Deutsches Ärzteblatt 1978: A-2811
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DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 47 vom 23. November 1978 Zur Fortbildung Aktuelle Medizin KARZINOMSERIE: Das Karzinoid des Verdauungstraktes Peter Langhans, Manfred Clemens und Werner Schlake Karzinoide sind epitheliale Tumoren, die im gesamten Gastrointestinaltrakt vorkommen können. Sie unterscheiden sich von den Karzinomen dadurch, daß sie langsam infiltrativ, aber nicht grob zerstörend wachsen. Bei Metastasierung finden sich Absiedlungen besonders in der Leber, den Lymphknoten und der Lunge. In diesem Falle können sie sich unter dem klinischen Bild des Karzinoidsyndroms manifestieren. Die wesentlichen diagnostischen Hilfsmittel bestehen in den entsprechenden Röntgenuntersuchungen, in der Endoskopie mit Entnahme von Probeexzisionen und in laborchemischen Untersuchungsmethoden. Die chirurgische Intervention steht als alleinige Therapie im Vordergrund. Bei erfolgter Metastasierung muß eine symptomatische chirurgische Therapie einsetzen, die in der Reduktion der hormonproduzierenden Tumormassen besteht. Eine zusätzliche medikamentöse Therapie ist bei persistierenden Symptomen des Karzinoidsyndroms indiziert. Aus der Chirurgischen Klinik und Poliklinik der Universität Münster — Allgemeinchirurgie — (Direktor: Professor Dr. med. Hermann Bünte) und dem Pathologischen Institut der Universität Münster (Direktor: Professor Dr. med. Ekkehard Grundmann) Einleitung Karzinoide sind epitheliale Tumoren des Verdauungstraktes und kommen unter Berücksichtigung aller Malignome in 1 bis 1,8 Prozent vor. Der Pathologe Oberndorfer prägte 1907 erstmals den Begriff „Karzinoid". Nach den von ihm damals aufgestellten Kriterien dieser echten epithelialen Geschwulst unterscheiden sie sich von denen des Karzinoms dadurch, daß diese Tumorform langsam infiltrativ, aber nicht grob zerstörend wächst. Bei Metastasierung finden sich besonders Absiedlungen in der Leber, den Lymphknoten und der Lunge. In diesem Falle können sie sich unter dem klinischen Bild des Karzinoidsyndroms manifestieren. Primäre Tumoren mit Lokalisation im Bronchialsystem können ohne Metastasen das Vollbild des Karzinoidsyndroms aufweisen. Seltene Lokalisationen sind Ösophagus, Bronchus, Zunge, Larynx, Parotis und Teratome. traktes, jedoch mit unterschiedlicher Häufigkeit nachweisen. So werden am Magen in 0,3 Prozent aller bösartigen Tumoren Karzinoide nachgewiesen. Insgesamt sind sie mit 0,02 Prozent an allen Magentumoren beteiligt (9)*). 8 Prozent der Malignome des gesamten Dünndarms werden von Karzinoiden gebildet (22). Bei der Appendix wird eine Beteiligung der Karzinoide am Gesamtauftreten der Tumoren von 50 bis 90 Prozent beschrieben (18). Während im Kolon Karzinoide nur in 0,3 Prozent an den Malignomen beteiligt sind, werden im Rektum in 1,3 Prozent der bösartigen Tumoren Karzinoide nachgewiesen (9) (Tabelle 1). Morphologie Häufigkeit und Lokalisation Bei den Karzinoiden handelt es sich durchwegs um kleine, gut abgrenzbare Geschwülste mit überwiegend submuköser Lokalisation. Zum Darm hin werden sie häufig von einer intakten Schleimhaut überkleidet, während sie an der Basis infiltrativ vorwachsen (10). Karzinoide lassen sich zwar in allen Abschnitten des Gastrointestinal- *) Die in Klammern stehenden Zahlen beziehen sich auf das Literaturverzeichnis des Sonderdrucks 2811 Zur Fortbildung Aktuelle Medizin Karzinoide des Verdauungstrakts Bei größeren Tumoren können Exulzerationen der