Breywisch Gerinnung POG2010 - Klinikum Ernst von Bergmann

Thromboembolische Komplikationen
bei hämatologischen und onkologischen
Patienten
Dr. Frank Breywisch
Prof. Dr. Georg Maschmeyer
Klinikum Ernst von Bergmann
Klinik für Hämatologie, Onkologie
und Palliativmedizin
14467 Potsdam
[email protected]
Agenda
• Spontane Venenthrombose/Embolie: Tumorsuche
indiziert/sinnvoll?
• Prophylaxe und Therapie thromboembolischer
Komplikationen bei malignen Erkrankungen
• Katheter- assoziierte Venenthrombosen
• Verbesserung der Prognose durch Antikoagulation?
Zusammenhang Thrombose – Tumor
Trousseau – Syndrom
ARMAND TROUSSEAU (1801 – 1867) wies als Erster
bereits 1865 auf einen Zusammenhang zwischen Tumor
und Thrombose hin.
Er schrieb am 1. Januar 1867 an einen seiner Studenten:
I am lost … the phlebitis that has just appeared tonight
leaves me no doubt as to the nature of my illness.“
Khorana AA et al. Cancer 2007
Thromboseentstehung bei Tumorerkrankungen
Strömungsveränderungen
Gefäßveränderungen
• Immobilisation
• Invasion des Tumors in das Gefäß
• tumorbedingte Kompression großer Venen
• Endothelaktivierung unter Chemotherapie
• Exsikkose
• zentrale Venenkatheter
Massive Thrombinbildung
Veränderungen des Gerinnungssystems
• Gerinnungsaktivierung durch Tissue Factor (TF)
oder Cancer- Prokoagulanzien
• Zytokine (TNFα ) oder Interleukine (z.B. IL8)
Downregulierung Gerinnungsinhibitoren /
Endothel Aktivierung
• Interaktion zwischen Tumorzellen, Thrombozyten,
Endothelzellen und Makrophagen (vermittelt durch
Selektine)
• Fibrin-Generierung
• Gerinnungsunabhängige
Faktoren (Komplement,
PARs Angiogenese, Tumorwachstum
und Metastasierung ,VEGFSynthese)
Spontane Venenthrombose/Embolie:
Tumorsuche indiziert?
• 61.998 Patienten ohne bekannte Tumorerkrankung, stationär aufgenommen
wegen tiefer Venenthrombose 1965-83
• 2.509 Tumorerkrankungen diagnostiziert => standardisierte Inzidenzrate (SIR)
4.4, (95% CI 4.2-4.6)
• SIR für Polycythaemia vera = 12.9 (8.6-18.7), SIRs für Tumoren von Leber,
Pankreas, Ovar, ZNS oder Hodgkin-Lymphom jeweils >5.0
• Höhere Inzidenzen bei Patienten < 65 Jahren
• In Folgejahren weitere 6.081 Tumorerkrankungen diagnostiziert (SIR 1.3),
selbst ≥10 Jahre später noch auf 1.3 erhöht
Tumorsuche ist indiziert, aber ist sie auch sinnvoll?
Baron JA et al (USA), Lancet 1998;351:1077-80
Spontane Venenthrombose/Embolie:
Tumorsuche sinnlos?
