Insulinspiegel [mU/L] - UK

Kompetenzfeld Diabetes Teil III
Insulintherapie
Michael Faust
Klinik II und Poliklinik für Innere Medizin
Kompetenzfeld Diabetes mellitus Teil III
Dr. Michael Faust1, Dr. Jan Matthes2
Lernziele:
Die Studierenden des 6. klinischen Semesters sollen am Ende
des Kompetenzfeldes in der Lage sein:
- die Wirkprofile der wichtigsten Insulinarten zu benennen
- eine Insulintherapie zu initiieren und zu modizifzieren
- die Grundzüge der intensivierten Insulintherapie zu
verstehen
- Wirkweisen neuer Therapieprinzipien beim Typ 2 Diabetes
(GLP1-System) zu benennen
Seite 2
1: Klinik II und Poliklinik für Innere Medizin
2: Institut für Pharmakologie
Kompetenzfeld Diabetes mellitus III
Ablauf:
Dienstag 29.04.2008
 LFI HS 3
09.15 – 10.45 Uhr Insulintherapie M. Faust
- Mittwoch 30.04.2008
 LFI HS 3
09.15 – 10.00 Uhr Insulintherapie M. Faust
 LFI HS 3
10.00 – 10.45 Uhr GLP-1 System J. Matthes
- Montag 05.05.2008
 LFI HS 1
Seite 3
16.15.-17.00 Uhr
Klausur
F.B. männlich, 27 Jahre
- kommt wegen zunehmender Schwäche in die Notaufnahme
- Grösse 181cm , Gewicht 62 kg
- seit Wochen Gewichtsabnahme von ca. 12 kg
- Polydipsie und Polyurie
- mukokutane Kandidose
- Blutzucker 632 mg/dl, BGA: leichtgradige metabolische Azidose
- C-Peptid vermindert, GAD-AK: positiv
- Diagnose:
Erstmanifestation eins Diabetes mellitus Typ 1
Seite 4
Aretaios (Aretäus)
(* 80 oder 81 in Kappadokien in Kleinasien)
„Der Diabetes ist eine rätselhafte
Erkrankung.“
„Diabetes ist ein furchtbares Leiden,
nicht sehr häufig beim Menschen, ein
Schmelzen des Fleisches und der Glieder
zu Harn... Das Leben ist kurz,
unangenehm und schmerzvoll, der Durst
unstillbar, ... und der Tod
unausweichlich.“
Seite 5
1869 beschreibt Paul Langerhans in seiner Dissertation
die Inselzellen im Gewebe des Pankreas
Seite 6
1889 Oskar Minkowski
1889 entfernt Oskar Minkowski Hunden das Pankreas um die
Prinzipien des Fettsäurestoffwechsels zu erforschen. Er
entdeckt dabei, dass die Hunde einen Diabetes mellitus
entwickeln.
Seite 7
Banting, Collip, Best, Mcleod
Seite 8
1922 Banting und Best
Seite 9
1922 stellt die Fa. Lilly das erste Insulin her und
der erste Patient wird behandelt
Seite 10
Die ersten Insuline sind Rinder- bzw.
Kälberinsuline, die intramuskulär verabreicht
werden
Seite 11
Schon in den 20er Jahren beginnt weltweit die
Produktion von Insulin für Typ 1 Diabetiker
- Canada, USA:
- Skandinavien
- Deutschland
Seite 12
Insulinspiegel [mU/L]
Physiologische Insulinsekretion
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Zeit [h]
Seite 13

Bolus
ca. 50%
Basis
ca. 50%
Tagesbedarf:
ca. 40 I.E.
Wozu dient die basale Insulinproduktion ?
• Hemmung der Gluconeogenese und Glykogenolyse
• Hemmung der peripheren Lipolyse
• Hemmung der Carnitin-Palmityl-Transferase und damit der
Ketogenese
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Insulinspiegel [mU/L]
Therapie mit Normalinsulin i.m.


Zeit [h]
Seite 15

Normalinsulin subcutan
= Alt-Insulin
Wirkung auf den Blutzucker:
Beginn: nach 15-20 Minuten
Maximum: nach ca. 2 Stunden
Dauer: ca. 4-6 Stunden
Seite 16
Insulinspiegel [mU/L]
Profile kurzwirksamer Insuline (s.c.)
