Bakterielle Infektionen, Endotoxinämie und SIRS führen bei
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Bakterielle Infektionen, Endotoxinämie und SIRS führen bei Patienten mit Leberzirrhose zur Dysbalance zwischen VWF und seiner spaltenten Protease ADAMTS13 1,2 3 1,2 2,3 1,2 P. A. Reuken , A. Kussmann , A. Stallmach , R. A. Claus , T. Bruns 1Klinik für Innere Medizin IV, Universitätsklinikum Jena; 2Integrated Research and Treatment Center -­‐ Center for Sepsis Control & Care (CSCC), Universitätsklinikum Jena; 3Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin, Universitätsklinikum Jena Hintergrund & Fragestellung Erhöhte Serumspiegel des von-Willebrand-Faktors (vWF:Ag) sind mit zunehmender portaler Hypertension und erhöhter Mortalität bei Patienten mit Leberzirrhose assoziiert. Das thrombogene Potential von VWF hängt vor allem von seiner Multimerengröße ab, die durch die VWF-spaltende Protease ADAMTS13 determiniert wird. Ob bakterielle Translokation, Infektionen und systemische Inflammation die Regulation von VWF und ADAMTS13 im Rahmen der Leberzirrhose beeinflussen, ist weitgehend unbekannt. Studiendesign VWF, ADAMTS13 und der Endotoxinämiemarker Lipopolysaccharid-bindendes Protein (LBP) wurden bei Patienten mit kompensierter Zirrhose ohne bakterielle Infektionen (Gruppe I, n=25), mit dekompensierter Zirrhose ohne Infektionen/SIRS (Gruppe II, n=31) und Patienten mit dekompensierter Zirrhose mit Infektion und/oder SIRS (Gruppe III, n=24) bestimmt (Tabelle 1). Um die funktionelle Kompetenz von VWF zu validieren, wurde die Ristocetin-Kofaktor-Aktivität (VWF:Rco) im Plasma zirrhotischer Patienten mit Thrombozyten gesunder Spender ermittelt. Tabelle 1: Patientencharakteristika Ergebnisse Antigenkonzentration und Aktivität von ADAMTS13 waren im Rahmen der dekompensierten Zirrhose erniedrigt und zeigten die geringsten Konzentrationen bei Patienten mit bakteriellen Infektionen oder SIRS (Antigen 1,57 [I], 0,96 [II], 0,48 mg/dl [III], p=0,0001; Aktivität 87% [I], 70% [II], 47% [III], p=0,004). Gleichzeitig zeigte sich VWF:Ag bei Patienten mit Dekompensation und/oder Infektionen erhöht (1,6 [I], 2,7 [II], 3,6 IU/ml [III], p=0,007), was mit einer zunehmenden Dysbalance von VFW:Ag und seiner spaltenden Protease beitrug. Plasma von Patienten der Gruppe III war überproportional stärker dazu in der Lage, gesunde Thrombozyten in Anwesenheit von Ristocetin zu aggregieren (VWF:RCo 463) als Plasma von Patienten der Gruppe II (257; p<0.01) oder der Gruppe I (211; p<0,001). Zunehmende VWF:RCo-Aktivität korrelierte sowohl mit ansteigenden LBP-Serumkonzentrationen (p=0,035) als auch mit zunehmendem MELD- (p<0,0001) oder Child-Pugh-Score (p<0,0001). Auch bei Patienten mit ausgeschlossener Portalvenenthrombose waren linear ansteigende VWF:RCo-Aktivität mit exponentiell ansteigenden D-Dimeren assoziiert, was eine erhöhte fibrinolytische Aktivität und potentielle Mikrothromben anzeigt. Abbildung 1: Aktivität von ADAMTS13 und VWF in Abhängigkeit von manifester Infektion und Endotoxinämie B ** 2 1 Group 2 100 50 0 Group 3 Group 1 Group 2 Group 3 overall: r = -0.320; p = 0.004 3 2 1 0 ADAMTS13 activity (%) Group 1-2 Group 3 4 40 60 LBP (µg/ml) 80 Group 1 100 Group 2 0 Group 3 overall: r = -0.221; p = 0.052 Group 1-2 Group 3 100 50 40 60 80 Group 3 Group 1-2 Group 3 20 10 100 overall: r = 0.239; p = 0.035 800 Group 1-2 Group 3 600 400 200 0 20 Group 2 p for trend = 0.0001 overall: r = 0.028; p = 0.811 30 150 0 Group 1 H 0 20 200 G 200 400 p for trend = 0.0023 F ADAMTS13 antigen (mg/dl) E 0 10 p for trend = 0.0008 p for trend < 0.0001 5 600 20 0 VWF:Ag (IU/ml) Group 1 150 ** 800 VWF:RCo 3 * 30 VWF:Ag (IU/ml) 4 D ** 200 5 ADAMTS13 activity (%) ADAMTS13 antigen (mg/dl) *** 0 C VWF:RCo A 0 0 20 40 LBP (µg/ml) 60 80 100 0 LBP (µg/ml) 20 40 60 80 100 LBP (µg/ml) Schlussfolgerung Abbildung 2: VWF:Rco korreliert mit Leberfunktion und Fibrinolyse Bakterielle Translokation, bakterielle Infektionen und systemische Inflammation sind bei Patienten mit Leberzirrhose mit einem Ungleichgewicht zwischen erhöhten VWF-Konzentrationen und erniedrigter ADAMTS13-Aktivität assoziiert und fördern somit die pro-thrombotische Funktion von VWF. Die Entstehung von VWF-Multimeren kann so zu thrombotischen Ereignissen, Thrombozytopenie und Organversagen im Rahmen der Leberzirrhose beitragen. A B 800 r s= 0.523 p < 0.0001 600 VWF:RCo VWF:RCo 600 400 400 200 200 0 0 5 10 15 20 25 MELD score 30 35 40 10000 r s= 0.556 p < 0.0001 D-Dimer (ng/ml) 800 C 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Child-Pugh score r s= 0.537 p < 0.0001 8000 6000 4000 2000 0 0 200 400 VWF-RCo 600 800