• 15.348 Patienten mit TVT und 11.305 Patienten mit LAE (1977-92)
• Standardized incidence ratio (SIR) für Krebsdiagnose 1.3 in beiden Kohorten
• Risiko war deutlich erhöht nur in den ersten 6 Mo. der Nachbeobachtung, dann
rascher Abfall auf 1.0 nach 1 Jahr
• 40% der Patienten mit Krebsdiagnose innerhalb 1 Jahres nach TVT hatten bei
Diagnosestellung bereits Fernmetastasen
• Starke Korrelation mit bestimmten Krebserkrankungen, insbesondere Pankreas,
Ovar, HCC und Hirn
Sörensen HT et al (Dänemark), N Engl J Med 1998;338:1169-73
Von 668 Patients mit
Krebserkrankung zum Zeitpunkt
einer TVT haben 44.0%
Fernmetastasen
1-Jahres-Überleben 12%
„Cancer diagnosed at the same time
as or within one year after an
episode of venous
thromboembolism is associated
with an advanced stage of cancer
and a poor prognosis.“
N Engl J Med 2000;343:1846-50
• Meta-Analyse von 36 publizierten Studien
• Prävalenz von zuvor unbekanntern Tumorerkankungen bei Patienten mit
spontanen venösen Thromboembolien = 6.1% (95% CI, 5.0-7.1%) und
innerhalb der nächsten 12 Monate = 10.0% (CI, 8.6-11.3%)
• Ausgiebige Diagnostik einschließlich CT Abdomen/Becken erhöht signifikant
die Zahl der entdeckten Tumorerkrankungen
• Der Einfluß der Entdeckung der Krebsdiagnose auf Morbidität, Lebensqualität,
Kosten-Nutzen und Lebenserwartung ist weiterhin ungeklärt
• Aggressive Suche nach Tumorerkrankung bei Patienten mit TVT oder LAE ist
nicht gerechtfertigt
Ann Intern Med 2008;149:323-33
• Diagnostischer Ertrag bei „kleinem Programm“ (Anamnese, körp.
Untersuchung, Routine-Labor, Thorax-Röntgenaufnahme):
Entdeckung von 49.4% der okkulten Malignome
• Zusätzlich CT Abdomen/kleines Becken => Steigerung auf 69.7%
• 30.3% unentdeckt => „besondere Aufmerksamkeit“
Ann Intern Med 2008;149:323-33
• Umfang des Untersuchungsprogramms im Einzelfall festlegen
• Empfehlung:
gezielte Anamneseerhebung und körperlichen Untersuchung, Basislabors und
Aktualisierung der geschlechts- und altersspezifischen Krebsfrüherkennungsmaßnahmen
(gynäkologische Untersuchung, Prostata-Untersuchung, Koloskopie u.a.)
• Computertomographie von Thorax und Abdomen nur als weiterführende Maßnahme bei
speziellen Verdachtsmomenten
Thromboseprophylaxe bei Tumorpatienten
• etwa 4-fach erhöhtes Thromboserisiko bei Tumorpatienten
• unter Chemotherapie weitere Erhöhung auf 6.5-faches Risiko
• sowie ca. 3- bis 5-fach erhöhtes Thromboserezidivrisiko
•Aber: insgesamt auch erhöhtes Blutungsrisiko
Lyman GH et al (ASCO), J Clin Oncol 2007;25:5490-505
•
•
•
•
MEDENOX: Enoxaparin vs. Placebo (5,5% vs. 14,9%) 63% Risikoreduktion
PREVENT: Dalteparin vs. Placebo (2,8% vs. 5,0%) 44% Risikoreduktion
ARTEMIS: Fondaparinux vs. Placebo (5,6% vs. 10,5%) 47% Risikoreduktion
Metaanalyse (Dentali et al. 2007): Blutungsrisiko (major bleeding) RR 1,32; 95% CI
0,73 – 2,37) nicht signifikant erhöht
Abschätzung des
individuellen
ThromboembolieRisikos bei Patienten
mit Malignomen
Khorana AA & Connolly GC
(Rochester), J Clin Oncol 2009;27:483947
Welche Malignome haben das höchste
Thromboserisiko?
Metastasierte Erkrankungen
Regional begrenzte Erkrankungen
Chew HK et al (Sacramento), Arch Intern Med 2006;166:458-64
Abschätzung des individuellen
Thromboembolierisikos bei Patienten mit
Malignomen
Cave: immer auch individuelles Blutungsrisiko beachten !!!
Khorana AA & Connolly GC (Rochester), J Clin Oncol 2009;27:4839-47
Wann ist eine
Thromboseprophyaxe indiziert?
(kaum Evidenz aus randomisierten kontrollierten Studien!!!)