0
Seite 17
0,25
1
1,5
2
2,5
3
3,5
Zeit [h]
4
4,5
5
5,5
6
6,5
1936 wird neutrales Protamin Hagedorn
(NPH-) Insulin entwickelt
Christian Hagedorn
Seite 18
NPH-Insulin subcutan
NPHInsulin
Wirkung auf den Blutzucker:
Beginn: nach ca. 2 Stunden
Maximum: nach ca. 4-6 Stunden
Dauer: ca. 8-12 Stunden
Seite 19
Seite 20
Seite 21
Insulinspiegel [mU/L]
Konventionelle Therapie
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Zeit [h]
Seite 22
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F.B. männlich, 27 Jahre
- kommt wegen zunehmender Schwäche in die Notaufnahme
- Grösse 181cm , Gewicht 62 kg
- seit Wochen Gewichtsabnahme von ca. 12 kg
- Polydipsie und Polyurie
- mukokutane Kandidose
- Blutzucker 632 mg/dl, BGA: leichtgradige metabolische Azidose
- C-Peptid vermindert, GAD-AK: positiv
- Diagnose:
Erstmanifestation eins Diabetes mellitus Typ 1
Seite 23
Mittlerer Insulinbedarf eines
gesunden Menschen
0,7 I.E./kgKG
0,7 x 60 = 42 I.E.
Da der Insulinbedarf morgens höher ist als abends, sollten ca. 2/3
eines Mischinsulins morgens und 1/3 abends gegeben werden:
z.B. Actraphane 30: 28-0-14 I.E.
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70er Jahre: Entwicklung der Intensivierte,
konventionellen Insulintherapie (ICT)
Michael Berger † 2002
Seite 25
Selbstinjektion und Selbstmessung
Blutzuckermessung nach
Burmann um 1940
Seite 26
Insulinspiegel [mU/L]
Intensivierte konventionelle Therapie (ICT)

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Zeit [h]
Seite 27
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The Effect of Intensive Treatment of Diabetes on the
Development and Progression of Long-Term Complications
in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group
Volume 329:977-986 September 30, 1993
Seite 28
DCCT - Design
Konventionelle Behandlung
1441 Typ 1 Diabetiker
726 ohne
Retinopathie
Seite 29
715 mit milder
Retinopathie
mittel: 6,5 Jahre
Intensivierte Behandlung
DCCT - Design
Konventionelle Therapie
Intensivierte Therapie
1 bis 2 fest dosierte
Insulininjektionen
(in
der Regel Mischinsuline)
 ≥ 3 berechnete
Insulininjektionen

Tägliche Urinzuckerkontrolle
 Diätberatung

Diätberatung

Seite 30
 Blutzuckerselbstmessung
HbA1c
DCCT – HbA1c-Verlauf
Studienverlauf [Jahre]
Seite 31
Kapilläre Blutglukose [mg/dl]
Blutzuckertagesprofile
Früh
Seite 32
Mittag
Abend
Nacht
Anteil Patient [%]
Einfluss einer intensivierten Insulintherapie
auf das Neuauftreten einer diabetischen Retinopathie
RRR: -76%
Studienverlauf [Jahre]
Seite 33
Anteil Patient [%]
Einfluss einer intensivierten Insulintherapie (ICT)
auf die Progression einer diabetischen Retinopathie
RRR: -54%
Studienverlauf [Jahre]
Seite 34
Einfluss einer ICT auf die diabetische Nephropathie
Primär-Präventionsgruppe (keine Retinopathie)
> 40mg Albumin/24h
Anteil Patient [%]
-34% RRR
> 300mg
Albumin/
24h
Seite 35
Studienverlauf [Jahre]
Einfluss einer ICT auf die diabetische Nephropathie
Sekundär-Interventionsgruppe (mit Retinopathie)
Anteil Patient [%]
> 40mg Albumin/24h
Seite 36
-43 % RRR
Studienverlauf [Jahre]
Anteil Patient mit pathologischen
Ergebnissen [%]
Einfluss einer ICT auf die diabetischen Neuropathie
Seite 37
ICT
Kontr.
