Periphere Tumorzellen (CTC) – Ready for
prime time?
Tanja Fehm
Universitätsfrauenklinik Tübingen
Mammakarzinom – eine systemische Erkrankung
Paget S. 1889: Seed & Soil Theorie
Pantel K. et al. Nat Rev Cancer 2004
Tumorzelldissemination – bereits in den Frühstadien
(minimale Resterkrankung)
Nachweis einer Tumorzelldissemination im Blut
(CTC=circulating tumor cells)
AdnaTest Breast Cancer
Immunomagnetische Aufreinigung
CellSearch-Assay
Immunomagnetische Aufreinigung
Magnetic incubation
Nachweis epithelspezifischer Marker
mittels RT-PCR
Nachweis von Zytokeratinexpression mittels Antikörper
Positivitätsrate: Primär: 10-25% Metastasiert: 60-80%
Positivitätsraten CTCs
Primär
Mo
Methode
N
% positiv
Autor
Cellsearch
1767
10%
Rack `07
Adnagen
90
9%
Fehm `07
Cellsearch
60
8%
Müller `05
Adnagen
431
13%
Fehm `09
Cell Search
1591
21%
Rack `10
Cellsearch
63
40%
Müller `05
Cellsearch
177
49%
Cristofanilli `04
Cellsearch
133
43%
Budd `06
Adnagen
225
39%
Fehm `07
CellSearch
119
64%
Nakamura `09
CellSearch
185
62%
Dawood ´08
Metastasiert
M1
Mo:  20%
M1:  40%
Sind CTCs tatsächlich CTCs?
Total
n=134 ZTZ
Diploid
18 (13%)
Aneuploid
116 (87%)
- Monosomie
4
- Polysomie
96 (85%)
- Kombination
16 (12%)
Identifikation
(3%)
Malignität
Nachweis numerischer
Aberrationen
=
Nachweis von Malignität
Tumorzelle mit numerischen Aberrationen
Fehm T, Uhr J et al., Clin Cancer Res 2002
CTCs nur ein Epiphänomen des Primärtumors?
• n=209 primary breast patients
• CTC pos. before surgery:
12%
• CTC pos. after surgery:
16%
• Type of surgical procedure
no influence (p=0.264)
Banys M, Fehm T et al. Breast Cancer Res Treat 2009
Führen alle CTCs zu einer Metastasierung?
Primary tumor
CTC
Apoptosis
Metastases
?
Dormancy
Fehm, Uhr, Solomayer et al. Cytotherapy 2005
Apoptose - CTCs
Clearence of CTCs
%
100
80
60
40
20
0
0
0,1
1
2
7
14 Days
Krag et al. 1999
Grewal , Dürr-Störzer, Fehm et al. 2006
Surgery
In more than 70% of patients CTC disappear during follow-up
Schlafende Tumorzellen
43 breast cancer patients without any
evidence of recurrent diesease
 8-22 years DSF
 13 (30%) patients with 1-2 CTCs !
 Remain disease-free
(1 year follow-up)

Meng, Fehm, Uhr et al., Clin Cancer Res 2004
„dormant tumor cells in peripheral
blood“
Zirkulierende Tumorzellen
„Mögliche Bedeutung“ in der Adjuvanz
1. Prognosefaktor
- Indikation zur Chemotherapie
2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter
Therapie
- zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate)
3. Optimierung adjuvanter Therapie
- CTCs als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease
SUCCESS-A Studie
Rack et al. SABCS 2010 S6-5
CTC Positivität - schlechte
Prognose
CTCs – prognostisch relevant?
