Hypertonie bei Herzinsuffizienz

Hypertoniebehandlung bei Patienten
mit Diabetes und Niereninsuffizienz
PD Dr. med. Markus Flesch
Herzzentrum
Klinikum der Universität zu Köln
Hypertonie-Prävalenz in Deutschland
Die 50 Prozent-Regel
16 Mio.
Hypertoniker
8 Mio.
bekannt
4 Mio.
behandelt
2 Mio.
< 140/90
mmHg
Modifiziert DMW 2001; 126: 1335
Bluthochdrucktherapie
Aktuelle Leitlinien
• Deutsche Hochdruckliga
2005
http://www.hochdruckliga.de
• European Society of Cardiology /
European Society of Hypertension
2007
http://www.escardio.org
Neue Blutdruckgrenzen
Systolisch
Diastolisch
[mmHg]
[mmHg]
Optimal
<120
<80
Normal
120–129
80–84
Hoch normal
130–139
85–89
Grad-1-Hypertonie (mild)
140–159
90–99
Grad-2-Hypertonie (mittel)
160–179
100–109
Kategorie
Grad-3-Hypertonie (schwer)
> 180
Isolierte systolische
Hypertonie
> 140
http://www.hypertonieliga
> 110
<90
Neue Blutdruckgrenzen
Systolisch
Diastolisch
[mmHg]
[mmHg]
Optimal
<120
<80
Normal
120–129
80–84
Hoch normal
130–139
85–89
Grad-1-Hypertonie (mild)
140–159
90–99
Grad-2-Hypertonie (mittel)
160–179
100–109
Kategorie
Grad-3-Hypertonie (schwer)
> 180
Isolierte systolische
Hypertonie
> 140
http://www.hypertonieliga
> 110
<90
Antihypertensive Therapie
Einleitung abhängig von 2 hauptsächlichen Kriterien:
1. kardiovaskuläres Gesamtrisiko
2. Höhe des systolischen und diastolischen
Blutdrucks.
http://www.hypertonieliga
Antihypertensive Therapie
Einleitung abhängig von 2 hauptsächlichen Kriterien:
1. kardiovaskuläres Gesamtrisiko
2. Höhe des systolischen und diastolischen
Blutdrucks.
http://www.hypertonieliga
ESC-Leitlinie Hypertonie
Behandlungsindikationen
Eur Heart J 2007 28:1462-1536
Erhöhtes Kardiovaskuläres Risiko
Risikofaktoren:
Übergewicht
Diabetes mellitus
LDL-Cholesterin
C-reaktives Protein
Endorganschäden:
Mikroalbuminurie
beginnende Niereninsuffizienz
linksventrikuläre Hypertrophie
Herzinsuffizienz
Hochnormaler Blutdruck und
kardiovaskuläres Risiko
Vasan et al., N Engl J Med. 2001;345(18):1291-7
PROGRESS-Studie
6105 Hypertoniker
und Normotoniker
nach Schlaganfall
Behandlung mit
Perindopril und
Indapamid
Lancet. 2001; 358(9287):1033-41
PROGRESS-Studie
6105 Hypertoniker
und Normotoniker
nach Schlaganfall
Behandlung mit
Perindopril und
Indapamid
Lancet. 2001; 358(9287):1033-41
Schlaganfallrisikoreduktion:
44% bei Hypertonikern
42% bei Normotonikern
Wie niedrig soll
der Blutdruck
gesenkt werden?
ABCD-Studie
Endpunkt Mikroalbuminurie
Intensiv
480 normotensive Diabetiker
Intensive diastolische
Blutdrucksenkung
mit Nisoldipin oder Enalapril
= RR diast minus 10 mm Hg
Moderate diastolische
Blutdrucksenkung
mit Placebo
N Engl J Med.
2000 ;342(3):145-53
Moderat
UKPDS-Studie
Anzahl der antihypertensiven Medikamente
1148 Hypertoniker
mit Typ 2 – Diabetes
Mittleres Alter 56 Jahre
Mittlere Blutdruck 160/94 mm Hg
Strenge Blutdruckkontrolle
Ziel-RR: <150/85 mm Hg
Mittlerer RR: 144/82 mm Hg
Lasche Blutdruckkontrolle
Ziel-RR: < 185/105 mm Hg
Mittlerer RR: 154/87 mm Hg
UK Prospective Diabetes Study Group, BMJ 1998;317:703-713
UKPDS-Studie
Endpunkt:
Myokardinfarkt,
plötzlicher Tod,
Schlaganfall,
pAVK,
Niereninsuffizienz
Strenge Blutdruckkontrolle
Mittlerer RR: 144/82 mm Hg
Lasche Blutdruckkontrolle
Mittlerer RR: 154/87 mm Hg
UK Prospective Diabetes Study Group, BMJ 1998;317:703-713
Wie niedrig soll der Blutdruck
gesenkt werden?
•
•
•
•
Allgemein RR < 140/90 mmHg
Weitere RR-Senkung falls Patient dies verträgt
Diabetiker RR < 130/80 mmHg
Nierenkranke RR < 125/75 mmHg
Womit soll
der Blutdruck
gesenkt werden?