Neurologische
Untersuchung
Autonome
Neuropathie
Elektrophysiol.
Untersuchung
Progression der Retinopathie
(pro 100 Patientenjahre
Risiko einer anhaltenden Progression der
diabetischen Retinopathie in Abhängigkeit vom HbA1c
HbA1C [%]
Seite 38
Anzahl schwerer Hypoglykämien
(pro 100 Patientenjahre)
Risiko schwerer Hypoglykämien
in Abhängigkeit vom HbA1c
Seite 39
HbA1C [%]
F.B. männlich, 27 Jahre
- kommt wegen zunehmender Schwäche in die Notaufnahme
- Grösse 181cm , Gewicht 62 kg
- seit Wochen Gewichtsabnahme von ca. 12 kg
- Polydipsie und Polyurie
- mukokutane Kandidose
- Blutzucker 632 mg/dl, BGA: leichtgradige metabolische Azidose
- C-Peptid vermindert, GAD-AK: positiv
- Diagnose:
Erstmanifestation eins Diabetes mellitus Typ 1
Seite 40
Grundsätze der intensivierten Insulintherapie
- Es erfolgt eine Trennung zwischen basaler
Insulinversorgung (Basis) und den Bolusgaben
- Die basale Insulinversorgung wird mit langwirksamen
Insulinen abgedeckt
Seite 41
Beispiel Basalinsulin bei Patient F.B.
- Gesamtinsulinbedarf 0,7 x 60 = 42 I.E.
- Ca. 50% entfallen auf den basalen Insulinbedarf: 42:2= 21 I.E.
- Bei Verwendung eines NPH-Insulins kann mit einer
Wirkdauer von ca. 8 Stunden gerechnet werden. Um 24
Stunden abzudecken werden also 3 Injektionen im Abstand
von ca. 8 Stunden benötigt
• 07.00 Uhr: 7 I.E. Protaphane
• 15.00 Uhr: 7 I.E. Protaphane
• 23.00 Uhr: 7 I.E. Protaphane
Seite 42
Berechnung des Insulin-Bolus
- Der Bolus soll den Anstieg des Blutzuckers nach einer
Mahlzeit verhindern (Mahlzeiten-Faktor)
- Der Bolus dient auch der Korrektur erhöhter Blutzuckerwerte
(Korrektur-Faktur)
Seite 43
Berechnung des Insulin-Bolus
- Der Bolus soll den Anstieg des Blutzuckers nach einer
Mahlzeit verhindern (Mahlzeiten-Faktor)
• Die Aufnahme von Kohlenhydraten führt zu einem
Blutzuckeranstieg
• Der Diabetiker muss also den Kohlenhydratgehalt der
Mahlzeit schätzen, die er gleich zu sich nehmen wird
• Als Schätzeinheit dienen die Begriffe „Broteinheit“ (BE) oder
„Kohlenhydrateinheit“ (KHE)
• 1 BE/KHE steht für etwa 10-12 g verwertbarer Kohlenydrate
Seite 44
Berechnung des Insulin-Bolus
- Der Bolus soll den Anstieg des Blutzuckers nach einer
Mahlzeit verhindern (Mahlzeiten-Faktor)
• Bei einem Gesamtkalorienbedarf von ca. 2.400 kcal/d sollten
ca. 50% in Form von Kohlenhydraten zugeführt werden
• Dies entspricht etwa 24 BE (z.B. 8-8-8)
• Die Insulinempfindlichkeit schwankt im Tagesverlauf. Sie ist
morgens am geringsten und nachts am stärksten
• Insofern ist der Insulinbedarf pro BE unterschiedlich zu den
verschiedenen Tageszeiten
Seite 45
Berechnung des Insulin-Bolus
- Der Bolus soll den Anstieg des Blutzuckers nach einer
Mahlzeit verhindern (Mahlzeiten-Faktor)
• Die Insulinmenge, die benötigt wird, damit es bei Aufnahme
von einer BE nicht zu einem Blutzuckeranstieg kommt, wird
BE-Faktor genannt
• Eine typische Verteilung von BE-Faktoren wäre:
Morgens: 2 I.E./BE
Mittags: 1 I.E. /BE
Abends: 1,5 I.E./BE
Seite 46
Beispielberechnung der Boli
• Bei einer Verteilung von 3 x 8 BE/Tag und einer typischen
BE-Faktor-Verteilung ergäben sich folgende Bolusmengen:
• Morgens 8 BE, Faktor 2/BE = 16 I.E.
