Sinnvolle und sinnlose Laboruntersuchungen
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Gyn- Dolomiti St. Kassian Februar 2016 Sinnvolle und sinnlose Laboruntersuchungen bei der Abklärung der Sterilität L. Wildt Universitätsklinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Department Frauenheilkunde Medizinische Universität Innsbruck Mögliche Ursachen der Kinderlosigkeit Funktionsstörungen des Eierstocks PCOS Verschluss der Eileiter Endometriose Sterilität eingeschränkte Spermienqualität Neuroendokrine Kontrolle der Ovarialfunktion ZNS Hypothalamus Intern Nebenniere Schilddrüse Stoffwechsel Extern Licht Stress Umwelt GnRH Hypophyse Inhibin Activin FSH LH Ovar E2 Ovarialinsuffizienz Störung der Follikelreifung und der Hormonsekretion mit Subfertilität und Zyklusstörungen Betroffen sind zumindest zeitweise 20 – 40 % der weiblichen Bevölkerung im reproduktionsfähigen Alter Klinik der Ovarialinsuffizienz Sterilität Prämenstruelles Syndrom normaler Zyklus Corpus luteum Insuffizienz Dysfunktionelle Blutungen Endometriumshyperplasie Osteoporose Anovulation Amenorrhoe zunehmender Schweregrad als Zeichen pathophysiologischen Kontinuums Lutealinsuffizienz • Short luteal Phase (normales Progesteron, kurze Lutealphase, selten) • Corpus luteum Insuffizienz (erniedrigtes Progesteron, normal lange oder verkürzte Lutealphase) • Ursache: Störung der Follikelreifung, verminderte Anzahl von Granulosazellen Diagnostik der Lutealinsuffizienz 1. Mittelwert von P < 10 ng/ml (Bestimmung 6. 8, 10 Tage nach LH- Peak) 2. P < 10 ng/ml an Tag 21 – 23 des Zyklus 3. Lutealer E2- Peak < 150 pg/ml 30,0 20,0 15,0 10,0 5,0 MW P [ng/ml] 19 17 15 13 11 9 7 0,0 5 P[ng/ml] 1x 25,0 Lutealphasenunterstützung Progesteron oral /vaginal/ im/sc 17-Hydroxyprogesteroncaproat im Dydrogesteron (Duphaston) Östradiol- Valerat hCG in der Lutealphase GnRH-Analog in der Lutealphase Sind hormonelle Kosmetika! Behandelt werden muß die Ursache der Störung ! Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie PCO-Syndrom Primäre Ovarialinsuffizienz Hypothalamische Ovarialinsuffizienz Hyperprolaktinämische Ovarialinsuffizienz Hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz PRL T FSH LH basale Hormone normal Prolaktin Zusätzlich: Insulin/Glucose, AMH, SD-Hormone Testosteron DHEAS Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie Primäre Ovarialinsuffizienz FSH > 25 mIU/ml FSH LH AMH Definition - POF • Vor dem 45. Lebensjahr – primary ovarian failure (POF) - Häufigkeit: ~ 5% (WHO 1996; Santoro, 2003) • Erliegen der Ovarialfunktion vor dem 40. Lebensjahr - Häufigkeit: ~ 1-3% (Coulam et al,1986; Anastil et al, 1998; Laml et al, 2000) • Vor dem 35. Lebensjahr - Häufigkeit: ~ 0,3% (Coulam et al, 1986) • Vor dem 30. Lebensjahr - Häufigkeit: ~ 0,1% (Coulam et al, 1986) Ätiologie der primären Ovarialinsuffizienz • • Anlagestörungen Gonadenagenesie • • • • • Chromosomale Störungen X0 Gonadendysgenesie XY Gonadendysgenesie XX Gonadendysgenesie Mosaike, Fragile