Grundlagen der
Immunologie
19-20. Vorlesung
Schleimhaut- und hautassoziiertes
Immunsystem (MALT, SALT)
Immunregulation - Immunsuppression
Systemisches
Immunsystem:
Knochenmark
Thymus
Milz
Lymphknoten
Lokales
Immunsystem:
SALT
MALT
Lokale Immunantwort
•  SIS = Skin Immune System (Immunsystem der Haut)
•  MIS = Mucosal Immune System (Immunsystem der
Schleimhaut)
•  MALT= Mukosa-assoziiertes lymphatisches
Gewebe
•  SALT= Haut-assoziiertes lymphatisches Gewebe
Zwei Typen der Körperoberfläche
Externe (trockene) Oberfläche
Interne (nasse) Oberfläche
Schleimhaut
HAUT
Epithelien
Epithelien
Bindegewebe
~1.5-2m2
~200-400m2
Natürliche epitheliale Barrieren
Haut
Magen
Lunge
Augen/Nase
Tight junctions halten die Epithelien fest zusammen
Mechanische
Chemische
Bewegung von Luft /
Flüssigkeit
Fettsäuren
Bewegung von
Zilien
SpeichelEnzyme
Lysozyme
Mikrobiologische
Alle diese Komponenten wirken gegen die
schädigenden Einflüsse der Umwelt
zum Schutz des Körperinneren
Hautassoziiertes Immunsystem
(SIS oder SALT)
Spezielle strukturelle Elemente:
•  Keratinozyten (Zytokinproduzierung)
•  Antigenpräsentierende Zelle : Langerhans-Zellen
(dendritische Zellen), Makrophagen
•  Effektorzellen: IEL: γ/δ T-Zellen, α/ß T-Zellen, BZellen, NK-Zellen, Granulozyten, Mastzellen
Rolle der epithelialen Barrieren: Prävention
der mikrobiellen Kolonisation
Physikalische Grenze
- Tight junctions, pH-Wert
- Normale Mikroorganismenflora
Mikrobizide Peptide
und Enzyme
Intraepitheliale
Lymphozyten
zerstören Mikroben und
infizierte Zellen
Defensine
Fettsäuren
IEL: T-Zellen,
B1-Zellen
Epidermis:
1.  mehrere
Schichten von
Keratinozyten
2.  Melanozyten
3.  LangerhansZellen
4.  Intraepitheliale
Lymphozyten
Langerhans-Zellen sind phagozytierende dendritische Zellen in der
Epidermis (sie nehmen Antigene von der Hautoberfläche) und
können von dort über die Lymphgefäße (als Schleierzellen) zu den
regionalen Lymphknoten wandern und sie wandeln sich zu
interdigitierenden dendritischen Zellen um.
Von Keratinozyten produzierte Zytokine
Interleukine
IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8
Kolonie-stimulierende
Faktoren
IL-3, GM-CSF, G-CSF, MCSF
Interferone
IFN-α, IFN-β
Zytotoxische Zytokine
TNF-α
Transformationswachstumsfaktoren
TGF-α, TGF-β
Wachstumsfaktoren
PDGF, Fibroblast GF
Langerhans-Zelle
Keratinozyten
Intraepidermale Lymphozyten
Lymphozyten
>95% T-Zellen
Schleierzelle (DC)
Gewebemakrophage
Afferentes Lymphgefäß
Zum Lymphknoten
Tributären Lymphknoten
BLUT
CCR10+
CLA+
CCR4+
Schleimhautassoziiertes lymphatisches
Gewebe (MALT)
Mukosa (Schleimhaut)-assoziiertes
lymphatisches Gewebe (MALT)
GALT-Mukosa des Darmtraktes
(gastrointestinaler Trakt)
BALT-Mukosa in den Bronchien
(respiratorischer Trakt)
UALT- urogenitaler Trakt
Funktion
•  Immunologische Barrieren gegen mikrobielle
Antigene
•  Toleranz gegen Nahrungsmittel
•  O-MALT: Organisiertes-MALT – „induktives Gewebe”
aggregierte Lymphfollikeln– Antigenerkennung,
Aktivierung der Immunantwort
