benperidol, Perazin, Flupenthixol, Fluspirilen, Pimozid und Zuclopenthixol. Als atypische Antipsychotika standen zur Auswahl: Amisulprid, Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Ziprasidon und Aripriprazol. Im ersten Frageblock wurden nach der die Therapiepräferenz bei schizophrener Störung mit Produktivsymptomatik, sowie die bevorzugte Reihenfolge bei dieser Therapie mit Typika respektive Atypika gefragt. Der zweite Frageblock befasste sich analog zum ersten mit der Negativsymptomatik bei schizophrener Störung. Im dritten Abschnitt wurde die Therapiepräferenz bei Therapieresistenz abgefragt. Es konnte ebenfalls eine bevorzugte Reihenfolge festgelegt werden. Im vierten Abschnitt wurde nach der bevorzugten Therapie (mit Antipsychotika) der akuten Manie gefragt. Im fünften Frageblock wurden die bevorzugten typischen/atypischen Antipsychotika in der Behandlung von älteren Patienten, jüngeren Patienten, Frauen, Männern, Erstmanifestationen und Mehrfachmanifestationen behandelt. Im sechsten Frageblock wurde die minimale, maximale und durchschnittliche Dosierung der oben genannten Antipsychotika abgefragt. Des weiteren wurde nach den Auswahlkriterien des Antipsychotikums und dessen Dosierung, nach der Therapiepräferenz bei mangelnder klinischer Wirksamkeit, nach der Wartezeit bis zum Eintreffen der klinischen Effekte, der Wichtigkeit der Nebenwirkungen, nach den zeitlichen Abständen von Routineuntersuchungen bei Akut- und Langzeitanwendung sowie nach Häufigkeit der Kombination von mehreren Antipsychotika gefragt. 8 4. Ergebnisse 4.1. Therapie der schizophrenen Störung mit Antipsychotika 4.1.1. Therapietendenz bei Positivsymptomatik Es wurde nach der Therapiepfräferenz bei Positivsymptomatik der Schizophrenie gefragt. Die teilnehmenden Ärzte konnten zwischen einer Monotherapie mit Typika, einer Monotherapie mit Atypika oder einen Mehrfachtherapie dazwischen wählen. Während sehr wenige Teilnehmer eine Monotherapie mit Typika präferieren tendiert die Mehrheit zu einer atypikalastigen Mehrfachtherapie (Tabelle 1). Tabelle 1: n=284 Typika Atypika 60 50 49 40 34 30 25 21 20 17 15 14 12 10 9 8 6 4 0 1 6 4 5 9 9 4 1 9 4.1.2. Therapie bei Positivsymptomatik mit typischen Antipsychotika Es wurde nach der Therapie bei Positivsymptomatik der Schizophrenie mit typischen Antipsychotika gefragt. Es standen folgende Typika zur Auswahl: Haloperidol, Benperidol , Perazin, Flupenthixol, Fluspirilen, Pimozid , Zuclopenthixol, Andere Typika. Es konnte eine bevorzugte Reihenfolge festgelegt werden. Es dominierte insbesondere bei der 1.Wahl das Haloperidol. Das wesentlich potentere Typikum Benperidol setzen dagegen nur 4,7 Prozent aller Teilnehmer als erste Wahl ein (Tabelle 2). Tabelle 2: n=284 80,0% 74,60% 70,0% 60,0% 50,0% Haloperidol Flupenthixol 36,00% 40,0% Benperidol Perazin 30,0% 20,0% 10,0% 17,80% 19,90% 18,00% 24,00% 21,70% 21,70% Zuclopenthixol 4,70% 0,0% 1.Wahl 2.Wahl 3.Wahl 10 4.1.3. Therapie bei Positivsymptomatik mit atypischen Antipsychotika Es wurde nach der Therapie bei Positivsymptomatik der Schizophrenie mit atypischen Antipsychotika gefragt. Es standen folgende Atypika zur Auswahl: Amisulprid ,Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon , Sertindol, Ziprasidon , Aripiprazol, andere Atypika. Es konnte eine bevorzugte Reihenfolge festgelegt werden (Tabelle 2). Es dominierten besonders in der ersten und zweiten Wahl Olanzapin und Risperidon. Das etwas schwächere Quetiapin wurde vorwiegend als dritte Wahl eingesetzt. Clozapin spielt in der Therapie der Positivsymptomatik der Schizophrenie eine untergeordnete Rolle (Tabelle 3). Tabelle 3: n=284 40,0% 39,20% 38,40% 31,60% 31,20% 30,0% 26,70% Olanzapin Risperidon 19,30% 17,70% 20,0% Quetiapin Amisulprid 16,20% Clozapin 10,0% 9,40% 0,0% 1.Wahl 2.Wahl 3. Wahl 11 4.1.4. Therapietendenz bei Negativsymptomatik Es wurde nach der Therapiepfräferenz bei Negativsymptomatik der Schizophrenie gefragt. Die teilnehmenden Ärzte konnten zwischen einer Monotherapie mit Typika, einer Monotherapie mit Atypika oder einen Mehrfachtherapie dazwischen wählen. Die Monotherapie mit Typika spielt hier so gut wie keine Rolle, die Mehrheit tendiert zu einer stark atypikalastigen Mehrfachtherapie (Tabelle 4). Tabelle 4: n=284 Typika Atypika 60 54 50 47 40 38 30 27 20 26 20 11 10 8 2 0 3 1 1 2 2 0 0 3 4 4 1 12 4.1.5. Therapie bei Negativsymptomatik mit typischen Antipsychotika Es wurde nach der Therapie bei Negativsymptomatik der Schizophrenie mit typischen Antipsychotika gefragt. Es standen erneut folgende Typika zur Auswahl: Haloperidol, Benperidol , Perazin, Flupenthixol, Fluspirilen, Pimozid, Zuclopenthixol und andere Typika. Es konnte eine bevorzugte Reihenfolge festgelegt werden. Es dominierte erneut insbesondere bei der 1.Wahl das Haloperidol (Tabelle 5). Tabelle 5: n=284 50,0% 40,0% 48,70% 39,70% 28,80% 30,0% Haloperidol Flupenthixol 24,40% 21,20% 20,0% 10,0% 20,00% 20,00% 16,70% Benperidol Perazin Zuclopenthixol 6,40% 0,0% 1.Wahl 2.Wahl 3.Wahl 13 4.1.6. Therapie bei Negativsymptomatik mit atypischen Antipsychotika Es wurde nach der Therapie bei Negativsymptomatik der Schizophrenie mit atypischen Antipsychotika gefragt. Es standen folgende Atypika zur Auswahl: Amisulprid ,Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon , Sertindol, Ziprasidon , Aripiprazol, andere Atypika. Es konnte eine bevorzugte Reihenfolge festgelegt werden (Tabelle 2). Bei der ersten Wahl wurden vorrangig Olanzapin und Amisulprid gewählt, gefolgt vom Risperidon. Das etwas schwächere Quetiapin wurde vorwiegend als dritte Wahl eingesetzt (Tabelle 6). Tabelle 6: n=284 30,0% 22,80% 21,70% 19,90% 20,0% 21,30% 19,70% 20,70% 18,10% 15,90% 15,70% Olanzapin Risperidon Quetiapin Amisulprid 10,0% 0,0% 1.Wahl 2.Wahl 3. Wahl 14 4.1.7. Therapietendenz bei Therapieresistenz Es wurde nach der Therapiepfräferenz bei Therapieresistenz der Schizophrenie gefragt. Die teilnehmenden Ärzte konnten zwischen einer Monotherapie mit Typika, einer Monotherapie mit Atypika oder einen Mehrfachtherapie dazwischen wählen. Die Monotherapie mit Typika spielt hier eine untergeordnete Rolle, die Mehrheit tendiert zu einer Mehrfachtherapie, die atypikalastig ist (Tabelle 7). Tabelle 7: n=284 Typika Atypika 40 33 30 23 22 20 18 12 10 6 5 2 11 8 7 0 13 11 12 12 17 11 9 7 1 15 4.1.8. Therapie bei Therapieresistenz mit typischen Antipsychotika Es wurde nach der Therapie bei Therapieresistenz der Schizophrenie mit typischen Antipsychotika