• Mittags 8 BE, Faktor 1/BE = 8 I.E.
• Abends 8 BE, Fakor 1,5/BE = 12 I.E.
Seite 47
Korrekturfaktor
• Bei einem Insulin-empfindlichen Menschen senkt eine
Einheit Insulin den Blutzucker um ca. 30 mg/dl
• Wenn der Blutzucker also 130mg/dl beträgt, muss 1 Einheit
Normalinsulin gegeben werden, um ihn auf 100 mg/dl zu
senken
• Mit dem Diabetiker soll ein Zielwert vereinbart werden.
Dieser Zielwert soll i.d.R. normnah liegen, z.B. bei 100 mg/dl
• Vor der Mahlzeit soll der Diabetiker seinen aktuellen
Blutzucker kontrollieren. Überschreitet der aktuelle
Blutzucker den vereinbarten Zielwert, soll er pro 30 mg/dl
Überschreitung zusätzlich 1 I.E. Normalinsulin spritzen
(so genannte 30er-Regel)
Seite 48
Bolusberechnung
Aktueller BZ ?
Korrekturfaktur ?
Korrekturfaktor
Zielwert ?
Gesamtbolus
Wieviel BE ?
BE-Faktor ?
Seite 49
Mahlzeitenfaktor
Beispiel Bolusberechnung
- vor dem Frühstück
Mahlzeitenfaktor:
- BZ: 193 mg/dl
4 (BE) x 2 (BE-Faktor) = 8 (I.E.)
- 4 BE sollen gegessen werden
- BE-Faktor: 2
- Zielwert 100 mg/dl
- Korrektur nach 30er Regel
Korrekturfaktor:
193 (BZ aktuell)
- 100 (Zielwert)
93 : 30 (30er Regel)
= 3,1 (abgerundet 3,0)
Gesamtbolus: 8 + 3 = 11
Seite 50
Beispiel Bolusberechnung
- vor dem Abendessen
Mahlzeitenfaktor:
- BZ: 270 mg/dl
6 (BE) x 4,5 (BE-Faktor) = 27 (I.E.)
- 6 BE sollen gegessen werden
- BE-Faktor: 4,5
- Zielwert 90 mg/dl
- Korrektur nach 15er Regel
Korrekturfaktor:
270 (BZ aktuell)
- 90 (Zielwert)
180 : 15 (15er Regel)
= 12
Gesamtbolus: 27 + 12 = 39
Seite 51
Beispiel Bolusberechnung
- vor dem Mittagessen
Mahlzeitenfaktor:
- BZ: 90 mg/dl
4 (BE) x0,75 (BE-Faktor) = 3 (I.E.)
- 4 BE sollen gegessen werden
- BE-Faktor: 0,75
- Zielwert 120 mg/dl
- Korrektur nach 40er Regel
Korrekturfaktor:
90 (BZ aktuell)
- 120 (Zielwert)
-30
= - 1 Einheit
Gesamtbolus: 3 – 1 = 2
Seite 52
Der Spritz-Ess-Abstand (SEA)
• Da die Wirkung des Normalinsulins erst nach 15-20 Minuten
einsetzt (wenn es subkutan injeziert wird), die Kohlenhydrate
aber rasch ins Blut aufgenommen werden, ist es notwendig
einen Abstand zwischen Injektion und Beginn der Mahlzeit
einzuhalten, um prostprandiale Blutzuckerspitzen zu
vermeiden
• Der SEA liegt normalerweise bei 15-20 Minuten
• Wenn der BZ vor der Mahlzeit niedrig ist, sollte der SEA
verkürzt werden
• Wenn der BZ vor der Mahlzeit sehr hoch ist, sollte der SEA
verlängert werden
• Wenn postprandialen Spitzen vermieden werden sollen,
sollte der SEA verlängert werden (z.B. Schwangerschaft)
Seite 53
1979: Erste gentechnische Herstellung eines
Humaninsulins
• Bis Ende der 70er Jahre Verwendung von hochgereinigtem
Rinder- oder Schweineinsulin
• Da sich die Aminosäuresequenz beim Schweineinsulin an
einer, bei Rinderinsulin an zwei Stellen vom humanen Insulin
unterscheidet, konnten in manchem Fällen Antikörper gegen
diese Insuline gebildet werden
• Die Antikörper konnten eine Bindung an den Rezeptor
verhindern, welshalb häufig hohe Dosen gespritzt werden
mussten
• Da die Bindung reversibel war, konnten in der Folge auch
schwere, langdauernde Hypoglykämien auftreten.
