Periphere Neuropathien

Medizinisch
Genetisches
Zentrum
FACHINFORMATION ZU DEN ERBLICHEN, PERIPHEREN NEUROPATHIEN
Die Charcot-Marie-Toothsche Erkrankung (CMT), auch hereditäre
motorische
C
P
und sensible Neuropathie (HMSN) genannt, stellt mit einer Prävalenz
von
10–
E
A
40 / 100 000 die häufigste, erbliche periphere Neuropathie dar. Diese
neurogenen Muskelatrophien sind sowohl klinisch als auch genetisch
heteroP
gen. Dyck und Lambert führten 1968 eine Klassifizierung der peri
pherenMNeuD
ropathien auf der Basis von genetischen, elektrophysiologischen
und neuroT
R
S
S
pathologischen Kriterien ein, die bis heute Anwendung findet.
P
C
Die HMSN Typ I (CMT1) ist durch deutlich reduzierte motorische und sensorisporadisch, mtDNA Deletion / e
sche Nervenleitgeschwindigkeiten (NLG) und Zeichen einer
De- und Remyelinisierung in N. suralis-Biopsien gekennzeichnet. Diese ErkrankungPwird
zumeist autosomal dominant (AD) vererbt, aber auch X-gekoppelte und autosomal-rezessive (AR) Vererbung sowie Patienten mit sporadischen Formen
bzw. ohne eindeutig erkennbaren Erbgang wurden beschrieben. Am häufigsten wird eine 1,4 Mb Duplikation, die das PMP22-Gen enthält,
beobachtet
M
P
(CMT1A-Duplikation).
C
C
S
Verwandte erbliche Neuropathien
N
E
Die HMSN kann klinisch zumeist von den hereditären
S motorischen Neuropathien (HMN) und den hereditären sensorischen undB autonomen Neuropathien (HSAN) abgegrenzt werden. Mittlerweile sind über
M 40 Gene und Loci bekannt, die mit diesen Neuropathien assoziiert sind. S
In der Abbildung auf der Rückseite dieser InformationMist eine Einteilung dargestellt, die die klinisch-genetische Zuordnung veranschaulicht. Wichtig für eine genetische Diagnosefindung ist neben der Zuordnung zu HMSN, HMN oder
HSAN auch der Erbgang und die ethnischeT Zugehörigkeit der
S
Patienten. Bei einer Vererbung vom Vater zum Sohn ist beispielsweise eine XT
chromosomale Erkrankung nahezu ausgeschlossen. E
M
Symptomatik
C
S
S Phänotyp
B
Obwohl
der
in einem weiten Bereich auchE intrafamiliär variieren
S
kann,
gibt es einige typische Gründe für Patienten, einen Arzt für eine DiaM
gnosestellung zu konsultieren. Am meisten verbreitet sind
Gangbeschwerden
Eine HMSN Typ II (CMT2) ist durch verminderte Amplituden sowie normale
und
eine
langsam
progrediente
Schwäche
der
Beine
und/oder
Hände, aber
tRNALeu (m.3243A>G)
andere t
oder leicht reduzierte motorische und sensorische NLGs charakterisiert.
Am
P
auch
rekurrierende
Lähmungen
oder
Fuß-Deformitäten
sind
Gründe
für eine
häufigsten werden Mutationen im Mitofusin 2 (MFN2)-Gen beobachtet, aber
klinische
Konsultation. Generell können das motorische und/oder das sensoritRNALywurden mit
andere
t
auch Variationen in GJB1(Cx32) und MPZ sowie weiteren Genen
sche System an einer Neuropathie beteiligt sein. Eine Untersuchung mittels
dieser Neuropathie assoziiert.
mtDNA Deletionen / Punktmuta Nervenleitgeschwindigkeit und Elektromyographie resultiert fast immer in
auffälligen Befunden. Die Muskeleigenreflexe sind in der Regel abgeschwächt
Die HMSN III oder Dejerine-Sottas-Syndrom (DSS) ist eine sehr schwer verlauoder erloschen. Eine N. suralis-Biopsie ist mitunter hilfreich, um die verschiefende Neuropathie mit extrem reduzierten NLGs und frühem Krankheitsbedenen
Neuropathie-Typen zu differenzieren, z. B. um die chronische inflamginn. DSS-Patienten können Mutationen in PMP22, MPZ, EGR2 und weiteren
E
matorische
demyelinisierende Polyneuropathy (CIDP) von einer HMSN/CMT
Genen aufweisen.
T
M
oder Subtypen der HMSN/CMT abzugrenzen. Die erblichen Neuropathien müssen sehr sorgfältig von den vielfältigen erworbenen (nicht-genetischen) NeuETFB
E
Patienten mit einer hereditären Neuropathie mit Neigung zu Druckläsionen
ropathien, wie z. B. den immunvermittelten, toxischen und infektiösen Formen
(hereditary neuropathy with liability to pressure palsies, HNPP) entwickeln
unterschieden werden.
gewöhnlich eine Mononeuropathie nach mildem Trauma. Einige Patienten zeiLebersche hereditäre optische Neuropath
Eine molekulargenetische Analyse ist hier oft hilfreich und mit Blick auf
gen eine generalisierte Neuropathie. HNPP wird autosomal dominant vererbt.
m
therapeutische Optionen bzw. Kontraindikationen, die weitere Diagnostik
Am häufigsten wird eine Deletion reziprok zur CMT1A-Duplikation beobachm.14484T>C (ND6)
N
sowie die genetische Beratung von Bedeutung.
tet.
Autosomal dominante optische A
Pearson-Syndrom: mtDNA Deleti
Rhabdomyolyse, Belastungsintoleranz, CK-E
C
E
Sensorische Ataxie, Neuropathie, D
P
P
MGZ – Medizinisch Genetisches Zentrum, Bayerstraße 3– 5, 80335 München, Tel. 089 / 30 90 886-0, Fax 089 / 30 90 886-66, [email protected], www.mgz-muenchen.de
KLINISCH-GENETISCHE ZUORDNUNG DER ERBLICHEN NEUROPATHIEN
PERIPHERE NEUROPATHIE
ELEKTROMYOGRAPHIE
NERVENLEITGESCHWINDIGKEIT
dHMN
HSN/HSAN
SPTLC1
SPTLC2
ATLASTIN1
WNK1/HSN2
FAM134B
NTRK1
NGFB
SCN9A
HMSN/CMT
HSPB8
GARS
IGHMBP2
DCTN1
SETX
BSCL2
N.medianus < 38
N.medianus > 38
Demyelinisierend: HMSN / CMT Typ 1
Intermediär
dominant
Cx32
MPZ
DNM2
YARS
ARHGEF10
PMP22 Dup.
MPZ
BSCL2
NEFL
SIMPLE
EGR2
SOX10
rezessiv
SH3TC2
GDAP1
PRX
MTMR2
SBF2
NDRG1
FGD4
FIG4
EGR2
CTDP1
X-gekoppelt
Cx32
PRPS1
Medizinisch
Genetisches
Zentrum
Axonal: HMSN /CMT Typ 2
dominant
MFN2
RAB7A
GARS
HSPB1
NEFL
HSPB8
TRPV4
AARS
rezessiv
LMNA
SLC12A6
GAN
MED25
X-gekoppelt
Cx32