Hemmung der Zellteilung

Patho Innere
Dr. Schmidt
Onkologische Chemotherapie (= die wichtigste Tumoartherapie)
= Zerstörung von Tumorzellen durch die Gabe von Substanzen, die die Zellteilungsmechanismen
hemmen.
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selten kurativ, hauptsächlich palliativ
meistens Kombinationstherapie! (um Resistenzen zu umgehen)
Chemotherapie erreicht nahezu alle Gewebe (Metastasen-Therapie) und erlaubt die
Behandlung minimaler Resterkrankungen.
Zellteilungsrate ist ausschlaggebend für die Zytostatikadosierung
Hemmung der Zellteilung
Wikipedia: Zytostatika stören die Stoffwechselvorgänge, die im Zusammenhang mit Zellwachstum
oder Zellteilung stehen. Daher schädigen sie vor allem schnell wachsende Zellen wie Epithelzellen
(unter anderem Haarwurzelzellen, Schleimhautepithel von Mund und Magen-Darm-Trakt). Da
Tumorzellen eine erhöhte Zellteilungsrate und eine eingeschränkte Reparaturkapazität haben, sind sie
etwas empfindlicher gegenüber Zytostatika als gesunde Zellen. Dieser Unterschied ermöglicht erst die
Therapie mit diesen häufig hochtoxischen Substanzen
Intervallprinzip in der Chemotherapie
=Aufbau einer Chemotherapie aus sich wiederholenden Zyklen. Die Dauer des Intervalls erlaubt den
gesunden Zellen sich zu erholen, ist aber zu kurz für die Erholung der Tumorzelle.
Bei Tumorzellen, die schneller wachsen als die gesunden Zellen macht eine Intervalltherapie keinen
Sinn.
Eine Chemotherapie kann nicht unterscheiden ob eine Zelle gut oder böse ist - sie hemmt alle Zellen
im Wachstum.
Toxizität
Akut:
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Übelkeit
Erbrechen
Fieber
Blutdruckabfall
Allergische Reaktion
Gewebsschäden
Verzögert/transiert:
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2013
Knochenmarksdepression (Myelosuppression)
Haarausfall (Alopenzie)
Hautveränderungen
Schleimhautschäden (Mukositis), Diarrhoe
vorübergehende Lungen-, Nieren-, Leberfunktionsstörungen,
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Patho Innere
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Dr. Schmidt
Gerinnungsstörungen
Amenorrhö (ausbleiben der Menstruation) , Azoospermie
Chronisch:
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Lungenfibrosierung (bis tödliches Ausmaß)
Herzinsuffizienz
Nierenversagen
Lähmungen, Gefühlsstörungen, Taubheit
Fruchtschäden
Zweit Tumore
Patienten können in allen 3 Stadien der Nebenwirkungen versterben, weil jede NW in Kombination
mit einer anderen zum Tode führen kann!!!
 Zeitpunkt der Nebenwirkungen treten verschieden auf
Kombinationstherapie
Verschiedene Chemotherapien treffen die Zelle in einer bestimmten Teilungsphase und hemmen
diese, um möglichst alle Zellen in den unterschiedlichen Teilungsphasen zu treffen mischt mal
mehrere Chemotheraoien.
In der G0 Phase kann man die Zelle mit keiner Chemo erreichen, weil sie sich nicht teilt.
Supportive Therapie = Beimedikation zur Chemo
Therapiemaßnahmen, die die Nebenwirkungen der Chemotherapie (sowie indirekte Tumoreffekte)
lindern und die Durchführbarkeit der Chemotherapie verbessern sollen.
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2013
Antiemese
Behandlung von Anämie, Thrombopenie und Leukopenie
Behandlung von Mucositis und Diarrhoe
Behandlung von Neuropathie
Schmerztherapie
Behandlung von Kachexie
 Chemo belastet am meisten: Schleimhaut, Blut, Haare
 Fieber während CTx= NOTFALL
 Leukopenie: Infektanfälligkeit!! Auf Symptome achten, Isolation
o Febrile Leukopenie= Notfall
 Hochematogene CTx: 3er Kombi (Emend, Navoban, Dexamethasone)
 Antiemese kann im Prinzip immer gesteigert werden/individuell anpassbar
 Diarrhoe: CTx (-Enterobene) oder Infekt (-kein Enterobene, stopft)
 Mucositis: Mundspülung, Opiatperfusor
 Haarausfall: abhängig von CTx, sehr variabel, oft mit den Zyklen zunehmend,
Stigmatisierungsängste -> Perücken
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Patho Innere
Dr. Schmidt
Behandlung der Leukopenie II
Die FEBRILE NEUTROPENIE ist ein Notfall !
