Veresterung

Stoff der Vorlesung 7
• Synthesen N-­‐hal-ger Heterocyclen: Übungen •  Derivate der Carbonsäuren Stoff der letzten Vorlesung 6
•  S,S-­‐Acetale: Umpolung •  N-­‐Derivate von Aldehyden und Ketonen • Imine und Enamine •  Imine und Enamine in biologischen Systemen: Transaminierungen und Herstellung biogener Amine durch Decarboxylierung (mit PLP als Kofaktor) •  Herstellungsmethoden für Amine •  N-­‐hal-ge Heterocyclen in Biologie und Pharmazie Inhaltsverzeichnis
3 Carbonylverbindungen und Carbonsäurederivate
3.1 Allgemeines
3.2 Hydrate, Acetale, Imine, Enamine
3.2.1 Hydratisierung von Carbonylverbindungen
3.2.2 Acetalisierung von Aldehyden und Ketonen
3.2.3 Reaktion von Ketonen und Aldehyden mit
Stickstoffverbindungen
3.3 Derivate von Carbonsäuren S. auch
http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/oc/vlu_organik/c_acid/
carbons_und_derivate.vlu.html
3.3.1 Allgemeines
3.3.2 Säurekatalysierte Veresterung von Carbonsäuren
3.3.3 Alternativmethoden für die Veresterung
3.3.4 Basenvermittelte Verseifung von Carbonsäurederivaten
3.3.5 Zur Herstellung von Säurechloriden
3.3.6 Zur Herstellung von Säureamiden
3.4 Derivate der Kohlensäure
Derivate von Carbonsäuren
AAc2-Veresterung von Carbonsäuren
•  Mechanistische Analogie zur säurekatalysierten Acetalisierung;
Idem für die Rückreaktionen (saure Verseifung bzw. Acetalhydrolyse)
•  A ! Acid; Ac ! Acyl-O-Spaltung; 2 ! bimolekular
•  Fischer-Veresterung: Carbonsäure + Alkohol + starke Mineralsäure
siehe auch:
http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/oc/vlu_organik/c_acid/carbons_und_derivate.vlu/
Page/vsc/de/ch/12/oc/c_acid/esterbildung/esterbildung1.vscml.html und Chemgapedia-Videos
sowie
http://www.chemie.uni-regensburg.de/Organische_Chemie/Didaktik/Keusch/D-Ester-d.htm
Veresterung von Carbonsäuren
•  Nachweis der Acyl-O-Spaltung
Zur Veresterung von RCO2H mit markiertem Alkohol, s.
http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/oc/vlu_organik/aufklaerung/
aufklaerung_b_isotopenmarkierung.vlu/Page/vsc/de/ch/12/oc/aufklaerung/
a6_isotopenmarkierung2/a6_isotopenmarkierung2.vscml.html
•  Alle Schritte sind reversibel  Verschiebung des Gleichgewichts durch
Zugabe eines Reagenzes im Überschuss (ROH, RCO2H oder H2O)
•  Umesterung: Methylester werden mit höheren Alkoholen umgesetzt;
im Verlauf der Reaktion wird MeOH abdestilliert
•  Säurekatalysiert (Vorsicht bei Chromatographie von Estern auf
Kieselgel (sauer) mit Alkoholen im Laufmittel!)
•  Basenkatalysiert (im Gegensatz zur direkten Veresterung von
Carbonsäuren möglich! Vgl. basenkatalysierte Verseifung von
Estern!)
Zerfall des tetraedrischen Intermediats
•  Ausbildung und Zerfall der tetraedrischen Zwischenstufe (für die es NMRNachweise gibt) unterliegt einer strengen stereoelektronischen Kontrolle
OR
n(OR’)  s*(C–X)
n(O-)  s*(C–OR’)
Bevorzugte Konformation von
2,6-Dimethylbenzoesäure
Sterische Hinderung überwiegt gegenüber dem
Verlust der Konjugation
AAc1-Veresterung bei sterischer Hinderung
O
H3C
HO
OH
CH3
H
H3C
OH
CH3
HO
ROH
X
OR
OH
H3C
CH3
–H
O
H
OH2
H3C
H
H
CH3
OH
H
H
– H2O
langsam
OH
H
ROH kann nicht entlang
der Bürgi-DunitzTrajektorie angreifen!
O
H3C
O
1) + ROH
C
CH3
Acylium-Ion
2) – H
H3C
OR
CH3
ROH ist nicht am
geschwindigkeitsbestimmenden Schritt
beteiligt, deshalb Kinetik
erster Ordnung (AAc1)!