Seite 54
1985 Einführung des Insulinpens
Seite 55
Überprüfung des Basalinsulins
• Die Aufgabe des Basalinsulins ist es, den Blutzucker gleich
zu halten
• Die Dosis ist dann korrekt, wenn der Blutzucker in Phasen,
in denen keine Nahrung zugeführt wird, und kein
Normalinsulin gespritzt wird, gleich bleibt.
• Entscheidend für die korrekte Dosis ist also der präprandiale Wert
• Tagsüber kann die korrekte Dosis nur anhand von EssenAuslassversuchen getestet werden.
Seite 56
Überprüfung des Basalinsulins
Seite 57
Überprüfung des Basalinsulins
Seite 58
10er-Regel
• Die Veränderung des Basalinsulins sollte in kleinen
Schritten erfolgen: +/- 10% der Vordosis
Seite 59
Überprüfung des Basalinsulins
9
Seite 60
Überprüfung des Basalinsulins
Reaktive
Hyperglykämie
5
Seite 61
Überprüfung des Nachtinsulins
Seite 62
Problem des hohen Nüchternblutzuckers
oder „Viele Wege führen nach Rom“
Seite 63
Problem der nächtlichen Insulinversorgung
Physiol.
NPH
22
Seite 64
24
2
4
6
8
Ursachen hoher BZ-Werte am Morgen
250
200
150
BZ [mg/dl]
100
50
0
23.00
Seite 65
02.00
Uhrzeit
07.00
Bed-Time Regel
Sinn: Vermeidung nächtlicher Hypoglykämien
• BZ vor dem Schlafen < 100 mg/dl: + 1 BE essen
• BZ vor dem Schlafen < 80 mg/dl: + 2 BE essen und
Kontrolle
Auch zusätzliche BEs und nächtliche Kontrolle bei
• Konsum größerer Mengen Alkohol
• Sport am Abend
Seite 66
Dawn-Phänomen
• Anstieg des Blutzucker in den frühen Morgenstunden
• Grund: Wirkung der kontrainsulinären Hormone,
insbesondere Wachstumshormon
• Lösungsansätze:
• Länger wirkende Insuline
• Verzögerungsinsulin abends später spritzen
• Kleine Menge Normalinsulin in den frühen Morgenstunden
• Insulinpumpe
Seite 67
Kontinuierliche subkutane Insulininfusion (CSII)
Seite 68
Beispiel einer Basalrate einer Insulinpumpe
Seite 69
Vom Übel des Spritz-Ess-Abstandes
Oder: „Neulich in der Pizzaria“
Seite 70
Vom Übel des Spritz-Ess-Abstandes
Wann kommt die Pizza ?
Seite 71
Vom Übel des Spritz-Ess-Abstandes
Ist sie eher groß ?
12 BE
Seite 72
Oder doch eher klein ?
0,2 BE
Vom Übel des Spritz-Ess-Abstandes
…und schmeckt sie überhaupt ?
Seite 73
Postprandiale Blutzuckerspitze
Seite 74
Späte Hypoglykämie
Seite 75
Insulinspiegel [mU/L]
Profile kurzwirksamer Insuline (s.c.)