Onkologische Patienten mit chirurgischen Eingriffen sollen eine verlängerte VTE-Prophylaxe
für 4 bis 5 Wochen erhalten.
Stationäre Patienten mit Tumorerkrankungen sollen eine medikamentöse VTE- Prophylaxe
erhalten. (Hochrisikoprophylaxe- Dosierung NMH oder Fondaparinux)
Die Dauer der medikamentösen VTE- Prophylaxe sollte den gesamten
Krankenhausaufenthalt umfassen.
Bei Kontraindikationen gegen eine medikamentöse VTE- Prophylaxe sollen medizinische
Kompressionsstrümpfe eingesetzt werden.
Eine medikamentöse VTE-Prophylaxe für nicht hospitalisierte Tumorpatienten wird nicht
generell empfohlen Im Einzelfall nach Risikoprofil (z.B. Lenalidomid/Thalidomid)
Was sagen die Anderen?
(ASCO 2007-, ACCP 2008-, NCCN 2009- Guidelines)
•Thromboserisiko ist in den ersten 3 Monaten nach
Diagnosestellung besonders hoch
•Chemotherapie mit Thalidomid oder Lenalidomid
• Kombination mit Anthrazyklinen/Dexamethason; EPO!
•Hospitalisierte Patienten ohne Kontraindikationen
•Perioperativ
•Postoperativ für ≥ 4 Wochen nach Abdominal-/Becken-OP
• insbesondere bei Vorliegen individueller Risikofaktoren
Niedermolekulares Heparin vs. Placebo
ambulante Patienten unter Chemotherapie
• 2.0% von 769 Patienten unter Nadroparin vs
3.9% von 381 Pat. unter Placebo
entwickelten einen Thromboembolie
(p=0.02)
=> NNT = 54
• Größere Blutung: 0.7% vs 0% (p=0.18)
• Kleinere Blutungen: 7.4% vs 7.9%
• FAMOUS: Dalteparin vs. Placebo 2,4% vs.
3,3%; Blutung 4,7% vs. 2,7%
• TOPIC I: Certoparin vs. Placebo 4% vs. 4%;
Blutung 1,7% vs. 0% (Stad IV Mamma-Ca)
• TOPIC II: Certoparin vs. Placebo 4,5% vs.
8,3%% (P=0,07); Blutung 3,7% vs. 2,2%
(Stad IV NSCLC)
• Schwere unerwünschte Ereignisse: 15.7% vs
17.6%
Agnelli G et al (PROTECHT Study Group), Lancet Oncol
2009;10:930-1
• Keine generelle Empfehlung
• Nur in besonderen Risikosituation
• Antikoagulation ist bei Tumor-assoziierter Thrombose die
etablierte Standardtherapie
• Unter den wenigen Therapieoptionen sind niedermolekulare
Heparin (NMH) vorzuziehen wegen ihrer Effektivität,
Sicherheit und bequemen Handhabung
J Clin Oncol 27:4895-901
TVT bei Patienten mit Tumorerkrankungen:
NMH => Coumarin oder
NMH => NMH?
NNT = 13
Lee AYY et al (CLOT Study Group), N Engl J Med 2003;349:146-53
Orale Antikoagulation (INR 2-3) nach initialer
Heparintherapie als (kostengünstigere) Alternative?
Studien zeigen jährliches Risiko des VTE-Rezidives von 21-27%
und größerer Blutungen von 12-13%
Vorsicht bei oraler Antikoagulation:
•Interaktionen mit Chemotherapie (5-FU u.a.)