Erste Aufgabe ist eine Fokussuche und der Beginn einer empirischen Antibiose.
Klinischer Status: Mundhöhle, Rachen, Haut, Lunge, Herz, Punktions- und Katheterstellen
Proben: Blut, Harn, Stuhl, Abstriche, Liquor
Labor: BB, Diff, Elyte, LFP, Amylase, Lipase, Niere
Thorax-Rö, NNH-Rö
Behandlung: Isolation bei Fieber, Antibiose bei Infekt, Wachstumsfaktorgabe (G- CSF = Neupogen,
Neulasta, Ratiograstim)
 Man kann keine Leukozyten Konzentrate geben -> Graft vs. Host Reaktion!!!
Antiemese:
wichtige Therapie, weil man bei den Patienten viel Leid lindern kann
Neurokinin1-Rezept. Antagon Emend,
5-HT3-Antagonisten: Navoban, Zofran, Kytril, Aloxi
Dopamin-Rezept. Antagonisten: Paspertin, Motilium, Psyquil,
Steroide: Dexamethason
Benzodiazepine
Cannabinoide
Hochemetogene CTx  3er Kombi: Emend, Navoban, Dexamethasone (+ /-Benzo Benzos oft
wegen psychischer Belastung)
Trotz Antiemese immer noch Übelkeit: Dihydrobenzpyridon, D2-Antagonist hochdosiert
Paravasat-Risiken I
Gewebeschaden: Schmerzen, Schwellung, evtl. Rötung, Hautveränderungen am Infusionsort
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abhängig von der Substanz (kein Schaden – Reizung- schwerer Schaden)
Risiko abhängig von Arzt und Patient
Venenstatus (Alter, Zn Chemotherapie) Gefäßerkrankungen
Sicherheit des Zuganges (ungeeigneter Punktionsort, Punktion distal einer alten Leitung,
Nutzung einer länger liegenden Leitung)
Sichere Zugänge: NICHT in Beugen oder Handrücken ! Anlage von ZVK, Port-a-Cath
 Ctx sollte über „sicheren“ Zugang laufen (keine Beugen, Handrücken)
2013
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Dr. Schmidt
 Paravasat=Nekrose
o Infusion stoppen
o Extremität hochlagern
o Arzt!
o Paravasat-Set
o KEINE: Spülung, feuchte Umschläge, Okklusionsverbände
Vorraussetzungen für eine RTx
Biologische Effekte der Strahlentherapie I
Die durch Strahlung entstehen zunächst Radikale und Ionen, ihre Interaktion mit den umliegenden
Molekülen führt zu den biologischen Effekten der Strahlentherapie.
Radio-chemische Effekte: Ionen / Radikale
Radio-Biochemische Effekte: Schäden an DNA oder Zellmembran !!
Biologische Folgen: Fehlfunktion in Zellen oder Geweben,
Zelltod, Erbgutschäden -> Mißbildungen
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2013
Wasserstoffbrückenbruch
Einzelstrangbruch
Doppelstrangbruch
DNA-Vernetzung
Multiple lesions
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Patho Innere
Dr. Schmidt
Strahlentherapie:
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Erfolge der RTx: nach Therapie nur noch Narbe
Abhängig von Strahlenempfindlichkeit, Strahlenzugänglichkeit, Anatomie
Stereotaktische Bestrahlung (aus verschiedenen Winkeln)
ATM, tP53 „Wächter der Gene“
Formen: neoadjuvant, adjuvant, konolidierend, palliativ, stabilisierend, Schmerz
Fraktionierungen= wieviel (Gy) wie oft
Sensitivität des Tumors abhängig von Hypoxie/Zellzyklus
Allgemeine Nebenwirkungen:
o Akute: (schwere) Mucositis, Geschmacksstörungen, Mundtrockenheit,
Dermatitis
o Späte: Xerostomie, Zahnverlust, Geschmacksstörungen, Osteonekrose
Schäden nur wo ich bestrahle!
Abhängig von Grading, Staging & anderen Therapiemodalitäten
Zielrahmen: makroskopische Tumoren, perfokales Ödem, + 2cm Sicherheitsabstand
Mikrometastasierungen!