AAl1-Spaltung von Estern 3°er Alkohole
•  Sperrige tBu-Gruppe verhindert Angriff eines Nukleophils
•  E1-Eliminierung von Carbonsäuren aus den Estern 3°er Alkohole
•  AAl1 = säurekatalysierte Alkyl–O-Spaltung
•  Keine Hydrolyse; kein H2O erforderlich
Alkoholyse von R–COCl in Ggw. von Pyridin
O
O
+
R
R
N
Cl
Cl
O
R
OR
N
N
+
N
H
R
N
sehr gutes
O Elektrophil
–
N
ROH
H
O
R
•  Aktivierung der Carbonsäure-Komponente
(Elektrophilie(C=O)) durch Umstzg. mit Py
•  Katalyse durch Nukleophil (Py)
•  Py bindet frei werdende Säure (! PyH+Cl–)
•  Gehinderte (3°) Alkohole  Verw. von DMAP
N
OR
+ Cl
Veresterung nach Mukaiyama
(i-Pr)2NEt = DIPEA = Hünig-Base
T. Mukaiyama et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1977, 50, 1863
Triebkraft: Bildung eines (vinylogen) Amids
Veresterung nach Mukaiyama - Mechanismus
Gut geeignet zur Herstellung
von Macrolactonen
Veresterung nach Mitsunobu
•  Redox-Kondensation
•  Stereochemisch einheitlich
(Inversion an C(1) des Alkohol-Rests
R’)
•  Geeignet bei sterisch gehinderten Substraten
•  Geeignet für Macrolactonisierungen
•  DEAD = Diethylazodicarboxylat
(= Azodicarbonsäurediethylester)
Mitsunobu-Veresterung – Mechanismus
O
EtO2C
Ph3P
O
1. Schritt nicht als
Synchronreaktion
zu verstehen
N NH
+
Ph3P
CO2Et
HO
O
O
EtO2C
HN N
O
+
CO2Et
Ph3P
NH
HN
O
H
O
O
H
C
R
O
H
C
O
R
CO2Et
Plausibler
Mechanismus nicht im
Einzelnen
nachgewiesen
O
H R
C
HO
EtO2C
–
EtO2C
H O
N N +
H R
CO2Et
C
O
H R
C
Ph3P O
Inversion
SN2
+ Ph3P O
O
(WaldenUmkehr)
H
C
R
H
Veresterung mit Diazomethan
Diazomethan
1,3-Dipolare Cycloaddition mit Diazomethan
a,b-ungesättigte Carbonsäuren reagieren oft zu 4,5-Dihydro-3H-pyrazolen
Methylierung von Carboxylaten (SN2)
Alkylierung von Carboxylaten in dipolar-aprotischen LM.
In protischen LM sind die Carboxylatgruppen zu stark solvatisiert!
Iodlactonisierung (R. B. Woodward)
Robert Burns Woodward
Robert Burns Woodward,
Harvard; 1917-1979
Nobel Prize 1965
"for his outstanding achievements in
the art of organic synthesis"
Building a large, complicated
molecule like chlorophyll is analogous
to the construction of a great work of
architecture. The Frank Lloyd Wright
of organic chemistry, Woodward
dominated the field for nearly half a
century. His intense devotion to his
work is vividly illustrated by the fact
that he named a synthetic steroid
Christmasterol because it was first
crystallized in his laboratory on
Christmas day.
http://www.news.harvard.edu/guide/faculty/fac7.html
Appendix
Carbonsäuren als
- Primärmetabolite
- Sekundärmetabolite
Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten
Fettsäure ist eine
Gruppenbezeichnung für
Monocarbonsäuren, also
Verbindungen, die aus
einer Carboxylgruppe (–
COOH) und aus einer
unterschiedlich langen,
aber fast ausschließlich
unverzweigten
Kohlenwasserstoffkette
bestehen.
O
O–
NH3+
O
H2N
NH2
Phenylalanin ist eine chirale, aromatische α-Aminosäure mit
hydrophober Seitenkette, die in ihrer L-Form in der Natur als
Proteinbestandteil vorkommt und für den Menschen eine essentielle
proteinogene (am Eiweißaufbau beteiligte) Aminosäure ist
Harnstoff (lat. Urea), auch Kohlensäurediamid, – nicht zu
verwechseln mit Harnsäure – ist eine organische Verbindung, die
von vielen Tieren als ein Endprodukt des Stoffwechsels von
Stickstoffverbindungen (z. B. Aminosäuren) im sogenannten
Harnstoffzyklus produziert und im Urin ausgeschieden wird
Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten
1: 3'-phosphoryliertes-Adenosin. 2: Diphosphat, Phosphorsäureanhydrid. 1+2: 3'-phosphoryliertes
Adenosindiphosphat. 3: Pantoinsäure, Dihydroxy-Dimethyl-Butansäure. 4: β-Alanin. 3+4:
Pantothensäure. 5: β-Mercapto-ethylamin, Thioethanolamin, Cysteamin. 3+4+5: Pantethein
Coenzym A (auch Koenzym A, kurz CoA oder CoASH) ist ein Coenzym, das zur „Aktivierung von
Alkansäuren und deren Derivaten dient und am Energiestoffwechsel beteiligt ist. Es ist
Acylgruppenüberträger in Acyltransferasen und CoA-Transferasen.
