Morbus Parkinson
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Morbus Parkinson Molekulare und Biochemische Ursachen Neuraler Krankheiten Nadine Gruteser Gliederung • Allgemeines und Geschichte • Symptome und Krankheitverlauf • Zelluläre Ursachen – Biosynthese und Abbau von Dopamin – Das dopaminerge System • Genetische Ursachen • Diagnose und Therapie Allgemeines • Häufige, langsam fortschreitende degenerative Erkrankung des ZNS • Betrifft überwiegend ältere Menschen zwischen 55 und 65 – Ca. 1% der über 60-Jährigen, 2% der über 70Jährigen und 3% der über 80-Jährigen sind betroffen • Störung von willkürlichen und unwillkürlichen Bewegungsabläufen • Bisher unheilbar Geschichte • Nach Erstbeschreiber James Parkinson benannt • „An Essay of the Shaking Palsy“ (1817) • Schüttellähmung Verschiedene Arten von Parkinson • Idiopathisch : – 75-80% der Fälle – Ursache weitgehend unbekannt • Familiär – Genetische Defekte • Symptomatisch (sekundär): – Parkinsonbeschwerden durch Umwelteinflüsse oder andere Erkrankungen • Nervengifte (z.B. MPTP), „Boxerparkinson“, Hirntumore, Neuroleptika Symptome und Krankheitsverlauf Vier Kardinalsymptome: Akinese, Rigor, Tremor, posturale Instabilität Frühstadium • Beschwerden eher unspezifisch bzw. rheumatisch • Stimmungsschwankung, innere Unruhe, plötzliche Schweißausbrüche, Schlafstörungen • Allmähliches Nachlassen der Feinmotorik • Änderung des Gangverhaltens • Zittern der Hände in Ruhe • Verringerte Mimik Krankheitsverlauf Fortgeschrittenes Stadium • Zunehmende Bewegungsverlangsamung (Akinese) und Rigor • Blasenschwäche, Verstopfung • Seh-, Geruchs- und Schluckstörungen • Depressionen • Angststörungen (ca. 40%) Spätstadium • Häufig kommt es zur akinetischen Krise (völlige Bewegungslosigkeit) – häufige Todesursache Zelluläre Veränderungen • Degeneration von dopaminergen Nervenzellen in der Substantia Nigra und deren Fortsätze zum Striatum • Lewy Körper in den Zellen der Substantia Nigra (Zytoplasmaeinschlüsse: α-Synuclein, Ubiquitin) Biogene Amine Derivate von Aminosäuren: • Tyrosin: Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin • Tryptophan: Serotonin Biosynthese der Catecholamine Neuromelanin Neuromelanin: L-Tyrosin zu L-DOPA zu Melanin Abbau der Catecholamine Zwei wesentliche Enzyme: • Monoamino-Oxidase (MAO) in der Mitochondrienmembarn; Desaminierung • Catechol-O-Methyltransferase (COMT); Methylierung Außerdem: • Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH) Abbau von Dopamin Das dopaminerge System • Neurotransmitter Dopamin – Beeinflusst die Muskelkontraktion – Steht im Zusammenhang mit Psychosen – Dopaminerge Systeme greifen in den Hormonhaushalt ein • Fünf Dopamin-Rezeptoren – D1 & D5: Depolarisation = Erregung – D2 – D4: Hyperpolarisation = Hemmung An G-Protein gekoppelt Insgesamt hemmende Wirkung Dopaminrezeptoren Acetylcholin vs Dopamin • Dopamin hemmt Muskelkontraktion • Acetylcholin stimuliert Muskelkontraktion – Regulierendes Gleichgewicht Ist die hemmende Wirkung von Dopamin geringer als die stimulierende von Acetylcholin, kommt es zu den typischen Parkinson-Symptomen Symptome beginnen teilweise erst bei einer Reduktion auf 25% der normalen Aktivität Genetische Ursachen 13 Genorte lokalisiert • Funktion unbekannt oder vermutet Mögliche Funktion Locus Gen Chromosom Vererbung PARK1 α -Synuclein 4 AD Präsyn. Protein, Lewy-Körper PARK2 Parkin 6 AR Ubiquitin-E3Ligase PARK5 UCH-L1 4 AD Ubiquitin-CHydrolase PARK1 (α-Synuclein) • • • • Ursprünglich ungefaltetes