Womit soll der Blutdruck
gesenkt werden?
Wie viele
Medikamente
braucht der
Patient?
Polypharmazie zur Blutdruckeinstellung
Singer, G. M. et al. Hypertension 2002;40:464-469
Womit soll
der Blutdruck
bei Diabetikern und
Nierenpatienten
gesenkt werden?
SHEP Ergebnisse
HCT/Atenolol vs. Placebo
Relatives Risiko (95% CI)
1,60
1,40
1,20
1,00
0,80
0,60
0.87
0.63
0.68
0.75
0.46
0,40
0,20
Schlaganfall
KHK
8.2 % unter Placebo
5.2 % unter Therapie (ARR 3%)
Herzinsuff
Kardiovaskuläre
Krankheiten
Tod
JAMA 1991; 265 (24):3255-64.
MARVAL-Studie
Nephroprotektion durch Valsartan vs. Amlodipin
Valsartan 80 or 160 mg/day
Post-baseline reduction in BP (mmHg)
0
n=163
n=158
n=163
n=158
Post-baseline reduction in UAER (%)
0
n=163
–10
–5
–6.6
–6.5
Amlodipine 5 or 10 mg/day
n=158
–8
–20
–10
–11.2
–11.6
–15
–20
–30
–40
DBP
SBP
–50
–44
*** UAER = elevated urine albumin excretion
Hypertensive und normotensive Patienten mit Typ 2 Diabetes und Mikroalbuminurie;
Behandlung mit Valsartan oder Amlodipin über 24 Wochen
***p<0,001 vs. Amlodipin
Viberti G, et al. Circulation 2002;106:672–8
RENAAL
Losartan bei Diabetikern mit Nephropathie
Intention-to-treat analysis
% with event
50
Risk Reduction: 16%
p=0.02
P
40
1513 patients with
type 2 diabetes and nephropathy
L
30
Losartan vs. Placebo
in addition to
conventional antihypertensive treatment
20
10
0
Primary Composite Endpoint:
Doubling of Serum Creatinine/ESRD/Death
0
P (+ CT) 762
L (+ CT) 751
12
689
692
24
36
Months
554
583
295
329
Brenner BM et al New Engl J Med 2001; 345(12):861-869
48
36
52
RENAAL
First Hospitalization for Heart Failure
% with event
20
Risk Reduction: 32%
p=0.005
P
15
10
L
5
0
P (+CT)
L (+CT)
0
12
762
751
685
701
Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.
24
Months
616
637
36
48
375
388
53
74
Typ 2 – Diabetes
AT1-Blockade und Nephropathie
590 hypertensive patients
with type 2 diabetes
and microalbuminuria
Paving, HH, N Engl J Med. 2001;345: 870-8
BENEDICT
Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial
1204 subjects with hypertension and diabetes type 2, no microalbuminuria
three years of treatment with trandolapril plus verapamil,
trandolapril alone (2 mg per day),
verapamil alone (sustained-release formulation, 240 mg per day),
or placebo
Ruggenenti P et al. N Engl J Med 2004;351:1941-1951
Renoprotektive Effekte von AT1-Blockern:
DETAIL, IRMA2, IDNT und RENAAL
RENAAL1
3,4 Jahre
Losartan 100 mg
IRMA22
2 Jahre
IDNT2
2,6 Jahre
DETAIL2
5 Jahre
Irbesartan 300 mg Irbesartan 300 mg Telmisartan 80 mg
Rückgänge der GFR
(ml/min/1,73 m²/Jahr)
0
-1
-2
-3
-4
-5
-6
1
-3,7
-4,4
-5,7
-5,5
Median
Mittelwert
Parving et al. N Engl J Med 2001;345:870–878; Brenner et al. N Engl J Med 2001;345:861–869
Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:851–860; Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961
2
Angiotensin II und Nephropathien
Glomerulärer Druck
Oxidativer Stress
Entzündung
Angiotensin II
Hyperfiltration,
Glomerulokapilläre
Hypertonie
Chronische
Nephropathie
Brewster, Perazella. Am J Med 2004;116:263–272
Wachstum von
Zellen und Gewebe
Verlust von
Nephronmasse
Glomerulosklerose
ACE-Inhition vs. AT1R-Blockade
in Type 2-Diabetes
Glomerular Filtration Rate
DETAIL-Study
250 subjects
type 2 diabetes
and early nephropathy
telmisartan
(80 mg daily, in 120 subjects)
vs.
enalapril
(20 mg daily, in 130 subjects)
Barnett et al., N Engl J Med. 2004;351:1952-61.
COOPERATE
Anteil d. Patienten mit erreichtem Endpunkt, %
30
25
336 Patienten
Trandolapril
Losartan
20
15
nicht-diabetische
Nephropathie
Kombination
10
5
0
0
Zahl d. Pat m. Risiko
Losartan
89
Trandolapril
86
Combination
88
Nakao N et al. Lancet. 2003;361:117-124.