Die Isolierung gelang erstmals im Jahr 1951 durch den deutschen Biochemiker und späteren
Nobelpreisträger Feodor Lynen in Form von Acetyl-Coenzym A („aktivierte Essigsäure ) aus
Hefezellen.
Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten
C(2 )
Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid, eigentlich Nicotinsäureamid-Adenin-Dinukleotid (abgekürzt
NAD) ist ein Hydridionen (Zwei-Elektronen/Ein-Proton) übertragendes Koenzym, das an
zahlreichen Redoxreaktionen des Stoffwechsels der Zelle beteiligt ist.
Im Vergleich zum Nicotinamidadenindinucleotidphosphat (NADP+), einem sonst fast gleich
gebauten Coenzym, hat NAD einen Phosphat-Rest am Adenosin weniger, NADP besitzt am C(2 )Atom der Ribose einen weiteren Phosphatrest.
NAD+ kann durch Aufnahme von zwei Elektronen und einem Proton (H+)zu NADH reduziert
werden.
Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten
O
HN
NH
H
H
S
CO2H
Biotin, auch als Vitamin B7 oder Vitamin H bezeichnet, ist ein wasserlösliches Vitamin aus dem
B-Komplex. Es spielt als prosthetische Gruppe von Enzymen im Stoffwechsel eine wichtige Rolle.
Biotin ist die prosthetische Gruppe von Carboxylasen, genauer der Carboxy-Transferasen. Durch
deren Aktion kann auch im tierischen Organismus Kohlendioxid fixiert werden. Beispiele sind:
•  die Pyruvat-Carboxylase, ein Schlüsselenzym der Gluconeogenese, das Pyruvat in einen
Metaboliten des Citratzyklus umwandelt (s. Abb.);
•  die Acetyl-CoA-Carboxylase, welche das Malonyl-CoA für den Startschritt der Polyketid- und
Fettsäurebiosynthese liefert.
Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten
α-Liponsäure (ALA) ist ein Naturstoff, der als Coenzym im
Mensch, Tier und Pflanze vorkommt.
O
OH
S S
α-Liponsäure wirkt in vielen enzymatischen Reaktionen,
vornehmlich bei oxidativen Decarboxylierungen, als Coenzym.
Seine Aufgabe besteht im H- und Acyl-Gruppen-Transfer. Eine
wichtige Rolle spielt es im Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex der
Mitochondrien, dem Verbindungsglied zwischen Glykolyse und
Zitronensäurezyklus und dem α-Ketoglutarat-DehydrogenaseKomplex im Zitronensäurezyklus.
α-Liponsäure ist ein Radikalfänger und starkes Antioxidans, der im Körper verbrauchte
Antioxidantien wie Vitamin C, Vitamin E, Coenzym Q10 oder Glutathion regenerieren kann.
O
OH
N
N
H2N
N
O
N
H
N
H
OH
OH
O
N
Die Folsäure ist für den menschlichen Organismus ein
essentielles Vitamin, das eine wichtige Rolle bei der DNAReplikation und der Zellteilung spielt.
Die Folsäure, auch Vitamin B9
(Deutschland, USA), Vitamin B11
(weltweit) oder Pteroylglutamat
genannt, ist ein 1941 entdecktes,
hitze- und lichtempfindliches,
wasserlösliches Vitamin aus dem
B-Komplex. Folsäure setzt sich
zusammen aus einem PteridinDerivat, para-Aminobenzoesäure
und L-Glutaminsäure.
Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten
O
O
N
H2N
N
H
H
N
O
N
H
N
H
OH
OH
O
N
H
Tetrahydrofolsäure (H4Folat, FH4), auch Coenzym F, ist ein biochemisches Derivat der
Folsäure (= Vitamin B9) und fungiert im Stoffwechsel als wichtiger Methylgruppendonor.