intraluminalen Anteile beobachtet werden. Karzinoide treten zum Teil solitär, zum Teil aber auch multipel auf. Am häufigsten lassen sich multiple Karzinoide im Ileum und Jejunum nachweisen (13, 19). Im histologischen Bild finden sich solide epitheliale Stränge, deren Zellen einen hohen Differenzierungsgrad aufweisen (13) (Abbildung 1). Ausschlaggebend ist die Regelmäßigkeit der Zellen, die keine Mitosen oder Anaplasien aufweisen. Charakteristisch ist die Diskrepanz zwischen infiltrativem Wachstum und ausgeglichenem Zellbild ohnp wesentliche Polymorphie (10) (Ab- bildung 2). Histochemisch lassen sich in der Karzinoidzelle Granula nachweisen, die Argenaffinität, Argyrophilie, positive Diazoreaktionen und Chromaffinität besitzen. Pharmakologisch hat sich gezeigt, daß die Karzinoide multihormonale Tumoren sind, die neben dem Serotonin auch Kallikrein speichern und sezernieren (Abbildung 3). Als weitere Substanzen wurden Prostaglandine, Histamin, Insulin, Kortison, ACTH, MSH und andere Katecholamine nachgewiesen. In dieser Hormonüberproduktion liegt die Ursache für das Karzinoidsyndrom. Das 5-Hydroxy-Tryptamin bewirkt eine Konstriktion der Arte- rien bei Dilatation der Hautgefäße mit gleichzeitiger Steigerung der Gefäßpermeabilität. Die glatte Muskulatur von Bronchus und Darm wird vom Serotonin stimuliert. Eine ähnliche Wirkung kann auch bei den Plasmakininen (Bradykinin und Kallidin) nachgewiesen werden. Sie regen Kontraktionen der Darmwand und Bronchusmuskulatur an, senken durch Dilatation die arteriellen Gefäßwiderstände und erhöhten die Permeabilität. Als dritte wesentliche Gruppe führen die Prostaglandine ebenfalls zu Kontraktionen der Muskulatur von Uterus und Darm und zur Dilatation der Gefäße, so daß hieraus eine blutdrucksenkende Wirkung resultiert. Tabelle 1: Aufstellung großer Statistiken über Karzinoide der Weltliteratur Autor Linell, Sanders, R. J. et al. F. et al. (16) (22) Kähler, H. J. (13) Barreto, A. (2) Ayulo, J. (1) Kuiper, H. et al. (15) Martin, R. c. (17) Orloff, M. J. (21) Morgan, J. G. et al. (19) Jahr 1964 1966 1967 1967 1969 1970 1970 1971 1974 Fallzahl 2579 53 509 31 53 72 52 3000 135 1,4 5,8 2,5 7,4 2,8 1,3 8,9 5,5 1,5 Magen 3,3 5,7 1,8 3,2 Duodenum 2,5 5,7 1,0 9,7 81,0 Jejunum 9,7 Ileum Appendix Kolon und Zökum Rektum Gallenblase 1,1 1,9 - - 9,4 32,0 1,8 1,4 32,7 - 27,5 1,0 - 67,0 29,0 37,9 22,2 25,0 47,0 21,5 3,5 3,2 3,7 6,9 7,7 2,0 7,4 11,8 2,5 38,7 45,4 27,8 26,9 17,0 27,4 0,2 0,2 - - - 0,2 - - 6,5 - 45,5 2,6 Mesenterium Unbekannter Primärtumor 27,4 23,0 32,6 Meckelsches Divertikel 1,8 0,4 5,7 1,0 2812 Heft 47 vom 23. November 1978 DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 1,9 Zur Fortbildung Aktuelle Medizin Klinik Bei der klinischen Symptomatik muß zwischen dem nicht metastasierenden solitären Karzinoid eines Organs und dem Karzinoidsyndrom unterschieden werden. Das Karzinoid der einzelnen Organe macht sich je nach Lokalisation in Form eines stenosierenden Prozesses bemerkbar. Bei Lokalisation im Magen finden sich unspezifische Beschwerden, die einem Ulkusleiden oder auch anderen Tumoren gleichen können. Die Patienten klagen häufig über intermittierende Oberbauchbeschwerden, die wie bei einem penetrierenden Ulkus in den Rücken ausstrahlen können. Zu den weiteren Symptomen gehören Erbrechen, Übelkeit, Gewichtsverlust. Bei Arrosion der darüber liegenden Schleimhaut kann es zum Auftreten von Melaena kommen. In ca. 38 Prozent ist eine Magenblutung die Ursache für weitere diagnostische Bemühungen (11). Präpylorisch gelegene größere Karzinoide können das klinische Bild einer Magenausgangsstenose erzeugen. Abbildung 1: Tumorkomplex, Infiltration der Muscularis mucosae Entsprechend führt eine subkardiale Lokalisation zum Bild einer Kardiastenose. Wegen des uncharakteristischen Krankheitsbildes sind Frühsymptome am ehesten bei endogastrischer Ausbreitung zu erwarten, da es hier vermehrt zu Schleimhautläsionen, Errosionen und Ulzerationen kommt. Das Karzinoid des Ösophagus wird sich, falls es keine Symptomatik im Sinne eines Karzinoidsyndroms zeigt, am ehesten durch Stenosierung im Sinne eines Ösophagustumors bemerkbar machen. Das klinische Bild der Karzinoide des Duodenums gleicht dem eines chronischen Ulkusleidens. Die Patienten klagen über uncharakteristische Oberbauchbeschwerden, Erbrechen, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust. Je nach Lokalisation zur Papille werden Duodenalkarzinoide in drei Gruppen unterteilt. Die stenosierende Form verursacht epigastrische Schmerzen und bietet eine Symptomatik wie bei Duodenal- Abbildung 2: Alveoläre Zellnester mit kubisch polygonalen, häufig exzentrisch gelegenen Zellkernen verschluß. Die Patienten geben in der Anamnese häufiges Erbrechen an. Die hämorrhagische Form bietet das Bild einer Blutung aus dem oberen Gastrointestinaltrakt. Verursacht wird diese durch Arrosion der Mukosa. In vereinzelten Fällen wird ein begleitendes Duodenalulkus als Blutungsursache beschrieben. Die ikterische Form ist durch die Lokalisation des Karzinoids im Bereich der Papilla Vateri gekennzeichnet. Durch intramurales Wachstum kommt es zu Stenosierungen beziehungsweise Abknickung des Ductus choledochus mit nachfolgender Cholestase und Ikterus. DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 47 vom 23. November 1978 2813 Zur Fortbildung Aktuelle Medizin Karzinoide des Verdauungstrakts Hormonell inaktive Karzinoide des Ebenso wie die Karzinoide des Mekkelschen Divertikels bleiben auch die. Appendixkarzinoide klinisch stumm. Symptome treten nur in 10 Prozent der Fälle auf, nämlich dann, wenn der Tumor in der Mitte oder an der Basis des Wurmfortsatzes gelegen ist und das Lumen verschließt. Die Folge ist ein poststenotisches Empyem oder Gangrän (22). In der Mehrzahl der Fälle bleibt das Appendixkarzinoid ein histologischer Zufallsbefund bei klinischer Diagnosestellung Appendizitis. Dünndarms bleiben in der Regel asymptomatisch. Ausnahmen hiervon bilden das obstruierende Wachstum in Richtung auf das Darmlumen. Hier treten dann krampfartig abdominelle Beschwerden mit Hyperperistaltik, Obstipation oder Diarrhöe auf. Je nach Größenwachstum kann es zur völligen Verlegung des Darmlumens mit Ausbildung eines Ileus kommen. Ebenso führt auch die kollagene Fibrosierung des Mesenteriums durch Abknickung des Dünndarms zu Obstruktionen und ileusähnlichen Erscheinungsbildern. Ein Hinweis auf ein Karzinoid sollte immer die Kombination folgender Symptome sein: Intermittierender schmerzhafter Subileus, Diarrhöen und Gewichtsverlust (8). Karzinoide des Meckelschen Divertikels werden meist nur am Autopsiematerial nachgewiesen. Eine klinische Symptomatik tritt nur bei stenosierendem Wachstum oder Einklemmung von Dünndarmschlingen auf. Die Symptome der Kolonkarzinoide gleichen denen, die durch ein Karzinom verursacht werden. Die Patienten klagen je nach Lokalisation über Schmerzen in dem entsprechenden abdominellen Abschnitt. Je nach Ausdehnung des Karzinoids kann es zur Verlegung des Darmlumens mit Ausbildung eines