X-Prämutation • • • • • • • Autoimmunerkrankungen Polyglanduläres AutoimmunSyndrom Typ I Polyglanduläres AutoimmunSyndrom Typ II (SchmidtSyndrom) Autoantikörper Autoimmunoophoritis • • Stoffwechselstörungen Galaktosämie • • • • Resistenz Resistant Ovary Syndrome LH/FSH Rezeptor-Mutationen LH/FSH Mutationen • • • Enzymdefekte 17alpha-Hydroxylase-Mangel 17-20 Lyase- Mangel • • • Infekte Mumps-Oophoritis Virusinfekte • • • • • • • Noxen Chemotherapie Radiatio Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe Die Bedeutung von AMH • AMH ist ein fixer Parameter • AMH erlaubt eine Abschätzung des fertilen Potentials und der ovariellen Reserve • AMH erlaubt eine Vorhersage der Menopause 250 200 150 100 50 0 Ausgangswert GnRH-A Ausgangswert Stimulation Wunder et al. F&S 2007 Schlußfolgerung I • Die AMH Spiegel sind nicht stabil. Sie verändern sich während des menstruellen Zyklus und ändern sich dramatisch unter verschiedenen endokrinen Therapien (Ovulationshemmer, GnRH- Analoga, ovarieller Stimulation). Die Frage der Assay-Stabilität ist ungeklärt AMH and Prediction of Menopause Broer et al JCEM 2011 Prediction of Age at Menopause Broer et al., J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96:2532-9 AMH (ng/ml) 3,73 2,56 1,99 1,63 1,37 1,18 1,02 0,89 0,78 0,68 0,60 0,53 0,46 0,40 0,34 0,29 0,24 0,18 0,13 PercentileAMH 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 Age at Menopause (Percentiles): Age 34 – 36 years 5. 25. Median 75. 95. 47,7 52,6 55,3 57,5 60,1 47,4 52,3 54,9 57,1 59,7 47,1 51,9 54,5 56,7 59,2 46,7 51,5 54,2 56,3 58,8 46,4 51,2 53,8 55,9 58,4 46,1 50,8 53,4 55,5 58,0 45,8 50,5 53,0 55,1 57,6 45,4 50,1 52,7 54,8 57,2 45,1 49,8 52,3 54,4 56,8 44,8 49,4 51,9 54,0 56,4 44,5 49,1 51,6 53,6 56,0 44,2 48,7 51,2 53,2 55,6 43,9 48,4 50,8 52,9 55,2 43,6 48,0 50,5 52,5 54,8 43,3 47,7 50,1 52,1 54,5 43,0 47,4 49,8 51,8 54,1 42,7 47,0 49,4 51,4 53,7 42,4 46,7 49,1 51,1 53,3 42,1 46,4 48,8 50,7 53,0 3 Menopausealter Mutter Korrelation Menopausealter Mutter/Tochter (n=100) 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 0 20 40 60 Menopausealter Tochter 80 Schlußfolgerung II • Die Bestimmung von AMH erlaubt keine Vorhersage des Menopausenalters, die genauer ist als die Vorhersage auf Grund des Menopausenalters der Mutter AMH and IVF-Success Clinical Intrauterine Pregnancy Rate Cycle Cancellation risk Wang et al RBM online Clinical Intrauterine Pregnancy Rate/Retrieval Live birth rate/ Embryo transfer Wang et al RMB online AMH und fertiles Potential Schlußfolgerung III • AMH Spiegel in Frauen unter 34 Jahren korrelieren nicht mit Schwangerschafts- und Lebendgeburtrate • Niedrige AMH Spiegel in Frauen im Alter von 34 – 41 Jahren stellen einen Hinweis auf niedrige intrauterine Schwangerschaftsraten, aber nicht auf erniedrigte Lebendgeburtraten dar • Sehr niedrige AMH- Spiegel in Frauen im Alter von 42 Jahren und höher sind ein Hinweis auf niedrige Schwangerschafts- und Lebendgeburtraten Die Bedeutung von AMH • AMH