hexal ag - Bronchialkarzinom Aktuell

Gebrauchsinformation und Fachinformation
Cisplatin 10 Hexal PI
Cisplatin 50 Hexal PI
®
HEXAL AG
Cisplatin 50 Hexal® PI
1 Injektionsflasche mit 100 ml Infusionslösung
enthält 50 mg Cisplatin.
Sonstige Bestandteile:
Natriumchlorid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke
Verschreibungspflichtig/Apothekenpflichtig
Verschreibungspflichtig
Darreichungsform und Inhalt
Originalpackungen mit
1 (N1) und 10 (N2) Injektionsflaschen
Cisplatin Hexal® PI enthält einen antineoplastisch wirksamen anorganischen Schwermetallkomplex.
OncoHexal Arzneimittel
Vertriebs GmbH/
HEXAL AG
Industriestraße 25
83607 Holzkirchen
Telefon: (08024) 908-0
Telefax: (08024) 908-444
E-Mail: [email protected]
Hersteller
SALUTAS Pharma GmbH,
ein Unternehmen der HEXAL AG
Otto-von-Guericke-Allee 1
39179 Barleben
Stand: November 2000
Anwendungsgebiete
Als Mono- oder Kombinations-Chemotherapie bei folgenden malignen Neoplasien:
Blasenkarzinome, klein- und nicht-kleinzellige
Bronchialkarzinome, Endometriumkarzinome, Hodentumoren, Karzinome des Halsund Kopfbereiches, Melanome, Ovarialkarzinome, Prostatakarzinome, Sarkome, Zervixkarzinome
Gegenanzeigen
Wann darf Cisplatin Hexal® PI nicht angewendet werden?
Cisplatin Hexal® PI darf nicht angewendet
werden bei Überempfindlichkeit gegen Cisplatin, Exsikkose, eingeschränktem Hörvermögen, akuten Infektionen, bestehender
Knochenmarksdepression, schweren Nierenschäden, Schwangerschaft, insbesondere im
1. Trimenon.
Wann sollte Cisplatin Hexal® PI nicht angewendet werden?
Im folgenden wird beschrieben, wann Cisplatin Hexal® PI nur unter bestimmten Bedingungen und nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden darf. Dies gilt auch, wenn
diese Angaben früher einmal zutrafen.
Bei weniger gravierenden Einschränkungen
der Nierenfunktion muß eine strenge NutzenRisiko-Abschätzung und gegebenenfalls eine
Dosisreduktion erfolgen (s. „Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung").
Was muß in der Schwangerschaft beachtet
werden?
Cisplatin sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren
Patientin sollte eine medizinische Beratung
über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das
Kind erfolgen.
Was muß in der Stillzeit beachtet werden?
Während der Behandlung darf nicht gestillt
werden.
Was muß im Straßenverkehr sowie bei der
Arbeit mit Maschinen und bei Arbeiten
ohne sicheren Halt beachtet werden?
Cisplatin kann Übelkeit und Erbrechen verursachen und dadurch indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
und Warnhinweise
Welche Vorsichtsmaßnahmen müssen beachtet werden?
Die Anwendung darf nur bei strenger Indikation, unter laufender Kontrolle der hämatologischen Parameter und von in dieser Therapie erfahrenen Ärzten erfolgen.
Eine sorgfältige Untersuchung des Gehörorgans (inkl. Audiogramm) sollte sowohl vor Behandlungsbeginn als auch vor jedem Wiederholungskurs erfolgen.
Wenn in der Vorgeschichte eine Hepatitis Boder Hepatitis C- Erkrankung bestand (ggf.
Antikörpertest), sollten während und nach der
Behandlung die Leberfunktionsparameter
überprüft werden, da eine Reaktivierung der
Erkrankung nicht ausgeschlossen werden
kann.
Cisplatin wirkt in vitro auf hypoxische Zellen
strahlensensibilisierend und potenziert in vivo
die Strahlenwirkung gegen zahlreiche Experimentaltumoren.
Eine forcierte Diurese sollte auf keinen Fall
mit Schleifendiuretika herbeigeführt werden
(Gefahr der Tubulusschädigung).
Cisplatin kann erbgutschädigend wirken. Frauen dürfen während der Behandlung mit Cisplatin nicht schwanger werden. Tritt während
der Behandlung eine Schwangerschaft ein,
so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.