•  Diffuses-MALT (Lamina propria) – „Effektorgewebe” Gedächtnislymphozyten
O-MALT: Lymphatischer Rachenring (Tonsillen) und
Peyerscher Plaques gehören zum darmassoziierten
lymphatischen Gewebe
Rolle der epithelialen Barrieren:
Prävention der mikrobiellen Kolonisation
Physikalische Grenze
- Tight junctions, pH-Wert
- Normale Mikroorganismenflora
= kommensale Bakterien
Mikrobizide Peptide
und Enzyme
Intraepitheliale Lymphozyten
zerstören Mikroben und
infizierte Zellen
Schleim
Mucin
Glycoproteine
Defensine
Lysozyme
Laktoferrin
Poly-Ig-Rezeptor
àIgA
IEL: T-Zelle,
B-1-Zelle
Mastzelle
Rolle der Epithelzellen
• 
Epithelzellen = APC (MHC-I, MHC-II und CD1d) exprimieren Liganden
für T-Zell-Korezeptoren (B7, CD58) à Antigenpräsentation für IEL
• 
M-Zelle – Antigen Endozytose aus dem Lumen
• 
Intraepitheliale Lymphozyten (IEL) - Extrathymische T-ZellEntwicklung
• 
IgA und IgM Transzytose mit polymere Immunglobulinrezeptor (pIgR)
Mikrofaltenzelle = M-Zelle
Subepithelialen
Lymphozyten
- M-Zellen liegen zwischen Enterozyten und stehen in einem engen
Kontakt mit subepithelialen Lymphozyten und dendritischen Zellen.
- M-Zellen nehmen aus dem Darmlumen Moleküle und Partikeln
durch Endozytose oder Phagozytose auf.
- Lymphozyten und antigenpräsentierende Zellen nehmen das von
den M-Zellen transportierte Material auf und prozessieren es, um es
als Antigen zu präsentieren.
Intraepitheliale Lymphozyten (IEL) sind γδ-TZellen mit einer dendritischer Morphologie à
sind zytotoxische Effektorzellen
intraepithelialen
Lymphozyten
subepithelialen
Lymphozyten
Darmzotten: subepithelialer Dom – αβT-Zellen, B-Zellen,
Myeloid dendritische Zellen
Erreger
Haut, Schleimhaut
natüriche
I m m un i t ät
a da p t i v e I m mu n i t ä t
CTL
Plasmazelle
APC
(Langerhans-Zelle)
Mφ
Antikörperproduktion
Lymphknote
Lymphknoten
Evasionsmechanismen
Verbreitung
der Infektion
Afferente Immunreaktion ist lokal
Efferente Immunantwort ist systemisch
Effektorlymphozyten gelangen
auf die Schleimhautoberflächen von
Lungen, Mandeln, Darm und Urigenitaltrakt
Effektor- Lymphozyten wandern zum MALT
Immunologisches Yin-Yang
IgA
IgG2a
APC stammende IL-12 und TGFβ-1 beeinflussen periphere und Mukosaassoziierte lymphatische Gewebe.
Der Ausdruck dieser Zytokine steuert die Proliferation der T- und B-Zellen.
Diese Zytokine führen entweder zu peripherer IgG (IL-12)- oder Mukosaassoziierter IgA (TGFβ-1)-Produktion der B-Zellen.
Charakteristika der durch MALT
generierten humoralen Immunantwort
•  Bildung von IgA-Antikörpern: IgA1 im Serum, IgA2 in den
Sekreten
•  IgA1 – wird durch Asialoglycoprotein-Rezeptoren der
Hepatozyten in die Galle sezerniert – Immunabwehr des
oberen Gastrointestinaltraktes
•  IgA2 à FcRn-Bindung
•  Opsonisierungà FcR von Granulozyten, Makrophagen
à Phagozytose
•  Komplementaktivierung àBakteriolyse
Transport des polymeren
IgM-und IgA-Antikörper
durch die Epithelzellen
der Schleimhaut
Polymerer IgRezeptor:
Sekretorische
Komponenten
fungieren als FcαR
Körperinnere:
“Lamina propria”
Körperäussere: „Lumen”
Neutralisierung!!
