Das aktuelle
Interview
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Die von-Willebrand-Erkrankung (VWD) ist die weltweit häufigste angeborene
Blutgerinnungsstörung und tritt bei Männern und Frauen gleichermaßen auf. Laborchemisch finden sich Befunde bei bis zu 1 : 100 in der Bevölkerung, wobei als klinisch
relevant von einer Inzidenz von 1 : 10 000 ausgegangen wird. Als therapeutische Maßnahmen zur Verhinderung und Behandlung von Blutungen stehen derzeit Desmopressin (DDAVP), Antifibrinolytika sowie die Substitutionstherapie mit aus Plasma gewonnenem von-Willebrand-Faktor (VWF) zur Verfügung. Prof. Dr. med. Michael Spannagl,
München, kommentiert relevante Fragestellungen und äußert sich zu noch ungeklärten interessanten Aspekten der Funktionen des VWF über die Blutgerinnung hinaus.
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Welcher Unterschied besteht zwischen
Hämophilie-A- und von-WillebrandPatienten?
Spannagl: Bei diesen Krankheitsbildern sind
zwei unterschiedliche Gerinnungsproteine
(VWF und/oder FVIII) im Blutplasma erniedrigt,
defekt oder nicht vorhanden. Während der Gerinnungsfaktor VIII ein Kofaktor der plasmatischen Gerinnungskaskade ist und bei Hämophilie-A-Patienten fehlt, erfüllt der VWF keine
direkte Funktion bei der Thrombinbildung. Dieses deutlich größere, multimerisierte Protein ist
der wesentliche Ligand für die Anheftung der
Thrombozyten an in Verletzungen freigelegtes
Kollagen bei der primären Hämostase. Daneben bestimmt der VWF als Trägerprotein für
den Gerinnungsfaktor VIII dessen Halbwertszeit im Blut und schützt ihn vor Abbau; somit
hat der VWF auch für die sekundäre Hämostase eine wichtige Bedeutung. Patienten mit
der von-Willebrand-Erkrankung leiden also im
Gegensatz zu Hämophilie-A-Patienten nicht an
einer Störung der endogenen FVIII-Bildung. Als
Folge des Mangels an von-Willebrand-Faktor
treten erniedrigte FVIII-Plasma-Spiegel auf, die
neben der vermehrten Neigung zu mukokutanen Blutungen je nach Schweregrad der VWD
zu einer zusätzlichen Blutungssymptomatik
führen können (u.a. gastrointestinale oder
Gelenkblutungen).
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Wie sollte man diagnostisch bei
Verdacht auf die VWD vorgehen?
Spannagl: Meist sind die Leitsymptome der
Erkrankung spontane Blutungsereignisse insbesonders Schleimhautblutungen oder ungewöhnlich lange Nachblutungen mit entspre© Schattauer 2015
chender familiärer Belastung. In der orientierenden Labordiagnostik (Gerinnungsglobalteste, Blutbild) kann eine VWD nicht diagnostiziert werden. Da die Funktion des von-Willebrand-Faktors für die primäre Haemostase
wesentlich ist, sollte auch die Thrombozytenfunktion untersucht werden. Bei Untersuchungen im Plasma wird meist nur die
VWF-Konzentration gemessen. Im klinischen
Alltag wird die Funktion häufig noch indirekt
aus Anamnese und klinischem Bild erschlossen. Da der VWF einer komplizierten Regulation unterliegt und mehrere Funktionen im Hämostasesystem erfüllt, sind die klinischen
Ausprägungen des Krankheitsbildes, aber
auch die laborchemisch fassbaren Funktionsstörungen oder Minderungen der Konzentration nur mit besonderen weiterführenden Labormethoden wie PFA 100/200 und Bestimmung der von-Willebrand-Aktivität (z. B. RiCof) zu diagnostizieren. In speziellen Fällen
kann auch eine Multimerenanalyse und genetische Untersuchung erforderlich sein.
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Welche
von-Willebrand-Patienten
benötigen eine Substitutionstherapie
mit VWF? Sind allein die Laborwerte
therapieentscheidend?