Männern, die mit Cisplatin behandelt werden,
wird empfohlen, während der Behandlung und
bis zu sechs Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der
Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität nach
Therapie mit Cisplatin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.
Cisplatin reagiert mit Aluminium. Hierdurch
wird seine antineoplastische Aktivität herabgesetzt. Cisplatin darf deshalb nicht mit aluminiumhaltigen Infusionsbestecken, Spritzen und Injektionsnadeln verabreicht werden.
Worauf muß sonst noch geachtet werden?
Bei Cisplatin handelt es sich um eine mutagene und potentiell karzinogene Substanz. Bei
Zubereitung und Applikation sind die Sicherheitsmaßnahmen für gefährliche Stoffe einzuhalten. Die Zubereitung muß mit Schutzhandschuhen, Mundschutz und Schutzkleidung durch
hierfür ausgebildetes Personal erfolgen.
Wechselwirkungen
Welche Arzneimittel beeinflussen die Wirkung von Cisplatin Hexal® PI und welche
anderen Arzneimittel werden von Cisplatin
Hexal® PI beeinflußt?
Bei der Kombination mit anderen myelosuppressiv wirkenden Substanzen oder therapeutischen Maßnahmen wie Radiotherapie ist mit
einer Verstärkung der Knochenmarkstoxizität
zu rechnen. Nephrotoxische und ototoxische
Substanzen (z. B. Aminoglykoside, Amphotericin B) dürfen nicht gleichzeitig mit Cisplatin
verabreicht werden, da auch hier mit einer
Verstärkung der Nephro- und Ototoxizität zu
rechnen ist. Chelatbildner wie z. B. Penicillamin sollten nicht gleichzeitig mit Cisplatin verabreicht werden, da die Wirksamkeit von Cisplatin herabgesetzt wird. Vorwiegend renal eliminierte Substanzen, u. a. Zytostatika wie
Bleomycin und Methotrexat, sollten wegen
einer möglicherweise reduzierten renalen
Ausscheidung nur mit Vorsicht während oder
nach der Behandlung mit Cisplatin gegeben
werden.
In einer randomisierten Studie bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom war das Ansprechen auf die Behandlung durch gleichzeitige
Gabe von Pyridoxin und Hexamethylmelamin
negativ beeinflußt. Ein Raynaud-Phänomen
kann auftreten, wenn Cisplatin in Kombination
mit Bleomycin oder Vinblastin gegeben wird.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Antikonvulsiva kann deren Plasmaspiegel in einen subtherapeutischen Bereich absinken (eventuell
Anpassung der Dosis).
015035
Zusammensetzung
Arzneilich wirksamer Bestandteil:
Cisplatin 10 Hexal® PI
1 Injektionsflasche mit 20 ml Infusionslösung
enthält 10 mg Cisplatin.
®
1
Gebrauchsinformation und Fachinformation
Cisplatin 10 Hexal PI
Cisplatin 50 Hexal PI
®
HEXAL AG
Die Kombination aus Cisplatin und Docetaxel
rief eine Neuropathie hervor, die stärker ausgeprägt war, als die der Einzelstoffe bei ähnlicher Dosierung.
Cisplatin wirkt immunsuppressiv. Impfungen
mit Lebendvakzinen sollten bei Patienten unter
Cisplatin-Therapie vermieden werden.
Beachten Sie bitte, daß diese Angaben auch
für vor kurzem angewendete Arzneimittel gelten können.
Dosierungsanleitung, Art und Dauer der
Anwendung
In welcher Menge und wie oft sollte Cisplatin Hexal® PI angewendet werden?
Prähydratation
Etwa 2-12 Stunden vor der Applikation von
Cisplatin ist eine Prähydratation mit 0,5-1,5
(-2,0) Liter/m2 Körperoberfläche (KOF) physiologischer NaCl-Lösung per inf. über mindestens 2-3 Stunden nötig.
Cisplatin-Applikation
Kurzzeitinfusion: i.v. Infusion über 15 Minuten.
Die zu verabreichende Cisplatin-Dosis wird
unmittelbar im Anschluß an eine i.v. Gabe von
62,5 ml 20 %iger Mannitlösung gegeben.
Langzeitinfusion: i.v. Infusion über 1-8 Stunden. Die zu verabreichende Cisplatin-Dosis
wird mit 1-2 Litern physiologischer NaClLösung verdünnt. Die Lösung kann pro Liter
50 g Glucose und 18,75 g Mannit enthalten.