6
12
18
24
30
36
Monate nach Randomisierung
88
85
87
84
83
86
79
75
83
65
72
76
59
63
73
47
58
67
RAS-Blockade
und
Diabetes-Manifestation
Losartan Intervention for Endpoint* Reduction in Hypertension
- LIFE-Studie Proportion of Patients with First Event (%)
16
14
12
10
Atenolol
* CV Mortality
Fatal / Non-fatal Stroke
Fatal / Non-fatal MI
Losartan
8
6
4
9193 hypertensive Patienten mit LVH
Follow-Up 4,8 Jahre
2
0
Study Month 0
6
12
18
24
Losartan (n) 4605 4524 4460 4392 4312
Atenolol (n) 4588 4494 4414 4349 4289
Dahlöf, B., et al., Lancet 2002
Komb. Endpunkt: CV-Tod, Schlaganfall, Myokardinfarkt
30
36
42
48
54
60
4247 4189 4112 4047 3897 1889
4205 4135 4066 3992 3821 1854
66
901
87634
LIFE: New Onset Diabetes
Intention-to-Treat
0.10
0.09
Atenolol
Endpoint Rate
0.08
0.07
0.06
Losartan
0.05
0.04
0.03
0.02
Adjusted Risk Reduction 25%, p<0.001
Unadjusted Risk Reduction 25%, p<0.001
0.01
0.00
Study Day
0
180
360
540
B Dahlof et al. Lancet 2002;359:995-1003
720
900
1080
1260
1440
1620
1800
1980
Erstmanifestation Diabetes mellitus
bei AT1-Blockade in klinischen Studien
LIFE
VALUE
Losartan vs. Atenolol
-25%
Valsartan vs. Amlodipin -23%
CHARM-Preserved
Candesartan vs. Placebo -39%
Lancet (2002) 359:995
Lancet (2004) 363:2049
Circulation (2005) 112:48
BLUT
Insulin
Glukose
Insulinrezeptor
Aktivierung
PI3-Kinase
Inaktivierung
Glukosetransporter
MUSKELZELLE
Anan et al (2004), Metabolism 53 (6)
Higashiura et al (1999), J Hum Hypertens 13 (Suppl 1)
Angiotensin II
Reduzierte Insulin-vermittelte
Glukoseaufnahme bei Hypertonikern
7
Glukoseaufnahme 6
[mg/min/kg]
5
4
3
2
1
0
Kontrollen
Hypertonie
Ferrannini et al. N. Engl. J. Med. (1987) 317:350
Typ 2-Diabetes und Nephropathie
Einfluss von Losartan auf
die Glukosekonzentration
Jin HM et al., Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 1943-1949
LIFE – Diabetes Subgroup:
Total Mortality
24
Proportion of Patients, %
20
Atenolol
16
12
8
Losartan
4
RRR = 39%; p=0·002
0
0
6
12
18
L H Lindholm et al. Lancet 2002;359:1004-1010
24
30
36
Study Month
42
48
54
60
66
Hypertoniebehandlung –
Was ist neu? Was ist wichtig?
• Milder Hypertonus bereits ab
RRdiast > 90 mm Hg, RRsyst> 140 mm Hg
• Bei erhöhtem kardiovaskulären Risiko
Behandlung des hochnormalen RR
• Strengste RR-Einstellung bei Diabetes,
Nephropathie und Myokardhypertrophie
• Günstiger Effekt einer RAS-Blockade auf
Diabetesmanifestation und Nephropathie
ESC-Guideline 2007:
Hypertension and Metabolic Syndrom
• In all individuals with metabolic syndrome, intense
lifestyle measures should be adopted. When there is
hypertension drug treatment should start with a
drug unlikely to facilitate onset to diabetes.
Therefore a blocker of the renin-angiotensin system
should be used followed, if needed, by the addition
of a calcium antagonist or a low-dose thiazide
diuretic. It appears desirable to bring BP to the
normal range.
http://www.escardio.org/knowledge/guidelines/Mngt_Arterial_Hypertension.htm?escid=44618
ESC-Guideline 2007:
Hypertension and Diabetes
• A blocker of the renin-angiotensin system should be
a regular component of combination treatment ...
• Microalbuminuria should prompt the use of
antihypertensive drug treatment also when initial BP
is in the high normal range. … Some additional
protection can be obtained by the use of a blocker of
the renin-angiotensin system (either an angiotensin
receptor antagonist or an ACE inhibitor).
http://www.escardio.org/knowledge/guidelines/Mngt_Arterial_Hypertension.htm?escid=44618
ESC-Guideline 2007:
Hypertension and Renal Failure
• Protection against progression of renal dysfunction
has two main requirements: a) strict blood pressure
control (<130/80 mmHg and even lower if
proteinuria is >1 g/day); b) lowering proteinuria to
values as near to normal as possible.
• To reduce proteinuria, an angiotensin receptor
blocker, an ACE inhibitor or a combination of both
are required.
http://www.escardio.org/knowledge/guidelines/Mngt_Arterial_Hypertension.htm?escid=44618