Strahlentherapie ist abhängig von der
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Strahlenempfindlichkeit der Tumors
Lage der Tumors
Strahlenzugänglichkeit
Hypoxie und Sensitivität
2013
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Patho Innere
Dr. Schmidt
Zellzyklus und Senitivität
Fraktionierung
Wikipedia: Tumorzellen haben eine schlechtere Reparaturfähigkeit für DNA-Schäden als gesunde
Zellen, deswegen kann man die vom Gewebe maximal tolerierte Dosis um ein Vielfaches gesteigert
werden und mehr Tumorzellen gehen zu Grunde.
Aktive Immuntherapie
Ziel ist die Zerstörung maligner Zellen durch die Beeinflussung des spezifischen und unspezifischen
Immunsystems.
Nicht- antigen-spezifische Aktivierung des Immunssystems durch Botenstoffe wie Interleukin – 2,
Interferone oder Immunstimulanzien Lipopolysaccharide…
z.B. Malignes Melanom, Nierenzellkarzinom
spezifische Aktivierung des Immunssystems durch die Gabe von TU-Antigenen z.B. bestrahlte TUZellen, Tumorzellantigene (Peptide), TU-DNA …
z.B. Kolonkarzinom, Melanom v.a. im Rahmen von klinischen Studien
Passive Immuntherapie
Gabe monoklonaler Antikörper, ohne Aktivierung des Immunsystems :
Die Antikörper führen zur Zerstörung der TU-Zellen durch:
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2013
AK-vermittelte zelluläre Zytotoxizität ADCC
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Patho Innere
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Dr. Schmidt
Komplement vermittelte Lyse CDC,
AK vermittelte Apoptose,
AK-gebundene Zytotoxische Substanzen
Beispiele: CD-20 (Rituximab, Ofatumumab), CD-52 (Alemtuzumab), Her2-neu (Trastuzumab), EGFR
(Bevacizumab)
Adoptive Immuntherapie = letzte Wahl
Zerstörung von Tumorzellen durch Effektorzellen:
z.B.
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Gabe von Spenderlymphozyten bei allogener Stammzelltransplantation:
Graft versus Leukemia effect
Gabe von Antigen- bzw. Peptid-spez. T-Lypmphozyten
Gabe von aktivierten NK-Zellen
Gabe von Antigen präsentierenden Zellen
Häufig / Standard Maßnahme: Spenderlymphozyten
Experimentell / selten: Gabe von Antigen präsentierenden Zellen / Antigen-spez.
Lypmphozyten
Targeted Therapy – small molecules
Gezielte Beeinflussung (zumeist Blockade) von Stoffwechselwegen, die für einen bestimmten Tumor
charakteristisch und besonders wichtig sind. Stoffwechselweg muss gefunden werden (schwierig)
damit Zelle stirbt.
Wikipedia: Der Begriff gezielte Krebstherapie (engl. targeted therapy) ist ein Schlagwort, unter dem
die Behandlung mit verschiedenen neuartigen Arzneistoffen gegen Krebs zusammengefasst wird, die
auf biologische und zytologische Eigenarten des Krebsgewebes gerichtet sind.
FACS Immunphänotypisierung
2013
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Patho Innere
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Dr. Schmidt
FACS ist eine wichtige Säule in der Therapie
Methode zur Analyse der Expression verschiedener Antigene auf der Oberfläche von Zellen
Es lassen sich Rückschlüsse ziehen auf:
o Zugehörigkeit zu einer bestimmten Zellreihe
o Differenzierungsgrad der Zelle
o Bestimmter Zell Typ
Große Bedeutung bei der Klassifikation von Läukämien, besonders bei der ALL, CLL und den
Non-Hodgkin-Lymphomen
Mit Hilfe markierter monoklonaler AK wird das Antigenprofil der endsprechenden Zelle
bestimmt
Das am häufigsten Verwendete Verfahren zum Nachweis der einzelnen Antigene ist die
Durchflusszytometrie (FACS-Analyse)
Zytogenetik – Chromosomenanalyse
Anzüchten von Zellen in Kulturen zur Analyse auf typische erworbene Chromosomenveränderungen
bei sich teilenden Zellen
Leukämie:
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2013
Chronische und akute Leukämie - beide Formen können myelonisch oder lymphatisch sein
Eine Chronische Leukämie kann in eine akute wechseln schlechte Prognose!!
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2013
Dr. Schmidt
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Dr. Schmidt
CML (=Chronisch myelonische Leukämie)
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Maligne Erkrankung
Entartung einer pluripotenten Stammzelle
Tumorzellen sind funktionsfähig und differenziert
3-Phasiger Krankheitsverlauf (siehe oben – Bild)
Durch 1 Gen verursacht (z.B. Phiadelphia –Chromosom)
Proliferation der Granulopoese mit Linksverschiebung ABER Auftreten von Zwischenstufen
und ausreifen der Zellen.