Dosierungen in der Mono-Chemotherapie
50-120 mg/m2 KOF Cisplatin in 3-4wöchigen
Abständen oder 50 mg/m2 KOF Cisplatin, Tage 1 und 8 in 3-4wöchigen Abständen oder
15-20 mg/m2 KOF Cisplatin, Tage 1-5 in 34wöchigen Abständen. Im allgemeinen wird
Cisplatin in Chemotherapiekombinationen
angewendet, in denen die Dosis entsprechend reduziert wird.
Posthydratation
In der Phase nach Gabe von Cisplatin ist für
die folgenden (6-12-)24 Stunden (dosisabhängig) eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr
(2-3 Liter/m2 KOF physiologische NaCILösung mit 5 %iger Glucoselösung im Verhältnis 1:1,5) sicherzustellen. Das Urinvolumen sollte während der Posthydratation mindestens 100-200 ml pro Stunde betragen. Bei
ungenügender Ausscheidung muß eine forcierte Diurese veranlaßt werden.
Forcierte Diurese
Bei ordnungsgemäßer Prä- und Posthydratation und normaler Nierenfunktion kann bei
Cisplatin-Dosen unter 60 mg/m2 KOF die Gabe von Mannit zur Induktion einer Diurese
durch sorgfältige Bilanzierung und Gewichtskontrolle ersetzt werden. Bei einer Retention
≥ 1000 ml muß Mannit gegeben werden. Bei
Cisplatin-Dosen über 60 mg/m2 KOF ist die
2
®
Anwendung von Mannit (8 g/m2 KOF) unmittelbar vor der ersten Cisplatin-Gabe obligat.
Erst nach Eintritt einer minimalen Diurese von
250 ml innerhalb 30 Minuten darf mit der Cisplatin-Verabreichung begonnen werden.
Während der Therapie mit Cisplatin ist auf
einen Elektrolyt-Verlust bezüglich Kalium,
Magnesium und Kalzium und eine entsprechende Substitution zu achten. Auf eine ausreichende antiemetische Therapie, am besten
mit Serotonin-Rezeptor-Antagonisten mit
oder ohne Dexamethason, ist zu achten.
Größere Flüssigkeitsverluste durch Erbrechen oder Diarrhö sind zu ersetzen. Bei einer
Einschränkung der Nierenfunktion werden in
verschiedenen Therapieprotokollen folgende
Dosisreduktionen empfohlen:
Serumkreatinin ≤ 2 mg/dl: Keine Reduktion der
Cisplatin-Dosis. In manchen Therapieprotokollen wird schon im Bereich von 1,5-2 mg/dl
Serumkreatinin eine Dosisreduktion von 50 %
der Standarddosis empfohlen. Hier hat eine
individuelle klinische Nutzen-Risiko-Abwägung zu erfolgen. Insbesondere muß auch
eine Differenzierung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer Cisplatin-Anwendung bei nierengesunden Patienten, bei denen nach Cisplatin-Gabe Störungen der Nierenfunktion
beobachtet werden, und bei Patienten mit
vorbestehenden Nierenschäden vorgenommen werden.
Serumkreatinin ≥ 2 mg/dl: Unterbrechung
der Cisplatin-Therapie bis Serumkreatinin
wieder ≤ 2 mg/dl. Wenn die Erholungsphase
bis zum Erreichen dieses Wertes mehr als
6 Wochen andauert, Alternativbehandlung
mit einem anderen Zytostatikum beginnen.
Wie wird Cisplatin Hexal® PI angewendet?
Cisplatin Hexal® PI ist zur intravenösen Infusion bestimmt.
Anwendungsfehler und Überdosierung
Was ist zu tun, wenn Cisplatin Hexal® PI in
zu großen Mengen angewendet wurde?
Bei einer Überdosierung treten die beschriebenen Nebenwirkungen verstärkt auf. In der
Regel steht die Knochenmarksschädigung im
Vordergrund.
Eine Überdosierung ist potentiell letal und
führt u. a. zu folgender Symptomatik:
Leberversagen, Taubheit, Toxizität am Auge
(einschließlich Netzhautablösung), unstillbares
Erbrechen bzw. Brechreiz und/oder Neuritis.
Eine direkte Beeinflussung des Atemzentrums
mit lebensbedrohlichen Ventilationsstörungen
und Störungen des Säure-Basen-Gleichgewichts ist bei Überdosierung (> 200 mg/m2
KOF) durch Passage der Blut-Hirn-Schranke
möglich.
Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Ein spezifisches Antidot gegen Cisplatin ist
nicht bekannt. Die Sofortmaßnahmen bei
schweren Unverträglichkeitsreaktionen bestehen in sofortigem Abbruch der Therapie, symptomatischer Behandlung und ggf. Schocktherapie.
Im einzelnen werden folgende Gegenmaßnahmen empfohlen:
Nierenfunktionsstörungen: Durch ausreichende
Hydratation vor und nach der Verabreichung
können die Häufigkeit und der Schweregrad
der Nierenfunktionsstörungen erheblich reduziert werden (s. „Dosierungsanleitung, Art und
Dauer der Anwendung“). Modulatoren, wie
z. B. Natriumthiosulfat, können zur Reduktion
der nephrotoxischen Wirkung von Cisplatin
verwendet werden.
Hyperurikämie: Erhöhte Serumharnsäurespiegel können durch Allopurinolgabe reduziert werden.
Plasmaelektrolytverlust: Klinisch relevante
Elektrolytverluste (meist Natrium, Magnesium, Kalzium, s. „Nebenwirkungen“) können
durch entsprechende Elektrolytsubstitution
kompensiert werden.
Anaphylaktische Reaktionen: Symptomatische Behandlung, z. B. mit Sympathomimetika, Kortikoiden und Antihistaminika.
Dialyse: Cisplatin ist 2 Stunden nach der Verabreichung zu über 90 % an Plasmaproteine
gebunden. Aufgrund dieser schnellen Proteinbindung ist Cisplatin nur in den ersten 2 Stunden nach Applikation dialysierbar. Unmittelbar
nach Verabreichung können ca. 8 % der verabreichten Dosis durch Dialyse aus dem
Plasma entfernt werden.
Nebenwirkungen
Welche Nebenwirkungen können bei der
Anwendung von Cisplatin Hexal® PI auftreten?
Nach Behandlung mit Cisplatin können
schwere, lebensbedrohliche Nebenwirkungen
auftreten.
Nephrotoxizität
Die Nephrotoxizität stellt den dosislimitierenden Faktor für eine Behandlung mit Cisplatin
dar. Dispositionsfaktoren für Nephrotoxizität
sind eine Hyperurikämie oder Hypalbuminämie. Eine dosisabhängige und bei Mehrfachgabe zunehmende Beeinträchtigung der Nierenfunktion tritt in ca. 35 % der Fälle auf. Sie
äußert sich vor allem in einer Erhöhung des
Serumharnstoffs, des Serumkreatinins und
der Serumharnsäure sowie einer Verminderung der Kreatinin-Clearance. Selten kommt
es zu einer Mikrohämaturie. Eine Hyperurikämie wird in 25-30 % der Fälle beobachtet.
Die Cisplatin-induzierte Nephrotoxizität kann
unterschieden werden in eine akute Phase
mit einer Elektrolytverschiebung, insbesondere einer Hypomagnesiämie sowie akuter Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate
und eine chronische Phase mit Einschrän-
Gebrauchsinformation und Fachinformation
Cisplatin 10 Hexal PI
Cisplatin 50 Hexal PI
®
HEXAL AG
kung der Kreatinin-Clearance mit erhöhtem
oder ohne erhöhtes Serumkreatinin. Die Nierenfunktionsstörungen treten meist in der
zweiten Woche nach der Cisplatin-Gabe auf.
Bei der Verabreichung höherer Dosen oder
bei wiederholter Gabe in kurzen Zeitabständen können irreversible Nierenfunktionsstörungen durch Tubulusnekrosen auftreten.
Auch bei fehlender bzw. nicht ausreichender
Prä- und Posthydratation mit ausreichenden
Flüssigkeitsmengen kann es schließlich zu
einem akuten globalen Nierenversagen kommen. Bei Anwendung konventioneller Dosen
(100 mg/m2 KOF) und ausreichender Präund Posthydratation werden jedoch nur geringe und reversible Nierenfunktionsstörungen
beobachtet. Die gleichzeitige Gabe von anderen nephrotoxischen Substanzen wie Aminoglykosiden oder Amphotericin B erhöht das
Risiko einer Nephrotoxizität.
