7. Signalketten - Uni
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Entwicklungsrelevante Signalketten und Mutationen darin mit Tumorbildung als Folge Signalketten in der Entwicklung .......wg-als Beispiel!!!! - wg (wingless) in Segmentierung, -wnt - das Wirbeltier-Homolog von wg - in Xenopus D-V Achse - wnt und Darmkrebs Zelladhäsion Cadherin & Zelladhäsion Figure 22-5. Adhesion molecules in junctions involved in cell-cell adhesion. Adherens junctions and desmosomes are specialized cell-cell junctions that consist of clustered-cadherin dimers. Cadherin is connected to either the circumferential belt of actin filaments or bundles of keratin filaments in the cytoskeleton through the catenin adapter proteins. Aus: Molecular Cell Biology, 4. Edition, Lodish et. al. Struktur von Cadherinen Funktion von bCatenin bCatenin hat eine weitere Funktion im Wnt induzierten Signalweg Komponenten z. B: gefunden: Drosophila Segmentpolarität, Xenopus Achsendetermination Tumorforschung (Zellkulturmodelle, Dickdarmkrebs) Wg(WNT)induzierte Signaltransduktion (vereinfachtes Schema) wird degradiert Figure 23-17. The Wingless (Wg) signaling pathway. In the absence of Wg (or Wnt in vertebrates), the kinase GSK3 constitutively phosphorylates b-catenin. Phosphorylated bcatenin is degraded and, hence, does not accumulate in cells. Binding of Wg to its receptor Frizzled recruits Dishevelled to the membrane. Dishevelled, in turn, inhibits GSK3. As a result, unphosphorylated bcatenin accumulates in the cytosol, translocates to the nucleus, binds via its Cterminus to the transcription factor TCF, and activates transcription of target genes. [Adapted from T. C. Dale, 1998, Biochem. J. 329:209.] Aus: Molecular Cell Biology, 4. Edition, Lodish et. al. TAFEL Wnt Signalkette und b-Catenin Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002. Fig. 15-72 Drosophila Aufrechterhaltung der Parasegmentgrenzen durch Segementpolaritätsgene (siehe Kernmodul 3) Engrailed (Transkriptionsfaktor) Hedgehog (sekretiertes Signalmolekül) Wingless (sekretiertes Signalmolekül) Segmentierungsgene Weiter Segmentpolaritäts- Gene Parasegment und Segmentgrenze sind um eine Zellreihe versetzt! Wingless ist essentiell für die Aktivität von Hedgehog und engrailed und selbst abhängig von Hedgehog wingless Mutante sieht aus wie hedgehogMutante: hedgehog = Igel aus Wolpert 2002, ch5 wingless codiert für ein sekretiertes Protein ●bei gewissen wingless-Mutanten entwickeln sich keine Flügel ●wingless erhält die engrailed-Expression ● Wingless Signalweg ist zwischen Drosophila und Wirbeltieren hoch konserviert Bedeutung des Wnt-Signalweges für Entwicklung bei Xenopus Entwicklung und normalen Stoffwechsel zu verstehen, ist die Voraussetzung, Krankheiten zu verstehen, die durch Defekte in diesen Wegen verursacht sind Xenopus Determination der dorsalen Richtung im Embryo Dort entsteht später der Spemann Organisator Xenopus: Spemann Organisator Determination Was passiert dann? Einwanderung der Zellen des Mesoderms und deren Determination Fig. 10.8 Developmental Biology, Gilbert, 6. Aufl. Gastrulation = Einwanderung: endodermale und mesodermale Zellen Fig. 10.7 Developmental Biology, Gilbert, 6. Aufl. gelb: Endoderm rot: Mesoderm Targetgene vom wnt pathway Conductin = Auxin2 Cyclin D2 En-2=Engrailed ID2 MMP7 = Matrilysin Myc Nkd =Naked (naked cuticle) PPAR Siamous TCF1 Twin Ubx Xbra = Xenopus Brachyry Xnr3 = Xenopus nodal related Adaptorprotein Zellzyclusregulator Transkriptionsfaktor Inhibitor von differenzierungsrelevanten bHLH TF´s Matrix Metalloprotease 7 Tf für Zellproliferationsgene bindet an Dishevelled und inhibiert so den wnt pathway Peroxisome proliferator activated receptor Kernhormonrezeptor (manche:dessen Liganden und induzieren Apotose) Xenopus Homeodomänen TF TF, der durch bCatenin aktiviert wird Xenopus Homeodomänen TF homeotisches Gen von Drosophila TF im Mesoderm TGFbWachstumsfaktor PAUSE Wnt-Signalling Regelkreise in der Zellproliferation Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002.Fig. 23-31 Hier Polypenbilder einschieben! siehe separater Ordner b Catenin-Tumorrelevanz APC (bei Colon-Carcinomen mutiert gefunden) und GSK wurden als Tumorsuppressor-Gene gefunden, fallen diese aus: wird Catenin nicht richtig abgebaut: zuviel bCatenin gelangt in den Kern Wnt Signalkette Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002. Fig. 15-72 Familiär bedingtes Dickdarmkarzinom mit Polypen Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002. Fig. 23-39 Normalsituation Polyp und Karzinom im Dickdarm Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002. Fig. 23-38 Invagination eines Karzinoms in die Darmmuskulatur Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002. Fig. 23-16 für Metastasenbildung Model: Akkumulation von Mutationen Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002. Fig. 23-41 Regelkreise inVerlust der Zellproliferation Konstitutiv aktiv Verlust Verlust Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002.Fig. 23-31 Akkumulation von Mutationen in Tumoren Tumor 1 Regelkreise inzuviel der Zellproliferation Konstitutiv aktiv wnt Verlust konstitutiv aktives Raf Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002.Fig. 23-31 Tumor 2 Regelkreise inVerlust der Zellproliferation Konstitutiv aktiv Verlust Verlust Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002.Fig. 23-31