ist ein fixer Parameter • AMH erlaubt eine Abschätzung des fertilen Potentials und der ovariellen Reserve • AMH erlaubt eine Vorhersage der Menopause • AMH verändert sich zyklusabhängig und wird durch OC und GnRHAnaloga verringert • Eine genaue Bestimmung des fertilen Potentials durch AMH-Bestimmung ist nicht möglich • Das Menopausealter kann mit ein Genauigkeit von +-5 Jahren vorhergesagt werden • AMH beim PCO.. AMH beim PCO – Risiko OHSS 12 AMH µg/l 10 8 6 4 2 0 Normal PCO Wildt et al 2011 Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie Primäre Ovarialinsuffizienz FSH LH Hypothalamische Ovarialinsuffizienz basale Hormone normal Hypothalamische Ovarialinsuffizienz Primäre Amenorrhoe Sekundäre Amenorrhoe Tumor Kallmann-Syndrom Mutationen Perinatales Trauma Stress Anorexie Pubertas Tarda Idiopathisch Allgemeinerkrankung Leistungssport Hämochromatose Schweregrad der Hypothalamischen Ovarialinsuffizienz Gestagentest (10 mg MPA/d für 10 Tage) Blutung Keine Blutung Clomiphen-Test GnRH-Test (100 mg/d Tag 5-9) 100 µg iv Blutung Grad 1 Keine Blutung Grad 2 Adult Grad 3a Puberal 3b Fehlend 3c Leyendecker 1981,Mattle & Wildt JRE Gestagentest = Östrogenbioassay 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 E2 pg/ml 3c 3b 3a 2 1 Hypothalamische Ovarialinsuffizienz - Weiterführende Diagnostik • Schweregradbestimmung (Gestagen- und Clomiphen-Test) • Bildgebung: MRT (Ausschluss Hypophysentumor) • Knochendichte • GnRH- Test (nur bei Gestagen-negativer Amenorrhoe) Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie Primäre Ovarialinsuffizienz Hypothalamische Ovarialinsuffizienz Hyperprolaktinämische Ovarialinsuffizienz PRL FSH LH basale Hormone normal Prolaktin Ausschluss der Makroprolaktinämie Identifizierung durch Chromatographie oder PEGFällung. Macht 30 % der Hyperprolaktinämien aus. Keine Behandlung erforderlich Prolactin (μg/L) • Monomeric Monomeric and macro Fraction Rodriguez Espinosa et al. Gestion del laboratorio clínico MAPFRE Ed. Madrid 2000. Macroprolactinaemia Fraction Fraction Prolactin (μg/L) Makroprolaktin ist biologisch inaktiv. Column chromatography of prolactin molecules in four women Prolactin (μg/L) • • Beispiel: 100 ng/ml Prolaktin Nach Fällung 20 % = 20 ng/ml Prolaktin Normalbefund Prolaktinmoleküle können im Serum als Monomere, in aggregierter Form oder an Gamma-Globuline gebunden zirkulieren. Aggregiertes und gebundenes Prolaktin wird als Makroprolaktin bezeichnet Prolactin (μg/L) • Macro and monomeric Fraction Prolactinom Prolactin: > 100 ng/ml Pseudoprolactinom < 100 ng/ml Dopaminag. Prolactin: Tumorgröße Klingmüller 2008 Hyperprolaktinämische Ovarialinsuffizienz - Weiterführende Diagnostik • Medikamentenanamnese • Bildgebung (MRT) großzügig indiziert zum Ausschluß Hypophysenmakro-oder mikroadenom oder ZNS- Tumor Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie PCO- Syndrom Primäre Ovarialinsuffizienz Hypothalamische Ovarialinsuffizienz Hyperprolaktinämische Ovarialinsuffizienz Hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz PRL T FSH LH basale Hormone normal Prolaktin Testosteron DHEAS Die Prävalenz des PCO-Syndroms Ort Prävalenz (%) Alabama 8 Spanien 6.5 Lesbos 9 Griechenland Neuseeland London Oxford Bonn/Erlangen 17 21 25 33 14 Quelle Aziz 2004 Asucion 2000 Diamanti-Kandarakis 1999 Botsis 1995 Farquhar 1994 Potson 1988 Michelmore 1999 Wildt 2000 Das PCO- Syndrom ist die häufigste endokrine Störung der Frau im reproduktiven Alter Hyperandrogenemia and PCO... Irving Freiler Stein Michael S. Leventhal . American Journal of Obstetrics and Gynecology 1935;29:181-91 7 Patientinnen: Oligo-Amenorrhoe, Hirsutismus, Adipositas… Clinical signs: Obesity, amenorrhea, polycystic ovaries, infertility, …….endometrial hyperplasia and carcinoma, diabetes...... Kriterien des PCO- Syndroms • NIH- Kriterien (1990) • Rotterdam-Kriterien (2003) • Chronische Anovulation • Oligo- oder Anovulation • Klinische und/oder biochemische Zeichen des Hyperandrogenismus und Ausschluss anderer Ursachen • Klinische und/oder biochemische Zeichen des Hyperandrogenismus Polycystische Ovarien (1) >12 2-9 mm, Volumen > 10 ml Beide Kriterien müssen erfüllt sein • 2 von 3 Kriterien müssen erfüllt sein Oft assoziiert mit Adipositas, Insulinresistenz Metabolischen Störungen Vermutete Folgen: Typ 2 Diabetes, cardiovasculäre Erkrankungen, ……….I Hypothalamus Hypophyse Östrogene (azyklisch) LH > / FSH ACTH PRL ? AASH ? Fettgewebe Androgene NNR Ovar Hyperinsulinämie AMH chronische Anovulation nach Yen, Hammerstein Testosterone RIA or GCMS >= 0.4 ng/ml 45 Normal N= 400 40 Androgenized + PCO n= 800 35 % 30 25 20 15 10 5 0 <0.1 0.10.2 0.20.3 0.30.4 0.40.5 0.50.6 0.60.8 0.8-1 1-1,2 1.21.4 1.41.6 1.61.8 1,82,0 Testosterone ng/ml Wildt 1995, Seeger 2013 Die Hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz - Regulation des SHBG - Stimulation Hemmung Östrogene Testosteron T3, T4 Insulin SHBG Hypothyreose Insulinresistenz Free Androgen Index (FAI) in Hirsute Women Free Androgen-Index (T/SHBG) Nicht Hirsut (n=400) Hirsut +PCO (n=400) 60 50 % 40 30 20 10 0 <1 2,00 3 4 5 6 Prolaktin level Distribution in Women with PCOD (n=800) % of Patients 30 25 20 15 10 5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 50 60 Prolaktin ng/ml Wildt & Neuwinger 1995 Sehen Sie sich die Patientin an! Hirsutism Score (mod. Ferriman & Gallwey) Score 0 1 2 3 Lokalisation 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Score: 1 - 10 11 - 20 21 - 30 minimal moderate severe Normal = Score 0 PCO- Syndrom Sonographie Sonographic Criteria of PCO: > 12 pearlstring Follicles 2 – 9 mm Hyperdensity of Stroma Ätiologie der Hyperandrogenämie und des PCO-S • Adrenal ovarielle Enzymdefekte • Insulin-Resistenz • • • • • • • Hormonproduzierende Tumoren Ovarielle Rezeptordefecte (LH/FSH) Androgen-Rezeptor: CAG- repeats Schilddrüsenfunktionsstörungen Anormale venöse Drainage des Ovars Umweltfaktoren (3ß-HSD Inhibitoren) Idiopathisch Hypothalamus Hypophyse Östrogene (azyklisch) LH > / FSH ACTH PRL ? AASH ? Fettgewebe Androgene NNR Ovar Hyperinsulinämie AMH chronische Anovulation nach Yen, Hammerstein Pathogenese von Insulinresistenz und Hyperandrogenämie beim PCO Insulin-Resistenz Chronisch erhöhte Insulinspiegel im Serum Stimulation der Stroma- und Thekazellen im Ovar – Follikel-Survival (über Insulin- und GF-Rezeptorcrosstalk) Akanthosis nigricans Hyperandrogenämie Barbieri & Ryan AmJOG 147: 90 (1983) Der Circulus vitiosus des PCO- Syndroms INSULIN Testo LH / FSH IGF-1 C-Peptid Screening for IR with fasting insulin • Lower- and upper- cut-offs yield 3 risk categories • Women with fIns between 7 and 13 mU/l require further evaluation with oGTT oGTT • • Cut-off <7mU/l: Sens: 92.19%, Spec. 59.04% Cut-off > 13mU/l: Spec. 93.98%, Sens. 56.25% Seeber, Lunger &, Wildt 2012 BMI and Insulinresistance in PCO – Syndrome n=450 90 80 70 60 Normal Insulinresistance n 50 40 30 20 10 0 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 BMI Wildt et al 1995 PCO- Syndrom Diagnostik: 1. Klinische Untersuchung und Dokumentation 2. Sonographie der Ovarien 3. Hormonbasisdiagnostik: LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, Androstendion, 17-OHP, SHBG, FAI, DHEAS,AMH, SD- Hormone - basales Insulin + Glucose (HOMA-Index) 4. Funktionsdiagnostik: oGTT, ACTH- Test, Tagesprofil 5. Bei Verdacht: Molekulargenetik, Organvenenkatheter Differentialdiagnose der Ovarialinsuffizienz FSH LH LH/FSHRatio SD, AMH Insulin, Glucose Prolaktin erhöht Primär Nicht erhöht Hypothalamisch Testosteron SHBG DHEAS erhöht Hyperprolaktinämisch erhöht Hyperandrogenämisch Hormonbasisdiagnostik • Blutabnahme am Vormittag Tag 3- 7 des Zyklus (kein Follikel > 10mm) • Bestimmung von LH, FSH, Prolaktin, E2, Testosteron, SHBG (FAI), DHEAS, AMH, TSH, fT3, fT4, SD-AK • Bei gleichzeitiger Bestimmung von Insulin/Glucose: Nüchternabnahme und Berechnung des HOMA- Index Was ist wenig sinnvoll? • • • • ACTH, Cortisol, Aldosteron Spermienantikörper Ovarialantikörper Katecholamine Differentialdiagnose Ovarialinsuffizienz SHBG, Insulin/Glucose TSH FSH LH LH / FSH – Ratio Androgene (Testo, DHEAS) Prolaktin Erhöht Primär •Hitzewallungen •Y-Chromosom ? •Ausschluß Mosaik •Chromosomenanalyse Nicht erhöht Erhöht Erhöht Hypothalamisch Hyperprolaktinämisch Hyperandrogenämisch • Tumorausschluß (Kraniopharingeom) • Tumorausschluß • Ultraschall • Polycystische Ovarien • Ausschluß Kallmann-Syndrom • CT/NMR • Medikamente • Tumorausschluß (Nebenniere, Ovar) • CT/NMR • Hyper/Hypothyreose • Olfaktometrie • Enzymdefekt (Heterozygotes AGS) •Ovarialantikörper • Geburtstrauma • Insulinresistenz •Galaktosebelastung • Anorektische Reaktion • Doping •Clonidin-Test • Resorptionsstörung •Laparoskopie mit Ovarialbiopsie • Streß/Leistungssport Was ist normal ? - Hormonbasisdiagnostik Parameter LH FSH LH/FSH Prolaktin Testosteron FAI DHEAS Insulin Grenzwert < 10 U/l < 10 U/l <1 < 25 ng/ml < 0.4 ng/ml < 4.5 < 2500 ng/ml < 7 µIU/ml Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