Spannagl: Zur Behandlung des von-Willebrand-Jürgen-Syndroms stehen Medikamente
und Konzentrate mit aus Spenderplasma konzentriertem von-Willebrand-Faktor zur Verfügung. Für die medikamentöse Behandlung der
leichten Formen kann das DDAVP-Analogon
Minirin® intravenös oder nasal (in hochkonzentrierter Form) unter Beachtung der Kontraindikationen bzw. Verträglichkeit eingesetzt
Foto: privat
Behandlung der von-WillebrandErkrankung
Prof. Dr. med. Michael Spannagl,
München
werden. Dabei ist zu beachten, dass die Freisetzung des VWF aus endogenen Speichern
(z. B. aus den Weibel-Palade-Körperchen des
Gefäßendothels) nur eine Wirkung erzeugen
kann, wenn das im Patienten synthetisierte
Protein in der Konzentration (quantitatv reduziert, z. B. VWD vom Typ 1) oder in der Funktion
(qualitative Veränderungen des Proteins bei
VWD vom Typ 2) nur wenig eingeschränkt ist.
Außerdem ist die Erhöhung der VWF-Plasmaspiegel auf wenige Stunden begrenzt. Die Anwendung kann nur zwei- bis dreimal wiederholt werden. Bei schweren Formen der VWD
mit starkem Blutverlust ist in jedem Fall, die
Substitution mittels VWF-Konzentraten erforderlich. Meines Erachtens ist aber auch sehr
wichtig, die Substitutionstherapie nicht allein
daran auszurichten, welcher VWD-Typ (Typ 1, 2
oder 3) beim Patienten diagnostiziert wurde
oder sich allein an den gemessenen Laborwerten zu orientieren. Wesentlich für Indikationsstellung und Monitoring der Therapie sind die
klinischen Symptome des VWD-Patienten, d. h.
zu beobachten, welche Blutungsepisoden er
wo, wie stark und über welchen Zeitraum zeigt
sowie evtl. bestehende Komorbiditäten.
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Wie beurteilen Sie den Einsatz eines
„reinen“
VWF-Konzentrats
im
Vergleich zu dualen Konzentraten (FVIII/
VWF)?
Spannagl: Die Behandlung der schweren
VWD-Formen benötigt bei spontanen Blutungen oder bei großen Operationen oder Verletzungen den Einsatz eines VWF-Konzentrats
über Tage oder sogar Wochen. Dafür stehen
zurzeit unterschiedliche Konzentrate aus
Hämostaseologie 4/2015
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VWF – nicht nur für die Blutgerinnung entscheidend!
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Humanplasmaspenden zur Verfügung. Lange
Zeit war nur die Gabe von Konzentraten möglich, die auch einen hohen Anteil an Gerinnungsfaktor VIII enthalten (Verhältnis
VWF : RCo / FVIII : C 2,4 : 1 bis 1 : 1).
Mittlerweile steht in Deutschland ein aus Plasma gewonnenem VWF-Konzentrat zur Verfügung (Willfact®), das einen FVIII-Anteil von
weniger als zehn Prozent aufweist und speziell
für von-Willebrand-Patienten entwickelt
wurde. Ergebnisse aus der aktuellen Forschung
zeigen, dass auch ein rekombinanter VWF in
absehbarer Zeit für die Patienten zur Verfügung
stehen könnte.
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Welche Patienten können vor allem
von der Gabe eines „reinen“ VWFPräparates profitieren?
Spannagl: Der Einsatz eines VWF-Konzentrats
mit funktionell vernachlässigbarem FVIII-Anteil
macht für viele VWD-Patienten Sinn, wenn ein
normaler oder sogar leicht erhöhter Faktor-VIIISpiegel vorbesteht. Insbesondere bei älteren
Patienten mit erhöhtem vaskulärem Risiko oder
auch Patienten mit Begleiterkrankungen wie
Diabetes mellitus, Herzinsuffizienz oder onkologischen Erkrankungen ist eine Faktor-VIIISubstitution in hochnormale Bereiche oder
über die Norm hinaus nicht zielführend, da erhöhte FVIII-Spiegel bei diesen zu einem erhöhten thromboembolischem Risiko beitragen
können. Es ist anzumerken, dass nach Substitutionsgabe von VWF auch bei niedrigen FVIIIAusgangsspiegeln die endogenen FVIII-Spiegel
nach wenigen Stunden ansteigen. Bei akuten
Blutungen bei VWD-Patienten mit stark erniedrigten FVIII-Plasmaspiegeln ist allerdings in
den ersten Stunden die einmalige FVIII-Koapplikation bei der ersten Gabe des VWFMonopräparates erforderlich.
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Macht es bei speziellen Patienten
Sinn, von einem dualen Konzentrat
auf das VWF-Konzentrat umzustellen?