gefragt. Es standen erneut folgende Typika zur Auswahl: Haloperidol, Benperidol, Perazin, Flupenthixol, Fluspirilen, Pimozid, Zuclopenthixol und andere Typika. Es konnte eine bevorzugte Reihenfolge festgelegt werden. Es dominierte erneut insbesondere bei der 1.Wahl das Haloperidol (Tabelle 8). Tabelle 8: n=284 60,0% 52,30% 50,0% 40,0% Haloperidol 31,30% 30,0% 20,50% 20,50% 25,20% 20,60% 20,0% Flupenthixol 26,90% Benperidol 19,40% Zuclopenthixol 19,40% 10,0% 0,0% 1.Wahl 2.Wahl 3.Wahl 16 4.1.9. Therapie bei Therapieresistenz mit atypischen Antipsychotika Es wurde nach der Therapie bei Therapieresistenz der Schizophrenie mit atypischen Antipsychotika gefragt. Es standen folgende Atypika zur Auswahl: Amisulprid ,Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon , Sertindol, Ziprasidon , Aripiprazol, andere Atypika. Es konnte eine bevorzugte Reihenfolge festgelegt werden (Tabelle 2). Bei der ersten Wahl dominierte hier das Clozapin, das jedoch nur als erste Wahl oder gar nicht genommen wurde (Tabelle 9). Tabelle 9: n=284 70,0% 63,80% 60,0% 50,0% Clozapin 40,0% Olanzapin Risperidon 30,0% 29,20% 25,90% Quetiapin 24,10% Amisulprid 21,20% 20,0% 16,10% 17,30% 12,90% 10,0% 8,50% 0,0% 1.Wahl 2.Wahl 3. Wahl 17 4.2. Therapie der akuten Manie mit Antipsychotika 4.2.1. Therapietendenz bei akuter Manie Es wurde nach der Therapiepfräferenz bei akuter Manie gefragt. Die teilnehmenden Ärzte konnten zwischen einer Monotherapie mit Typika, einer Monotherapie mit Atypika oder einen Mehrfachtherapie dazwischen wählen. Die Tendenz der Therapie der akuten Manie geht in Richtung einer Mehrfachtherapie, die atypikalastig ist (Tabelle 10). Tabelle 10: n=284 Typika Atypika 18 30 27 21 20 26 21 18 18 17 13 11 10 11 9 9 7 9 7 7 6 5 2 1 0 5 15 25 35 45 55 65 75 85 95 4.2.2. Therapie bei akuter Manie mit typischen Antipsychotika Es wurde nach der Therapie bei Therapieresistenz der Schizophrenie mit typischen Antipsychotika gefragt. Es standen erneut folgende Typika zur Auswahl: Haloperidol, Benperidol, Perazin, Flupenthixol, Fluspirilen, Pimozid, Zuclopenthixol und andere Typika. Es konnte eine bevorzugte Reihenfolge festgelegt werden. Es dominierte erneut insbesondere bei der 1.Wahl das Haloperidol (Tabelle 11). Tabelle 11: n=284 19 70,0% 62,50% 60,0% 50,0% Haloperidol 40,0% 35,40% Zuclopenthixol Benperidol 30,0% 26,80% Perazin 26,80% Flupenthixol 10,0% 16,30% 18,30% 15,90% 14,60% 2.Wahl 3. Wahl 16,30% 20,0% 10,40% 9,00% 9,00% 0,0% 1.Wahl 20 5. Diskussion 6. Zusammenfassung 21 7. Literaturverzeichnis [1] Granger B, Albu S (2005) The haloperidol story.. Ann Clin Psychiatry 17:137-140 [2] Günther W, Laux G, Trapp W, Müller N, Mitznegg N, Schulze-Monking H, Steinb (2005) Differential indications for atypical neuroleptics: Amisulprid, Clozapin, O. Nervenarzt 76:278-284 [3] Heres S, Davis J, Maino K, Jetzinger E, Kissling W, Leucht S (2006) Why Olanzapine beats Risperidone, Risperidone beats Quetiapine, and Quetiap. Am J Psychiatry 163:185-194 [4] Klimke A, Klieser E (1992) Clozapin - Geschichtliche Entwicklung und aktuelle Fragen. Schattauer :3-10 [5] Lange E, Konig L, Kuhne GE, Liefke T (1975) Clinical Experience with Leponex. 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