Ileus kommen. Bei Läsionen der Schleimhaut wird auch bei Karzinoiden des Kolons eine Blutung beobachtet. Rekturnkarzinoide äußern sich primär durch Verstopfung, Tenesmen NH, ---0- Proteine N H In etwa 20 Prozent treten in Kombination mit den Flush-Anfällen asthmatoide Zustände auf. Vom Serotonin und den Kininen ist eine bronchokonstriktorische Wirkung bekannt. Gefürchtet ist die asthmatoide Dyspnoe bei intraoperativen Manipulationen am Tumor. Am schwersten wirken sich die Veränderungen am Endokard und Klappenapparat aus, die letztlich zur Trikuspidalinsuffizienz und/oder Pulmonalisstenose und damit zum Rechtsherzversagen führen. CH,- CH - COOH NH, 5 - Hydroxytryptophan Decarboxylase CH,- CH,- NH, HO Die Anfälle treten in den meisten Fällen spontan auf. Ursache kann jedoch eine äußere Einwirkung in Form von Erregung, Anstrengung, Mahlzeit, Druck auf den Tumor und Alkoholgenuß sein (Tabelle 3). Tryptophan Hydroxylase HO Das Karzinoidsyndrom ist meistens mit einer Metastasierung des Primärtumors in die Leber vergesellschaftet. Bei der Symptomatik geht man davon aus, daß in den Metastasen gebildetes Serotonin, das normalerweise durch die Monoaminooxydase sowohl in der Leber als auch in der Lunge zu 5-HydroxyIndolessigsäure abgebaut wird, ungehindert in den Kreislauf gelangen kann. Klinisches Hauptphänomen stellt das vaskulär bedingte FlushSyndrom dar (Tabelle 2). Normalerweise klingt der Anfall innerhalb von Minuten ab. Es wird jedoch eine stundenlang anhaltende Symptomatik beschrieben. Die Intervalle zwischen den einzelnen Anfällen können zwischen Stunden und Wochen liegen (14). Das zweite Hauptsymptom des Karzinoidsyndroms stellen die abdominellen Beschwerden dar. CH,- CH - COOH Nicotinsäureamid und Schmerzen im Analbereich. Die Blutung fehlt häufig als diagnostischer Hinweis, da die Schleimhaut über kleinen Karzinoiden meist intakt ist. 5 - Hydroxytryptamin=Serotonin Monoaminooxydase COOH \/\N/ H 2814 5 - Hydroxyindolessigsäure Abbildung 3: Biosynthese und Abbau des Serotonins Heft 47 vom 23. November 1978 DEUTSCHES ARZTEBLATT Diagnostik Die wesentlichen diagnostischen Hilfsmittel bestehen in den entsprechenden Röntgenuntersuchungen, Zur Fortbildung Aktuelle Medizin der Endoskopie mit Entnahme von Probeexzisionen und in laborchemischen Untersuchungsmethoden. Röntgenologisch werden Karzinoide des Magens häufig als Polypen fehlgedeutet. Sie stellen sich als solitäre, selten auch als multiple Füllungsdefekte mit zentraler Kontrastmittelnische im Sinne einer Ulzeration dar. Radiologisch ist eine Differenzierung von gutartigen und anderen Tumoren beziehungsweise Ulzera nicht möglich. Das Röntgenbild kann jedoch eine polypöse Schleimhautveränderung vorweisen, so daß auch an ein exophytisch wachsendes Karzinom gedacht werden muß (Abbildung 4). Duodenalkarzinoide weisen einen rundlichen Füllungsdefekt mit teilweiser Obstruktion auf. Röntgenologisch ähnelt dieses Bild kleineren Polypen. Die Magen-Darm-Passage mit Verfolgung zeigt bei intraluminalem Wachstum der Karzinoide des Dünndarms einen abgegrenzten Füllungsdefekt (4). Beim Kolon muß differentialdiagnostisch wegen des häufig polypoiden intralum inalen Tumors auch an ein primäres Adenokarzinom gedacht werden (4, 7). Endoskopischen Untersuchungen sind die Karzinoide des oberen Gastrointestinu ms sowie des Rektums und Kolons leicht zugänglich. Diese Untersuchungsmethode muß um so mehr gefordert werden, da der Röntgenbefund keine klinische relevante Aussage über die Dignität zuläßt und kleinere