•Leberfunktionsprobleme
•Thrombopenie unter Chemotherapie
•GI-Resorption bei Inappetenz, Erbrechen, Diarrhoe
•Umstellung vor Eingriffen mit Blutungsrisiko
J Clin Oncol 27:4895-901
Therapie von VTE-Rezidiven unter laufender
Antikoagulation
VTE-Rezidive 9% bzw. 17% unter NMH bzw. OAK (kaum Daten aus klinischen
Studien)
Praktisches Vorgehen:
• OAK, INR subtherapeutisch => Fortsetzung mit therapeutischer INR
•OAK, INR therapeutisch => NMH
•NMH => Dosiseskalation, evtl. FXa-Bestimmung
darunter 8.6% erneutes Rezidiv, aber kein erhöhtes Blutungsrisiko
J Clin Oncol 27:4895-901
Antikoagulation bei Thrombopenie
• Schwere Thrombozytopenie und akute schwere Thrombose:
Thrombozytentransfusion => Thr > 50 Gpt/L =>
volltherapeutische Antikoagulation
• Thrombozyten 20-50 Gpt/L: NMH in halbtherapeutischer Dosis
• Thrombozyten < 20 Gpt/L: individuelle Entscheidung*
Meist wird keine Antikoagulation durchgeführt; Literatur zeigt aber auch
bei Thr < 20 eine effektive Prophylaxe und Therapie mit NMH
*)
J Clin Oncol 27:4895-901
Antikoagulation bei Niereninsuffizienz
• NMH = relativ kontraindiziert bei Niereninsuffizienz
• Wenn auch orale VitK-Antagonisten problematisch sind, ist die
Gabe von NMH unter anti-FXa-Monitoring vorzuziehen
• Bei täglicher Einmalgabe ist ein Peak-Spiegel von anti-FXa nach
3-4 Std von 1.0-1.5 U/mL und ein Talspiegel vor der nächsten
Gabe von 0.2-0.5 U/mL anzustreben
• Bei nicht weiter verschlechterter Nierenfunktion ist eine
Messung nicht häufiger als 1x pro Monat erforderlich
J Clin Oncol 27:4895-901
Wann unfraktioniertes Heparin s.c.?
NMH Bioverfügbarkeit bei s.c. Gabe ca 90% vs. UFH 10 – 30%
NMH HIT II- Inzidenz etwa 1/10 des Risikos unter UFH
NMH geringeres Osteoporoserisiko bei Langzeitanwendung
Enoxaparin, Dalteparin und Tinzaparin auch bei schwerer Niereninsuffizienz
unter
Kontrolle der AntiXa- Spiegel sicher einsetzbar
NMH fibrinolytischer Effekt
(NMH Antitumor- Effekt?)
Tumorpatienten mit Thrombose sollen anstelle von Vitamin KAntagonisten für 3 bis 6 Monate mit niedermolekularem Heparin
behandelt werden. Art und Dauer der nachfolgenden Antikoagulation
sollten sich nach der Aktivität des Tumorleidens und dem Blutungsrisiko
richten.
Wie lange soll die Antikoagulation nach
stattgehabter Thrombose/Embolie
fortgeführt werden?
Pythia beantwortete die Fragen der
Menschen im Auftrag von Apollon. Sie saß
auf einem hohen Stuhl aus Bronze und war
in einer Weihrauchwolke eingehüllt. Durch
den Weihrauch wurde Pythia in einen
rauchartigen Zustand versetzt, deswegen
waren ihre Antworten oft zweideutig oder
rätselhaft. Dennoch galten die
Orakelsprüche als sicher...
Wie hoch ist das Thromboserisiko
bei Verwendung zentraler
Venenkatheter?
ZVK bei Tumorerkrankung:
Heparinprophylaxe?