Kontakt mit Nahrungsantigenen führt zur Toleranz, weil sie
keine Entzündungsreaktion auslösen können à orale Toleranz
Regulierung der Immunantwort
•  Erkennungsphase
•  Aktivierungsphase
•  Effektorphase
Angriff
oder
Toleranz
•  Gedächtnis
•  Suppression
1. Antigen als Hauptregulator
•  Induktion der angreifenden Immunreaktion oder der
Toleranz
•  Richtung der Immunantwort (Qualität des Antigens, die Art
und Weise des Antigeneindringens, Haptene, monovalente
Antigene, T-abhängige und T-unabhängige Antigene etc.)
•  Wirkung des Antigens auf Zellproliferation (sowohl die T- als
auch B-Zellen) und Ig-Produzierung (Eliminierung des
Antigens stoppt die Ig-Produktion und Proliferation)
•  Nach Abklingen des Antigenreizes fällt das
Immunsystem in seinen Ruhezustand zurück
2. Regulierende Funktion der
antigenpräsentierenden Zellen
•  Erkennung durch die MHC-Moleküle wird
genetisch determiniert
•  MHC-I zeigt intrazelluläre Antigene
•  MHC-II zeigt extrazelluläre Antigene
Zwischen APC und T-Zellen
entsteht eine schwache Bindung
Zwischen APC und T-Zellen
entsteht eine starke Bindung
Naive CD4+ Th0-Zellen
differenzieren sich zu Th2-Zellen
Naive CD4+ Th0-Zellen
differenzieren sich zu Th1-Zellen
3. Regulierung durch Zytokine
•  Allgemeine Effekte: erhöhen und blockieren die
Zellproliferation, Migration, Ig-Produktion, etc.
•  Regulierung der CD4+T-Zellen (Th0, Th1, Th2)
durch die Zytokine
Antigen-, MHC-, und Lymphokine-Regulierung
decken an sich nicht den gesamten “feedback”
Mechanismus, andere Signalwege sind auch
nötig (Netzwerk Hypothese).
Th1 – Th2 Querregulierung
Regulatorische-T-Zellen (Treg)
Phenotyp der Treg-Zellen
CD4+, CD25hoch+, FoxP3+
Regulatorische-T-Zellen (Treg)
“Natürliche” Tregs
Zentrale (thymus)
Differezierung
“Induzierte” Tregs
Peripheriale Differenzierung
TGFβ, IL-2, retinoic acid
Tr1 cells
FoxP3TGFβ, IL-10 production
Autoimmunität
Allergie
Pollen
Infektion
Tumorimmunität
Suppression
•  Die antigen-spezifischen Zellen entwickeln sich
während der Immunantwort (sowohl die angeborene als
auch die adaptive). Die Effektorzellen beseitigen das
Antigen und die Antwort bildet sich zurück und überlässt
Raum für Immunreaktionen gegen ein anderes Antigen.
Der allgemeine “Feed-back” Mechanismus funktioniert,
um die antigenspezifische Immunantwort
(Antikörperproduktion und T- Zellproliferation) zu
begrenzen.
•  Sowohl die Überreaktion als auch die Unterreaktion
kann fatale Konsequenzen haben. Das Funktionieren
des Immunsystems muss stark kontrolliert werden
sowohl bezüglich der Aktivation als auch der
Suppression.
Wird eine Infektion beseitigt (kein Antigen), so sterben
die meisten Effektorzellen und es entstehen
Gedächtniszellen
Erste Immunantwort
Immunschutz
Symptomlose
Neuinfektion
Abgeschwächte
oder symptomlose
Neuinfektion
Wahrscheinlich sind Zytokine dafür verantwortlich, dass der programmierte Zelltod
bei den meisten Effektorzellen ausgelöst wird.