Karzinoide röntgenologisch nicht erfaßbar sind. Die histologische Diagnose, bei hormonaler Inaktivität allein beweisend, kann nur mittels Knopflochbiopsie gesichert werden, da das Wachstum der Karzinoide häufig auf die tieferen Schleimhautschichten beschränkt ist und die einfache Schleimhautbiopsie zu falsch negativen Ergebnissen führen kann (3). Wichtigstes laborchemisches Zeichen des Karzinoidsyndroms ist die Erhöhung der 5-Hydroxy-Indolessigsäurekonzentration im Harn. Die normale Ausscheidung der HydroxyIndolessigsäure beträgt 2-10 mg/ Tabelle 2: Art und Häufigkeit der Krankheitserscheinungen beim typischen Karzinoid-Syndrom bei 138 Krankheitsfällen der Literatur, modifiziert nach H. J. Kähler 1967 (13) Häufigkeit % 129 25 35 9 93,5 18,1 25,2 6,5 26 18,9 107 70 21 77,5 50,7 15,2 55 39,9 18 13,1 26 18,9 Gelenkbeschwerden „Arthritis" 10 7,3 Tumor Palpabler Lebertumor 86 62,4 Körpergewicht Gewichtsverluste 65 47,1 Symptome Haut Flush Dauerzyanose Teleangiektasien Pellagra-artige Dermatose Respirationstrakt Asthma Magen-DarmTrakt Diarrhöen Kolikartige Bauchschmerzen Ileus oder Subileus Herz Rechtsseitige Endokardfibrose (autoptisch) oder durch Herzkatheter gesichertes Klappenvitium Endokardfibrose Linksseitige (nur autoptisch nachgewiesen) Wasserhaushalt Oligurie oder Ödeme (ohne Anhalt für Herzerkrankung) Gelenke ■■••■1111.. Tabelle 3: Lokalisation des Primärtumors bei 138 Fällen der Literatur von typischem Karzinoid-Syndrom, modifiziert nach H. J. Kähler 1967 (13) Lokalisation Fallzahl Magen 2 1,5 Duodenum 1 0,7 6 4,4 Gallenblase Jejunum Ileum 94 68,2 Meckelsches Divertikel 1 0,7 Appendix 2 1,5 Zökum 3 2,2 1 0,7 5 3,6 23 16,6 Kolon Rektum Gonaden Unbekannt DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 47 vom 23. November 1978 2815 Zur Fortbildung Aktuelle Medizin Karzinoide des Verdauungstrakts die, Werte über 25 mg/die sind beweisend für ein Karzinoidsyndrom. Sollte trotz eines ausgeprägten klinischen Bildes die 5-Hydroxy-Indolessigsäureausscheidung normal sein, so ist es möglich, mit dem Reserpin-Provokationstest die Produk- tion des Serotonins zu steigern. So ist es möglich, durch Alkohol- oder Katecholamingabe, ebenso durch Infusion von Kalzium, einen Flush auszulösen und dadurch den Serotoninspiegel im Blut zu erhöhen (12). Abbildung 4: Multiple Füllungsdefekte im unteren Magenabschnitt bei multiplem Magenkarzinoid Therapie Die chirurgische Intervention steht als alleinige Therapie im Vordergrund. Eine zytostatische Therapiemit Mitomycin oder Cyclophosphamid hat nicht die gesetzten Erwartungen erfüllt. Solitäre Karzinoide des Magens mit einer Größe von unter zwei Zentimetern erfordern die Exzision in toto mit allen Wandschichten und eine Schnellschnittuntersuchung der Abtragungsränder. Bei größeren Tumoren und multiplem Auftreten ist am Magen die totale Gastrektomie indiziert. Ebenso muß bei allen anderen solitär auftretenden Tumoren die Resektion im Gesunden erfolgen (Abbildung 5). Bei erfolgter Metastasierung sollte zunächst eine kaudale Therapie versucht werden. Falls dies nicht auf Grund der fortgeschrittenen Metastasierung möglich ist, muß eine symptomatische chirurgische Therapie einsetzen, die in der Reduktion der hormonproduzierenden Tumormassen, insbesondere der Leber, besteht. Auf Grund der ausgezeichneten Regenerationsfähigkeit des Leberparenchyms ist durchaus eine partielle Leberresektion oder eine Hemihepatektomie indiziert. Literatur Black, W. C., Haffner, H. 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