Diagnose oft Zufall
Blutbildveränderungen
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Leukozytose
Leukämie mit der höchsten Leukozytenzahl
Alle Reifungsstufen vorhanden
Myelozyten vermehrt
Häufig auch Esinophile und Basinophile vermehrt
Im Knochenmark vermehrt Vorläufer Zellen
Hier wird die unspezifische Abwehr betroffen.
Symptome der CML
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Asymptomatisch in ca. 50%
Typische Symptome
o Fatigue
o Gewichtsverlust
o Völlegefühl, abdominales Drückgefühl
o Tastbare Milz-/Lebervergrößerung
CLL (=Chronische lymphatische Leukämie)
=häufigste Leukämie des Erwachsenen, ist auf mehrere Gene zurückzuführen
Symptome:
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2013
50% Asymptomatisch, Leukozytose als Zufallsbefund
Lymphadenopathie
Splenomegalie
Hepatomegalie
Nachtschweiß, Gewichtsverlust, Müdigkeit, selten Fieber
Anämie, Thrombopenie, Neutropenie
Pruritus, Ekzem, Blutungen, Hautinfektionen
Infektneigung
Tonsillen vergrößert, Schluckbeschwerden
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Dr. Schmidt
Vergrößerte LK
o Cervical
o Axillär
o Inguinal
Terapie:
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Ca. 50% der Patienten mit frühen Stadien zeigen keine Progression (smoldering Patienten
haben dieselbe Lebenserwartung wie Gesunde
Kurative Therapie gibt es nur SCT
Wann?
o CLL- bedingte Symptome
o KM Versagen (Anämie, Thrombopenie)
o Autoimun-Zytopenie
o Prog. Spenomegalie
o Prog. Lymphadeopathie
o Lymphozytenverdopplungszeit < 6 Monate
Junge Patienten mit gutem AZ eher aggressiv und mit Option einer allogenen SCT
Möglichkeit von wait & watch
SCT in CML
Graft vs Leukemia Effekt wesentliche Säule des Therapie-Erfolgs
In akzelerierter oder Blasten-Phase ist eine Kontrolle der Erkrankung auch mit Imatinib nicht
langfristig möglich.
Die einzige Heilungschance liegt in einer Knochenmarkstransplantation.
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Erfordert guten AZ (keine ältere Patienten)
KM-Spender erforderlich !
Erhebliche Nebenwirkungen (GvHD, chron. Infekte) und hohe Mortalitätsrate.
Kolorektal – Carzinom
=häufigster maligner TU des Colons, von Drüsen oder Zylinderepithel ausgehend
Ursachen:
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2013
Genetische Faktoren
o FAP (familiäre adenomatöse Polyposis
Ernährungsfaktoren
o Ballaststoffarme, fettreiche und fleischreiche Ernährung, Übergewicht
Risikoerkrankungen
o Kolorektale Adenome, langjährige chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
o Karzinome von Mamma, Ovar und Corpus uteri
Andere Risikofaktoren
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Dr. Schmidt
Alter über 40
Rauchen, Alkohol
!!!Protektive Faktoren:
Fett- und fleischarme, gemüse-/salatreiche Kost, Getreideballaststoffe, schnelle Stuhlpassage, ASS
(senkt das Risiko) und NSAR, 5-ASA ( bei Colitis ulcerosa), Vitamin C und Folsäure, kalziumreiche
Ernährung, regelmäßige körperliche Aktivität
Metastasierung
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Lymphogene Ausbreitung
Hämatogene Metastasierung
o Leber und Lunge
o Bei 25% der Pat. Zum Diagnosezeitpunkt Lebermetas
Symptomatik
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Sehr charakteristisch
Keine zuverlässigen Frühsymptome
Blutbeimischung im Stuhl (häufig bei Rektum CA, selten bei rechtsseitigen Kolon CA)
Jede plötzliche Änderung der Stuhlgewohnheit im Alter
o Symptom der „falschen Freundes“ (=Flatus mit Stuhlabgang infolge schlaffen
Sphinktertonus), konstant üble Windgerüche
Leistungsminderung, Müdigkeit, ev. Gewichtsverlust, ev. Fieber
Ileuserscheinungen beim Sigma- und Rektum CA
Chronische Blutungsanämie, Schmerzsensationen
Tumormarker
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CEA ist nicht Tumorspezifisch
Bedeutend in der Nachsorge bei Rezidiv steigt das CEA
Nachweis der mRNa des tumorassoziierten Antigens HL-6 (=sensitiver als CEA)
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