iee
Therapeutische Konsequenzen? -> CTC Treat-Studie
Zirkulierende Tumorzellen
„Mögliche Bedeutung“ in der Adjuvanz
1. Prognosefaktor - höchstwahrschenlich
- Indikation zur Chemotherapie
2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter
Therapie
- zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate)
3. Optimierung adjuvanter Therapie
- ZTZ als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease
Therapiemonitoring - Neoadjuvanz
n=400
BE
BE
BE
R
OP
OP
BE
OP
Surgery
R
Randomization
BE
CTC Determination
OP
Chemotherapy
(Her-2/neu positiv plus Trastuzumab)
CTC - determination before and after therapy
Mueller et al. Clinical Cancer Research 2007
CTC Nachweis
Keine Korrelation zu:
- Tumorgröße
- Lymphknotenstatus
- Therapieansprechen
CTCs haben nicht die gleiche
Chemosensitivität wie der
N=216 Mammakarzinompatientinnen
Primärtumor
Riethdorf et al. Clinical Cancer Research 2010
Monitoring neoadjuvante
Chemotherapie
N=118
Neoadjuvante Chemotherapie
Vor Chemo:
Nach Chemo:
CTC positiv 23%
CTC positiv 17%
Tumorzellpersistenz korreliert nicht
mit Tumortherapieansprechen
aber korreliert mit Prognose!!!
-> zusätzliche therapeutische
Optionen (Charakterisierung!!!!)
Pierga Y et al. Clinical Cancer Res 2008
Zirkulierende Tumorzellen
„Mögliche Bedeutung“ in der Adjuvanz
1. Prognosefaktor
- Indikation zur Chemotherapie
2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter
Therapie
- zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate)
3. Optimierung adjuvanter Therapie
- CTCs als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease
Primäres Mammakarzinom
Therapieentscheidung
Therapieempfehlungen basieren
auf prädiktive Faktoren des
Primärtumors
(ER, PR, HER2)
?
Aber :
Ziel der adjuvanten Behandlung
-> Minimal Residual Disease
Ist das Expressionsprofil zwischen
CTCs und Primärtumor identisch?
Expression von prädiktiven Markern in CTC
und korrespondieren Primärtumoren
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
CTC
78
n=431
Mammakarzinome
Positivitätsrate:
58 von 431 (13%)
PT
Konkordanz:
ER:
29%
PR:
25%
HER2: 53 %
71
38
25
16
2
ER
PR
Fehm,Kasimir-Bauer et al. BCR 2009
HER2
Expression von prädiktiven Markern in CTCs und
korrespondierenden Primärtumor - klassifiziert
Fehm T, Kasimir-Baur et al. BCR 2009
Zirkulierende Tumorzellen exprimieren Stammzellmarker
Expression von ALDH1 in CTCs
• N=274 MammaCa
• CTC-Positivität: 23%
• RT-PCR: 73% ALDH1 Expression
Cytokeratin
ALDH1
Balic M et al. Clin Cancer Res 2006
Panayiotis A et al. Cancer Letters 2010
Aktas B et al. Clin Cancer Res 20010
CD44
Kasimir-Bauer S, Fehm T et al. Breast Cancer Res 2012
Zusammenfassung: CTCs in der Adjuvanz
• Prognostische Signifikanz
-> eindeutig belegt, Konsequenz CTC treat?
• Therapiemonitoring
-> keine Korrelation in der Neoadjuvanz mit
Therapieansprechen, sekundäre Adjuvanz?
• Optimierung der adjuvanten Therapie
-> Expressionsprofil von ZTZ und korrespondierenden
Tumoren different
-> Klinische Konsequenzen?
Zirkulierende Tumorzellen – Bedeutung für die
metastasierten Situation
1. Prognosefaktor
Aggressiveres Therapieschema
2. Früherkennung von Therapieversagern
Umstellung der Therapie?
3. Reevaluierung therapierelevanter Marker?
Modifikation des Therapieschemas?
CTC – ein Prognosemarker
Autor
Jahr
N
Methode
Positivität
Prognose
Nieto
2004
111
Cellsearch
16%
EFS
Cristofanilli
2005
83
Cellsearch
52%
PFS, OS
Hayes
2006
177
Celllsearch
54%
PFS, OS
Fehm
2011
252
CellSearch
50%
OS
Cristofanilli
2004
177
Cellsearch
49%
OS
Dawood
2008
185
CellSearch
61%
OS
Budd
2008
138
CellSearch
43%
OS
Bidard
2008
37
CellSearch
41%
OS
Nole
2008
49
CellSearch
61%
PFS
Nachweis von CTCs ist assoziiert mit verkürztem
- OS (overall survival)
- PFS (progression free survival)
- DFS (disease free survival)
Zirkulierende Tumorzellen –
Bedeutung für die metastasierten Situation
1. Prognosefaktor
Aggressiveres Therapieschema
2. Früherkennung von Therapieversagern
Umstellung der Therapie?