0
Seite 76
0,25
1
1,5
2
2,5
3
3,5
Zeit [h]
4
4,5
5
5,5
6
6,5
Späte Hypoglykämie
+1
Seite 77
1996: Mit dem Insulin Lispro kommt das erste
Kurzwirksame Insulinanalogon auf den Markt
S
S
S
S
Lys Pro
Seite 78
Seite 79
Insulinspiegel [mU/L]
Profile kurzwirksamer Insuline (s.c.)
0
Seite 80
0,25
1
1,5
2
2,5
3
3,5
Zeit [h]
4
4,5
5
5,5
6
6,5
Kurzwirkende Insulinanaloga
Wirkung auf den Blutzucker:
Beginn: sofort
Maximum: nach ca. 2 Stunden
Dauer: ca. 2-4 Stunden
Lilly: Lispro (Humalog)
Novonordisk: Insulin aspart (NovoRapid)
Aventis: Glulisin (Apidra)
Seite 81
Vorteile kurzwirksame Insulinanaloga
• Kein Spritz-Ess-Abstand mehr nötig
• Weniger „späte Hypoglykämien“
• Häufigere Mahlzeiten und Korrekturen möglich
• Möglicherweise geringer postprandiale Hyperglykämien
Seite 82
Nachteile kurzwirksame Insulinanaloga
• Sie sind teurer
• Keine überzeugenden Studien zur besseren HbA1c-Senkung
• Veränderte Aminosäurenstrukuter – Langzeitwirkung ?
• Möglicherweise bald keine Erstattung mehr durch die GKV
Seite 83
2001: Mit Insulin Glargin kommt das erste
langwirksame Insulin auf den Markt
Seite 84
Langwirkende Insulinanaloga
Glargin/
Detemir
Wirkung auf den Blutzucker:
Glargin (Lantus)
Beginn: nach ca. 2 Stunden
Maximum: keins
Dauer: bis 30 Stunden
Detemir (Levemir):
Beginn: nach ca. 2 Stunden
Maximum: keins
Dauer: ca. 12-16 Stunden
Seite 85
Pharmakokinetik verschiedener Insuline
Insulin Glargin
Seite 86
NPH-Insulin
Scholtz, H.E. et al. Diabetologia (2005) 48: 1988
Zink-Insulin
Anteil Patienten [%]
Hypoglykämieraten bei Typ 2 Diabetikern über
52 Wochen
Alle Hypoglykämien
Seite 87
Nächtliche
Hypoglykämien
Yki-Jarvinen H, Diabetes Care (2000) 23:1130
Wirkprofile unterschiedlicher Insuline
•Lantus
•Actrapid
•Apidra
•Huminsulin
basal
•Levemir
•Huminsulin
•Humalog
•Insuman
Basal
normal
•Insuman Rapid
•NovoRapid
•Protaphane
Seite 88
Insulinregime
Diabetes mellitus Typ2
Seite 89
Seite 90
Das „finnische“ Konzept
• Patient erhät basale Schulung mit Anleitung zur
Insulininjektion und BZ-Selbstmessung
• Patient nimmt seine oralen Antidiabetika am Tag weiter und
beginnt mit einer abendlichen Injektion von 10 Einheiten
langwirksamen Insulin
• Patient misst den Nüchternblutzucker
• Liegt der Nüchternblutzucker an drei aufeinanderfolgenden
Tagen über 100 mg/dL, erhöht der Patient die Insulindosis
um 2 Einheiten
Seite 91
Nüchternglukose [mmol/L]
Individueller Verlauf der NüchternBlutzuckerwerte eines Patienten
Zeit [Monate]
Seite 92
Yki-Järvinen, H. Euro J Clin Invest (2004) 34:410
Seite 93
Seite 94
Seite 95
Mischinsuline
Actraphane 30:
30% Normalinsulin – 70% NPH-Insulin
Huminsulin Profll III: 30% Normalinsulin – 70% NPH-Insulin
Insuman Comb 25:
Seite 96
25% Normalinsulin – 75% NPH-Insulin
Gerhardt Katsch (* 14. Mai 1887 in Berlin; † 7. März 1961 in Greifswald)
Zentralinstitut für Diabetes in Karlsburg
Seite 97