präsynaptisches Protein Genaue physiologische Funktion unbekannt Bestandteil von Lewy-Körpern (Fibrillen) 3 Missense Mutationen (Ala53Thr, Ala30Pro, Glu46Lys) und eine Triplikation in Familien mit autosomal dominanter Parkinsonerkrankung identifiziert – Mögliche Fehlfaltung bzw Überexpression • Fibrillenbildung ist Konzentrationsabhängig – Faktoren, die Expression von α-Synuclein beeinflussen könnten ebenfalls eine Rolle spielen PARK2 (Parkin) • Verantwortlich für autosomal-rezessiv vererbtes, früh beginnendes Parkinson-Syndrom (<45J.) • Deletionen, Duplikationen, Punktmutationen • E3-Ubiquitin-Protein-Ligase-Aktivität – Meisten Mutationen führen zu Verlust der Ligase-Aktivität • Wahrscheinlich neuroprotektives Protein • Parkin fördert Abbau von α-Synuclein – Parkin könnte indirekt die Fibrillenbildung von α-Synuclein unterdrücken PARK5 (UCH-L1) • Punktmutation (Ile93Met) in einer Familie mit dominant vererbter Parkinsonkrankheit • Ubiquitin-C-Hydrolase-L1 stark exprimiert im Gehirn • Genaue Funktion unbekannt – Vermutung: Wiederherstellung von Ubiquitin durch Hydrolysierung – Ile93Met Mutation reduziert Hydrolysierung in vitro um ca. 50% • Polymorphismus entdeckt, aber Wirkung unklar Mögliches Zusammenwirken von PARK1, 2 und 5 Diagnose • Im Frühstadium generell schwierig – L-DOPA Test – Apomorphin-Test • Im fortgeschrittenen Stadium – Akinese mit mindestens einem der Symptome Rigor, Tremor oder posturale Instabilität • Bildgebende Verfahren – Computertomographie – Magnetresonanztomographie • Nuklearmedizinische Untersuchungen – Positronen-Emissions-Computertomographie (PET) – Single-Photonen-Emissions-Computertomographie (SPECT) • Eine endgültige Diagnose ist nicht möglich Therapie Es können lediglich die Symptome behandelt werden (Ausgleich des Dopaminmangels) • Gabe von L-DOPA in Zusammenhang mit – COMT-Hemmern (Entacapon, Tolcapon) – MAO-B-Hemmern (Selegilin, Rasagilin) – Decarboxylase-Hemmer (Carbidopa, Benserazid • Gabe eines Dopaminagonisten (besonders bei jüngeren Patienten) Weitere Therapiemöglichkeiten • Tiefe Hirnstimulation (Unterdrückung überaktiver Fehlimpulse) • Einsatz neuraler Vorläuferzellen aus fetalem Gewebe • • • • Ausreichende Bewegung Krankengymnastik Logopädische Unterstützung Ergotherapie Zusammenfassung • Parkinson ist eine der häufigsten neurodegenerativen Krankheiten • Genaue Ursachen sind weitestgehend unbekannt, allerdings ist belegt, dass Dopamin eine wichtige Rolle spielt • Es gibt drei Arten von Parkinson • Lange wurde eine genetische Prädisposition ausgeschlossen – Neuere Forschungen konzentrieren sich auf die Entschlüsselung der Gene, die mit der Krankheit in Verbindung gebracht werden • Keine Heilung möglich, aber Behandlung der Symptome relativ erfolgreich Referenzen • http://de.wikipedia.org • http://deposit.ddb.de/cgibin/dokserv?idn=973181826&dok_var=d1&dok_ext=pdf&filename=973181826.p df http://de.brainexplorer.org/parkinsons/Parkinsons_Aetiology.shtml http://www.onmeda.de/krankheiten/parkinson http://www.univie.ac.at/Med-Chemie/MCW/Block10/Teil1.pdf www.cellscience.com Lansbury et al. „Genetics of Parkinson´s disease and biochemical studies of implicated gene products“ De Silva et al. „The gentics of Parkinson´s disease“ Thomas et al. „Parkinson´s Disease“ Polymeropoulos et al. „Mutation in the α-Synuclein Gene identified in Families with Parkinson´s Disease“ Rolf Knippers „Molekulare Genetik“, 9.Auflage, Thieme 2006 • • • • • • • • • Vielen Dank für die Aufmerksamkeit