3.4 vs 3.7%*
Ann Oncol 2006
14 vs 18%**
J Clin Oncol 2005
*) Patienten mit Indikation zur AK ausgeschlossen
**) Patienten mit ZVK nur zur TPE ausgeschlossen
• 76.713 Patiententage Nachbeobachtung: 19/444 Patienten (4.3%)
entwickelten symptomatische Thrombose
• Mediane Zeit zur CRT: 30 Tage; mediane ZVK-Liegedauer 88
Tage
• Risikofaktoren: >1 Insertionsversuch (odds ratio [OR] 5.5;
p=0.03); Ovarial-Ca (OR 4.8; p=0.01); bereits vorhergehender
ZVK (OR 3.8; p=0.01)
9/19 Patienten nur antikoaguliert; 8/19 AK und ZVK-Entfernung;
2/19 keine AK (kein Unterschied in der Verweildauer der Katheter zwischen
Patienten mit und ohne Katheterthrombose)
• Kein Thromboserezidiv, keine symptomatische LAE; 2/19
postthrombotisches Syndrom
J Clin Oncol 2006;24:1404-8
ZVK-assoziierte Thrombose:
NCCN-Leitlinie 2009
ZVK erforderlich, keine Kontraindikationen gegen AK =>
Antikoagulation; nach ZVK-Entfernung weitere ≥ 3 Monate
Bei Persistenz der Thrombosesymptomatik =>
ZVK entfernen, ≥ 3 Monate anschließend AK
KI gegen AK => ZVK entfernen (cave Emboliegefahr)
ZVK nicht erforderlich => ZVK entfernen, ≥ 3 Monate AK
www.nccn.org
Mikrobielle Besiedelung und Risiko
Katheter-assoziierter Thrombosen bei 105
onkologischen Patienten
*
*) ≥2 positive Kulturen aus der ZVK-Spülflüssigkeit hintereinander
Van Rooden CJ et al (Leiden, NL), J Clin Oncol 2005;23:2655-60
Besseres Gesamtüberleben durch
prophylaktische Heparinisierung?
Besseres Gesamtüberleben durch
prophylaktische Heparinisierung?
5000 IU Dalteparin sc für 1 Jahr vs Placebo
Kakkar AK et al (London; FAMOUS Study Group), J Clin Oncol 2004;22:1944-8
Beispiel Pankreaskarzinom:
Enoxaparin (1 mg/kg/d für 3 Mo, dann 40 mg/d)
vs Kontrolle
Blutungen 2,6% (Placebo) vs. 3,8% (Enoxaparin) n.s.
Mediane Nachbeobachtung 45.44 Mo:
TTP (O: 5.42 Mo; E: 5.03 Mo; p = 0.941) und OS (O: 7.98 Mo; E:
8.28 Mo; p = 0.501) nicht unterschiedlich
Riess H et al (CONKO-4), J Clin Oncol 2010; 28(15 Suppl):4033
Andere Meinungen
Zwei Metaanalysen aller klinischen Untersuchungen aus den
1990er-Jahren, bei denen die Effektivität von NMH gegenüber UFH
bei der Behandlung der VTE geprüft wurde Reduktion der
Mortalität nach drei Monaten bei allen Patienten, die NMH erhalten
hatten.
Der Benefit war bei onkologischen Patienten besonders ausgeprägt
und konnte nicht durch eine Senkung der Inzidenz tödlicher
Lungenembolien oder Blutungsereignisse erklärt werden.
Siragusa, S., et al., Low-molecular-weight heparin and unfractionated heparin in the treatment of patients
with acute venous thromboembolism: result of a meta-analysis. Am. J. Med. 100 (1996) 269-277.
Hettiarachi, R. J., et al., Do heparins do more than just treat thrombosis? The influence of heparins on
cancer spread. Thromb. Haemost. 82 (1999) 947-952.
Andere Meinungen
„Heparin has a survival benefit in cancer patients
in general, and in patients with limited small cell
lung cancer in particular. Heparin might be
particularly beneficial in cancer patients with
limited cancer or a longer life expectancy.“
Heparine scheinen eher die Bildung von Metastasen als das
Fortschreiten des Primärtumors zu beeinflussen
Akl EA et al (Cochrane Review), J Exp Clin Cancer Res 2008;27:1-22
„Der Einfluß von Antikoagulanzien auf das
Überleben von Tumorpatienten muss weiter
untersucht werden, die generelle Gabe kann
nicht empfohlen werden.“
Lyman GH et al (ASCO), J Clin Oncol 2007;25:5490-505
Prophylaxe…
Antikoagulation
bei
Tumorpatienten:
SubstanzAuswahl
Khorana AA, Ann Oncol
2009;20:1619-30