Suppression auf zellulärer Ebene
•  APC/Phagozytensuppression
•  B-Zell-Suppression
•  T-Zell-Suppression
APC/Phagozyten-Suppression
Aktivierte Phagozyten (Makrophagen) produzieren
unterschiedliche hemmende Mittel:
•  große Mengen von freigezetztem Thymidin aus den
phagozitierten und verdauten Zellen hemmen die
Zellproliferation
•  Komplementfaktoren des phagozitierten
Immunkomplexes
•  Polyamine-Oxidase-Enzyme (PAO)
•  Interferon
•  zyklisches AMP
•  Prostaglandine
T-Zell-Suppression
•  Verfehlte Kostimulation
•  Blockierung durch CTLA-4 (CD152) exprimiert auf
aktivierten T-Zellen
•  T-Zellen können die Ig-Produktion unterdrücken:
aspezifische Suppression existiert durch T-Zellen
(Lymphokinen, Prostaglandinen, zyklisches AMP, etc)
•  Th1- und Th2-Querregulierung
•  CD4/CD25+ regulatorische T-Zellen
Anergische T-Zelle entsteht wegen
falscher Kostimulierung
CD28
T-Zell-Hemmung wegen CTLA-4 (CD152)
+
CD152
CD80/86
B-Zell-Suppression
•  Antikörperüberproduktion blockiert die weitere
Aktivierung
•  IgG-Antigenkomplex hemmt die folgende BZellenaktivierung durch den FcγR IIb Rezeptor
mit niedriger Affinität durch die
Blockierungssignale (Aktivierung der ITIMMotive)
•  IgM-Immunkomplexe fördern B-Zell-Aktivierung
Immunkomplex-vermittelte Immunregulation:
Anergische B-Zelle und Hemmung
Hemmung
-
B-Zell-Hemmung durch FcγRII (CD32)
BCR = Ig auf der Zelloberfläche
lösliches IgG
Netzwerkhypothese: Suppression durch
Immunoglobuline (Niels Jerne)
•  Bei der Affinitätsreifung werden große Mengen von
mutierten Immunoglobulinen produziert. Die neue
Strukturen rufen eine neue humorale Immunantwort
hervor. Diese humorale Immunantwort bildet sich gegen
einzigartige Antigendeterminanten (V-Region, CDR oder
Idiotyp) heraus und sie wird “anti-idiotype
antibodies” (anti-Idiotypische Antikörper) genannt.
•  Anti-Isotypen-Antikörper: das Auftreten der IsotypenAntikörper des non-IgM (besonders IgG) verursacht eine
vorübergehende Zunahme der Antikörper gegen ihre
konstanten Regionen (IgM anti-IgG= RF), sie tragen zur
Regulierung der möglichen Effektormechanismen der
humoralen Immunantwort bei.
Anti-idiotypische Antikörper
Netzwerkhypothese: Die Immunantwort wird durch die Interaktion von
Lymphozyten durch die Erkennung und Wechselwirkung der Idiotypen auf die
Antigenrezeptoren anderer Zellen oder durch Idiotyp-tragende Antikörper reguliert
Funktionen des anti-idiotypischen
Netzwerkes
•  Suppression der B- und T-Zellen
•  Herausbildung des Gedächtnisses
•  Biologische Mimikry (Insulin – Anti-Insulin – AntiAnti-Insulin-Antikörper)
Was ist eigentlich die Suppression?
•  Suppression ist nur eine virtuelle Eigenschaft! Nicht
eine einzigartige Zellgruppe ist für die Suppression
verantwortlich.
•  Viele regulierende Einheiten steuern die Immunantwort
und bilden ein regulierendes Netzwerk, das die
Suppression als grundlegende Immunfunktion
umfasst.
•  Die Immunregulierung – inklusive die Suppression –
besteht aus denselben zellulären und molekularen
Komponenten.
Immunsuppression- therapeutische Maßnahmen
bei Organtransplantation und Autoimmunkrankheiten
• 
Steroide (Glukokortikoide) – entzündungshemmend wegen
Blockierung der Makrophagenaktivität, beeinflusst die
Antigenpräsentation, die primäre Antikörperantwort und die Anzahl der
zirkulierenden T-Zellen
• 
Azathioprin und 6-Mercaptopurin – hemmen die Entwicklung von
Effektorzellen
• 
Cyclophasphamid – hemmt die DNA-Replikation in den Lymphozyten
• 
Cyclosporin A – hemmt die frühen Prozesse der
Lymphozytenaktivierung à beeinflusst die Zytokinproduktion von TZellen, besonders IL-12
• 
FK506 (Tacrolimus) – hemmt die T-Zell-Aktivierung über die Hemmung
der Aktivität von Calcineurin.
• 
Rapamycin – hemmt die Fähigkeit von T-Zell-Wachstumsfaktoren