Spannagl: Wenn die Faktor-VIII-Spiegel normal sind und nur VWF ersetzt werden muss, ist
die Anwendung eines VWF-Konzentrats mit
wenig FVIII-Gehalt zu empfehlen. Insbesondere
bei älteren Patienten mit hohem vaskulären
Risiko oder bei stattgehabten thromboembolischen Ereignissen macht die isolierte Gabe von
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VWD
Rückblick und Ausblick
Die Von Willebrand Erkrankung (englisch
VWD) wird in der deutschen Bezeichnung
um den Namen Jürgens ergänzt. Dieser Berliner Internist und Gerinnungsforscher hat
auch bei einem gemeinsamen Aufenthalt
auf den Ålandinseln dieses Krankheitsbild
zusammen mit Erik von Willebrand
erschlossen. Im klinischen Alltag ist diese
Erkrankung durch ein heterogenes Spektrum an Labor- und Therapieoptionen
gekennzeichnet. Dazu kommt, dass im
Gegensatz zur Hämophilie Frauen und Männer gleichermaßen betroffen sind.
Aufgrund der Vielfalt im diagnostischen
Programm und den therapeutischen
Optionen benötigen wir für die VWD auch in
Deutschland Leitlinien, die sich von den
Empfehlungen zur Hämophilie-Therapie
abgrenzen.
möglichst reinem VWF-Konzentrat Sinn. Das
jetzt verfügbare VWF-Konzentrat stellt außerdem eine weitere Behandlungsoption dar, z. B.
wenn Unverträglichkeiten mit dualen FVIII/
VWF-Konzentraten auftreten.
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Bei welchen von-Willebrand-Patienten spielt die Langzeit-Prophylaxe
eine besondere Rolle? Wie ist die Compliance?
Spannagl: In der Behandlung der Haemophilie-Patienten ist die prophylaktische FaktorVIII-Substitution inzwischen Standard. Im Gegensatz dazu hat sich nur bei wenigen VWDPatienten die Langzeitprophylaxe (LTP) mittels
Substitutionstherapie etabliert, obwohl auch
bei Patienten mit sehr schwerer VWD infolge
rezidivierender Blutungsereignisse Spätschäden an den Gelenken oder andere chronische
Läsionen (z. B. im Intestinaltrakt) auftreten.
Insgesamt sind Spontanblutungen im Vergleich
zu Hämophilie-A-Patienten selten, die Anzahl
der Patienten ist niedriger. All das führt zu weniger Aufmerksamkeit für dieses Krankheitsbild. Für den betroffenen Patienten mit schwe-
rer VWD kann dies jedoch zu einer deutlichen
Einschränkung der Lebensqualität führen, sodass eine Therapieentscheidung für bzw.
gegen LTP stets individuell getroffen werden
sollte, dies natürlich auch unter Berücksichtigung der Compliance.
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Welche Verbesserungen sollte man in
der Diagnostik und Therapie der vonWillebrand-Patienten hierzulande anstreben?
Spannagl: Insgesamt ist anzumerken, dass
Standardisierung und Leitlinien der Hämotherapie in Deutschland bislang nicht tief
genug auf die unterschiedlichen Facetten der
Hämophilie und der VWD eingehen. Für einzelne Betroffene ergibt sich durch die schlechte
Standardisierung der Behandlung der VWD
eine schlechte Lebensqualität. Daher wäre es
für die Zukunft wünschenswert, auch für VWDPatienten in Deutschland spezielle Empfehlungen oder Leitlinien bzgl. Diagnostik und Therapie zu entwickeln, wie sie anderswo (z. B. für
Europa, USA, UK, Italien) bereits vorhanden
sind.
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Welche Aspekte der VWD bzw. des
VWF-Mangels sollten weiter untersucht werden?
Spannagl: In der wissenschaftlichen Diskussion ist die Rolle des VWF bei der Angiogenese,
bzw. welche Rolle ein zu geringer VWF-Plasmaspiegel für die Entstehung von Angiodysplasien hat. Bekannt ist, dass VWF eine entscheidende Rolle für den Aufbau eines gesunden Gefäßendothels spielt. Dies bedeutet für
betroffene Patienten infolge der „undichten“
Gefäße etwa in der Darmwand einen möglichen chronischen Blutverlust, der häufig nur
als „Eisenmangelsyndrom“ erkannt und aufgrund mangelnder gastroenterologischer Diagnostik nur symptomatisch therapiert wird. Das
hat Folgen für deren Lebensqualität. Hier sehe
ich noch einen großen Forschungsbedarf.
Das Interview führte Dr. Silvia Drexler,
Adelzhausen.
Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der LFB GmbH, Münster.
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