Neurone

Neuronale Grundlagen bei ADHD
(Attention Deficit/Hyperactivity
Disorder)
Mechanismen der Ritalinwirkung
Dr. Lutz Erik Koch
Die Verschreibung von Ritalin bleibt kontrovers
Jeden Tag bekommen Millionen von Kindern in den USA
eine Dosis
Ritalin
- In manchen Schulen bis zu 20% der Jungs
- Manche Kinder erhalten Ritalin
seit dem 2. Lebensjahr
Here is the problem:
ADHD
Control
Wirkungsweise von Ritalin im Gehirn
Ritalin moduliert
dopaminerge
Neurotransmission
Wirkungsweise von
Ritalin:
Teil I: Synaptische Transmission
Teil II: Dopaminerge Bahnen im Gehirn
Aufbau einer Nervenzelle
Eingang
Dendrit
Transmitter
= DOPAMIN
Ausgang
Axon
Soma
Synapse
Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung:
Eingang
Dendrit
Transmitter
Ausgang
Axon
Soma
Pre-synaptisches
Neuron
Synapse
Post-synaptisches
Neuron
Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung:
Aktionspotential
Dendrit
Axon
Synapse
Post-synaptisches
Neuron
Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung:
Axon
Synapse
Post-synaptisches
Neuron
Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung:
Axon
Synapse
Post-synaptisches
Neuron
Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung:
Axon
Synapse
Post-synaptisches
Neuron
Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung:
Ca++
Axon
Synapse
Post-synaptisches
Neuron
Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung:
Transmitterausschuttung
Ca++
Axon
Synapse
Post-synaptisches
Neuron
Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung:
Rezeptor
[Ca++]
Axon
Synapse
Post-synaptisches
Neuron
Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung:
Axon
Synapse
Post-synaptisches
Neuron
Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung:
[cAMP]
Axon
Synapse
Post-synaptic
neuron
Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung:
EPSP
[cAMP]
Axon
Synapse
Post-synaptic
neuron
Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung:
[cAMP]
Axon
Synapse
Post-synaptic
neuron
Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung:
[cAMP]
Axon
Synapse
Post-synaptic
neuron
Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung:
INFORMATIONS-UBERTRAGUNG
[Ca++]
[cAMP]
Axon
Synapse
Post-synaptic
neuron
Das war die einfache Version
der synaptischen Transmission !!
Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung:
[Ca++]
Synapse
[cAMP]
Post-synaptiches
Neuron
Nicht nur ein Transmitterrezeptor:
[Ca++]
Synapse
Post-synaptisches
Neuron
Anzahl der gebundenen Rezeptoren
bestimmt die Antwort
[Ca++]
Synapse
[cAMP]
Post-synaptic
neuron
Anzahl der gebundenen Rezeptoren
bestimmt die Antwort
[Ca++]
Synapse
[cAMP]
Post-synaptic
neuron
Soziale Interaktionen erhoht
die Anzahl von Dopaminrezeptoren
WICHTIGE SCHLUSSFOLGERUNG:
Die Anzahl der Rezeptoren
wird im Nervensystem fein reguliert
und an das Verhalten angepasst.
Feinreguliert wird aber auch die
extrazellulare Dopaminkonzentration:
Transmitter wird nach Ausschuttung
recycled
[Ca++]
Synapse
[cAMP]
Post-synaptic
neuron
Transmitter wird nach Ausschuttung
recycled
[Ca++]
Synapse
[cAMP]
Post-synaptic
neuron
Transmitter wird nach Ausschuttung
recycled
DOPAMIN TRANSPORTER
[Ca++]
Synapse
[cAMP]
Post-synaptic
neuron
Transmitter wird nach Ausschuttung
recycled
DOPAMIN TRANSPORTER
[Ca++]
Synapse
[cAMP]
Post-synaptic
neuron
Transmitter wird nach Ausschuttung
recycled
DOPAMIN TRANSPORTER
[Ca++]
Synapse
[cAMP]
Post-synaptic
neuron
Transmitter wird nach Ausschuttung
recycled
DOPAMIN TRANSPORTER
[Ca++]
Synapse
[cAMP]
Post-synaptic
neuron
Dopamin Transporter
Methylphenidat (Ritalin) und
Cocain blockieren den
den Dopamin Transporter
Methylphenidat (Ritalin) hat eine sehr ahnliche
Wirkungsweise wie Cocain
CH
CH
Cocain
Methylphenidat (Ritalin)
Was bedeuted eine Hemmung des Transporters ??
DOPAMIN TRANSPORTER
[Ca++]
Synapse
[cAMP]
Post-synaptic
neuron
Transmitter bleibt langer im synaptischen Spalt
[Ca++]
Synapse
[cAMP]
Post-synaptic
neuron
Transmitter bleibt langer im synaptischen Spalt:
Die Antwort wird verstarkt
[Ca++]
Synapse
[cAMP]
Post-synaptic
neuron
Transmitter bleibt langer im synaptischen Spalt:
Die Antwort wird verstarkt
[Ca++]
Synapse
[cAMP]
Post-synaptic
neuron
Transmitter bleibt langer im synaptischen Spalt:
Die Antwort wird verstarkt
[Ca++]
Synapse
[cAMP]
Post-synaptic
neuron
Transmitter bleibt langer im synaptischen Spalt:
Die Antwort wird verstarkt
[Ca++]
Synapse
[cAMP]
Post-synaptic
neuron
Das ist die einfache Erklarung
fur die Ritalinwirkung !!