Tetrahydrofolsäure und ihre Derivate sind von besonderer Bedeutung im Aminosäure- und
Purin-Stoffwechsel sowie bei der Homoacetatgärung. Sie wird zur Entgiftung von
Ameisensäure, die aus Methanol gebildet wird, benötigt. Biosynthetisch entsteht sie aus
7,8-Dihydrofolsäure (H2Folat, FH2), katalysiert vom Enzym Dihydrofolatreduktase. Stoffe,
die dieses Enzym in seiner Funktion hemmen, wie z. B. Methotrexat (Antimetabolit),
wirken als Zellgifte.
Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten
CO2H
HO
Shikimisäure ist ein wichtiges Zwischenprodukt in der Biosynthese der für
den Menschen essentiellen aromatischen Aminosäuren L-Tyrosin, LTryptophan und L-Phenylalanin bei Pflanzen und Mikroorganismen.
OH
OH
Der Shikimisäureweg stellt einen wichtigen Weg für die Biogenese von
Aromaten dar.
Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten
O
HO
O
OH
O
OH
OH
Citronensäure ist eine der am weitesten verbreiteten Säuren im Pflanzenreich und tritt als
Stoffwechselprodukt in allen Organismen auf. Zitronensaft enthält beispielsweise 5–7 %
Citronensäure.
Ihre allgemeine Verbreitung kommt daher, dass die Citronensäure als namengebendes
Zwischenprodukt im sog. Citratzyklus (auch Tricarbonsäurezyklus, Krebszyklus) auftritt, der
eine Schlüsselrolle im Kohlenhydrat- und Fettsäure-Stoffwechsel aller
sauerstoffverbrauchenden Lebewesen einschließlich des Menschen einnimmt. Dieser Zyklus
liefert auch die molekularen Grundstrukturen für den Aufbau der meisten Aminosäuren.
Carbonsäurederivate als Sekundärmetaboliten
Cholansäure
Cholsäure
Die Gallensäuren sind ein wichtiges Endprodukt des Cholesterinstoffwechsels und dienen
der Fettverdauung und Fettabsorption. Gallensäuren gehören zur Gruppe der Steroide.
Sie haben die Fähigkeit, die Oberflächenspannung des Wassers beträchtlich herabzusetzen
(Emulgatoren). Sie emulgieren die im Darmtrakt wasserunlöslichen Bestandteile (besonders
Lipide) und vergrößern die Angreifbarkeit für Enzyme.
Gibberellinsäure ist ein pflanzliches
Wachstumshormon (Phytohormon) und der
bekannteste Vertreter aus der Gruppe der
Gibberelline. Es handelt sich um eine DiterpenoidCarbonsäure. Gibberellinsäure fördert die Keimung,
hat Einfluss auf das Längenwachstum und die
Befruchtung der Pflanzen und hebt die Winterruhe
auf.
Carbonsäurederivate als Sekundärmetaboliten
Prostaglandine (s. auch Vorlesung 2) sind eine
Gruppe von Gewebshormonen. Sie entstehen mit Hilfe
verschiedener Synthasen aus dem Prostaglandin H2.
Dieses entsteht ausgehend von Arachidonsäure in zwei
Schritten durch die membrangebundene ProstaglandinH2-Synthase 1: durch eine Cyclooxygenase- und einer
Peroxidasereaktion.
Chemisches Grundgerüst der Prostaglandine ist die
Prostansäure, eine Carbonsäure mit 20 C-Atomen. Die
Zahl der im Molekül vorhandenen Doppelbindungen
wird durch einen Index am Gruppennamen angegeben.
Bereits um 1933 wurden durch Goldblatt und Ulf von
Euler vasoaktive Eigenschaften von Bestandteilen
humanen Spermas beschrieben. Die (namensgebende)
Annahme, dass diese Substanzen der Prostatadrüse
entstammen, erwies sich als falsch. 1962 isolierten
Sune Bergström und Bengt Samuelsson kristallisierbare
Derivate, die ihrer Löslichkeit nach als PGE (Etherlöslich) bzw. PGF (Phosphat-löslich; schwedische
Schreibweise) klassifiziert werden
Carbonsäurederivate als Sekundärmetaboliten
H
HO2C
H
Harzsäuren zählen zu den Carbonsäuren und bilden die Hauptbestandteile in natürlichen
Harzen wie beispielsweise im Kolophonium. Abietinsäure ist eine Harzsäure, also
Bestandteil des Baumharzes. Sie gehört zur Stoffgruppe der tricyclischen DiterpenCarbonsäuren. Die optisch aktive Verbindung ist Hauptbestandteil des Koniferenharzes.
Derivate der Abietinsäure bilden die Grundsubstanz des Bernsteins.
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