3. Reevaluierung therapierelevanter Marker?
Modifikation des Therapieschemas?
Therapiemonitoring:
Bildgebung versus ZTZ
N=138 metastasierte
Mammakarzinompatientinnen
Therapieansprechen
a.Bildgebung
nach 10 Wochen
b. CTCs-Nachweis
nach drei Wochen(Cellsearch)
Budd et al. Clin Cancer Res 2006
Therapiemonitoring:
Bildgebung versus ZTZ
Evaluation nach 3 Monate
Therapy response
PR / SD
PD
N 1 year survival
96
46%
30
20%
Evaluation nach 1 Monat
Therapy response
N
< 5 CTC
>= 5 CTC
103
35
1 year survival
62%
16%
Budd et al. Clin Cancer Res 2006
Metastatic Breast Cancer
Starting 1st Line Chemotherapy
N = 350
SWOG 0500
*Baseline blood draw / begin new therapy
End 1st cycle / blood draw 5-7 days prior to next cycle
Group A – Same Therapy
N = 246
<5CTC
≥5CTC
Group B - Randomized
N = 104
Arm 1- same therapy
N = 52
Arm 2 – Δ Therapy
N = 52
End Therapy / Final Blood draw
Analysis & Report
1º End Points = PFS (Progression / RECIST) & OS (12 month follow-up)
2º End point = QOL (SWOG Method)
Recruitement
achieved in
2012
Zirkulierende Tumorzellen –
Bedeutung für die metastasierten Situation
1. Prognosefaktor
Aggressiveres Therapieschema
2. Früherkennung von Therapieversagern
Umstellung der Therapie? -> SWOG-S0500
3. Reevaluierung therapierelevanter Marker?
Modifikation des Therapieschemas?
CTCs - Reevaluierung prädiktiver Marker
Tumorbiologie ändert sich im
Krankheitsverlauf
-> Biopsie der Metastase
CTCs als „Real-time“-Biopsie
- reflektiert den Phänotyp der Metastasen
- wiederholbar unter laufender Therapie
Meng S, Fehm T et al. PNAS 2004
ER:
HER2:
~ 11-30%
~ 5-30%
Reevaluierung HER2 Status
Profitieren diese von einer
HER2 zielgerichteten Therapie?
Fehm T et al. BCRT 2009
DETECT III
Eine prospektive, randomisierte, zweiarmige, multizentrische
Phase III – Studie zum Vergleich Standardtherapie versus Standardtherapie mit
Lapatinib bei metastasierten Patientinnen mit initial HER2 negativen
Primärtumoren aber HER2 positiven CTCs
DETECT-Studiengruppe
Studiendesign DETECT III
A
Tumor:
hormone receptor
positive
CTC+ [HER2-] n=339
B
Tumor:
triple-negative
CTC+ [HER2-]
n=146
Screening-Phase
n=1426
metastatic breast cancer,
1st-3rd line,
HER2-negative
primary tumor*
CTC-determination
Determination of HER2 status on CTC
CTC+ [HER2-]
n=485
* including HER2-negative metastatic disease in case a biopsy was performed
CTC+ [HER2+]
n=228
DETECT III Trial
CTC-negative
n=713
Not eligible in
D III or D IV
Everolimus
+
Chemo- or
endocrine therapy
Nachweis von PI3K-Mutationen
Zusammenfassung:
ZTZ und metastasiertes Mammakarzinom
• Prognostische Signifikanz
-> eindeutig belegt
• Therapiemonitoring
-> Korreliert mit Therapieansprechen
-> nach dem 1. Therapiezyklus bereits Therapieansprechen
vorhersehbar -> Konsequenz?
• Therapieoptimierung
-> Reevaluierung therapierelevanter Marker möglich
-> Klinische Studien sind derzeit auf dem Weg
www.ago-online.de
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Periphere Tumorzellen – ready for prime time?