Ritalin verstarkt
dopaminerge Transmission
WICHTIGE EIGENSCHAFT DES NERVENSYSTEMS:
Das Vorhandensein von feinsten Regulationsmechanismen
um die Transmitterausschuttung konstant zu halten.
Bei hyperaktiven Kindern scheinen
diese Mechanismen gestoert zu sein.
Es gibt
kurz- und langfristige
Regulationsmechanismen
Kurzfristiger Regulationsmechanismus:
Der Autorezeptor
[Ca++]
[cAMP]
Autorezeptor
(haloperidol)
Synapse
Bleibt der Autorezeptor besetzt, wird
die Transmitterausschuttung geschwacht
[Ca++]
Synapse
[cAMP]
Schwachung der Transmitterausschuttung
[Ca++]
Synapse
[cAMP]
Schwachung der Transmitterausschuttung
[Ca++]
Synapse
[cAMP]
Schwachung der Transmitterausschuttung
[Ca++]
Synapse
[cAMP]
Regulationsmechanismus
der sich nach mehreren Wochen einstellt
[Ca++]
Synapse
[cAMP]
Post-synaptic
neuron
Wenn extrazellular Dopamin lange erhoht ist,
kann es zu einer Reduktion von Rezeptoren kommen
[Ca++]
Synapse
[cAMP]
Post-synaptic
neuron
Wenn extrazellular Dopamin lange erhoht ist,
kann es zu einer Reduktion von Rezeptoren kommen
[Ca++]
Synapse
[cAMP]
Post-synaptic
neuron
Fallt dann die Blockade weg,
ist die Ubertragung geschwacht
[Ca++]
Synapse
[cAMP]
Post-synaptic
neuron
Fallt dann die Blockade weg,
ist die Ubertragung geschwacht
[Ca++]
Synapse
[cAMP]
Post-synaptic
neuron
WICHTIGE SCHLUSSFOLGERUNG:
Diese Regulationsmechanismen
bedingen
Unterschiede in der
Kurz-und Langzeitbehandlung
Problematik:
Bisher wissen wir noch zu wenig
uber die zellularen Mechanismen,
um die Ritalinwirkung genau
abschatzen zu konnen.
Die Dopaminpharmakologie
ist komplex
Es gibt mindestens 5 verschiedene
DopaminRezeptoren (D1-D5):
D1,D5 (D1-like) aktiviert Produktion von cAMP
D2,D3,D4 (D2-like) hemmt Produktion von cAMP
Trotz jahrzehntelanger Forschung und Verschreibung
von Ritalin werden noch immer fundamental
neue Wirkmechanismen entdeckt!!
Falkenburger, Barstow and Mintz (2001), Science.
Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung:
Eingang
Dendrit
Transmitter
Ausgang
Axon
Soma
Pre-synaptisches
Neuron
Synapse
Post-synaptisches
Neuron
Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung:
Ausgang
Dendrit
Transmitter
Axon
Soma
Pre-synaptisches
Neuron
Synapse
Post-synaptisches
Neuron
Der Dopamintransporter sitzt in den Dendriten
Der Dopamintransporter transportiert Dopamin aus der Zelle raus
Der Dopamintransporter transportiert Dopamin aus der Zelle raus
Der Dopamintransporter transportiert Dopamin aus der Zelle raus
Der Dopamintransporter transportiert Dopamin aus der Zelle raus
Dopamin bewirkt Hemmung auf sich selber!!
Ritalin bewirkt massive Enthemmung!!
Dopaminerge Neurone
haben dichte dendritische
Verzweigungen
Die dendritische Enthemmung
von dopaminergen Neuronen
kann daher von funktionell
sehr grosser Bedeutung sein
WICHTIGE SCHLUSSFOLGERUNG:
Obwohl die molekulare Wirkung von Ritalin sehr einfach ist,
sind die Konsequenzen fur die Informationsverarbeitung
der Nervenzellen sehr komplex
Der molekulare Effekt
von Ritalin und Kokain
sind identisch.
Kokain und Ritalin blockieren den DA-Transporter
Wenn Kokain und Ritalin
den identischen Wirkmechanismus haben:
warum werden die Kinder nicht alle
drogenabhangig oder “high”??
Dosis um 50% der DA Transporter zu blockieren:
Kokain (iv)
Ritalin (iv)
Ritalin (oral)
0.14 mg/kg
0.07 mg/kg
0.25 mg/kg
Eine typisch therapeutische Dosis von Ritalin
blockiert mehr als 50% der DAT
PET zeigt wie schnell
Drogen in das Gehirn gelangen.
Kokain (iv) und Ritalin (iv) produzieren ein “high”,
aber Ritalin (oral) nicht
Die langsame Aufnahme in das Gehirn bewirkt, dass man mit
oralem Ritalin effektiv behandeln kann: ohne einem “high”.
Pharmakokinetik und das “High”
SCHLUSSFOLGERUNG:
Abhangigkeit und “High” werden durch eine
schnelle “Gehirnaufnahme” bedingt
Die schnellste “Gehirnaufnahme”
erfolgt durch eine Iv-Injektion und Rauchen
Abhangigkeit wird vermieden durch die
orale Aufnahme von Ritalin
Conclusions
ADHD
Control
“complex” mechanism
The brain undergoes a dramatic postnatal reorganization
Developmental trajectories appear
similar in ADHD and control
F.X. Castellanos et al. 2002
Jama 288: 1740-1748
control
ADHD
control
ADHD
Developmental trajectories appear
similar in ADHD and control
F.X. Castellanos et al. 2002
Jama 288: 1740-1748
control
ADHD
control
ADHD