Neurotoxizität
Die Neurotoxizität stellt die zweitwichtigste
Form der chronischen Toxizität von Cisplatin
dar und kann sich in Form peripherer Neurotoxizität, Hörverlust oder Sehstörungen
und Krämpfen äußern. Schwere Neuropathien sind bei Patienten aufgetreten, die Cisplatin in höherer Dosierung oder häufiger als
empfohlen erhalten haben. Periphere Neuropathien mit Parästhesien, Muskelschwäche,
Krämpfen und Verlust motorischer Funktionen sowie Verlust des Tast- und Geschmackssinns werden nach längerer Behandlung (47 Monate) beobachtet. Sie können aber auch
nach einmaliger Verabreichung auftreten. Die
bei peripherer Toxizität praktisch immer auftretende Reduktion oder der Verlust der Perzeption im Bereich der Hände und/oder Füße
ähnelt klinisch der Neuropathie bei Vitamin
B12-Mangel. Neurotoxizität kann auch nach
Absetzen der Behandlung fortschreiten. Lhermitte-Zeichen (Nackenbeugezeichen), eine
Myelopathie im Wirbelsäulenbereich und eine
autonome Neuropathie wurden beobachtet.
Die Behandlung sollte bei ersten Anzeichen
solcher Symptome abgesetzt werden. Vorläufigen Hinweisen zufolge kann in seltenen Fällen eine periphere Neuropathie irreversibel
sein. Die Häufigkeit und der Schweregrad der
peripheren Neuropathie scheinen primär von
der Höhe der kumulativen Cisplatin-Dosis abzuhängen. Sehr selten oder in Einzelfällen
wird über das Auftreten akuter cerebrovaskulärer Komplikationen berichtet. Selten wurde über cerebrale Arteriitis berichtet. In einem
Einzelfall kam es z. B. zu Karotisverschluß mit
ischämischer cerebraler Läsion. In Einzelfällen
wurde das Auftreten von Enzephalopathien
beobachtet.
Ototoxizität
Die Hörschädigung erstreckt sich überwiegend auf einen Verlust der Wahrnehmung im
Bereich hoher Frequenzen über 2000 Hz,
kann aber in ca. 10-15 % der Fälle auch den
normalen Hörfrequenzbereich zwischen 250
und 2000 Hz erfassen. Hörstörungen mit Oh-
®
renklingen oder Hörverlust im hohen Frequenzbereich (4000-8000 Hz) werden bei bis
zu ca. 30 % der Patienten beobachtet, die eine
Einzeldosis von 50 mg Cisplatin/m2 KOF
erhielten. Der Hörverlust kann ein- oder beidseitig auftreten, gelegentlich wurden auch Fälle von Taubheit sowie von Vestibularis-Toxizität
beobachtet. Hörverlust wurde in Einzelfällen
auch nach einmaliger Gabe beobachtet. Die
Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen am Gehörorgan scheinen
primär von der kumulativen Gesamtdosis,
aber auch von der Höhe der verabreichten
Einzeldosis und der Höhe der Serumspiegel
abhängig zu sein. Der Mechanismus besteht
in einer Schädigung der Haarzellen der basalen Windungen der Cochlea. Es ist bislang
nicht geklärt, ob die durch Cisplatin hervorgerufenen Schädigungen des Gehörorgans
reversibel sind. Bei Kindern scheinen Hörstörungen ausgeprägter zu sein als bei Erwachsenen. Eine vorherige oder gleichzeitige
Schädelbestrahlung erhöht das Risiko des
Auftretens einer Hörschädigung. Audiometrische Veränderungen fanden sich bei 65-86 %
der Patienten, die Cisplatin als Bolusinjektion
erhalten hatten. Bei Gabe als 1-2stündige
Infusion scheint die Ototoxizität mit 27 %
geringer zu sein.
Sehstörungen
In seltenen Fällen wurden Entzündungen der
Sehnerven mit Sehstörungen einschließlich
Erblindung beobachtet, die nach sofortigem
Absetzen der Therapie in leichteren Fällen im
allgemeinen reversibel waren. Bei Anwendung
einer Hochdosistherapie wurden Störungen
der Farbwahrnehmung beobachtet. In seltenen Fällen sind kortikale Blindheit, ein
Papillenödem oder eine retrobulbäre Neuritis
aufgetreten.
Gonadotoxizität
Störungen der Spermatogenese und der Ovulation wurden beschrieben.
Cisplatin kann dosisabhängig zu einer reversiblen oder irreversiblen Infertilität führen.
Gastrointestinale Toxizität
Cisplatin zählt zu den stark emetogen wirkenden Zytostatika. Mit gastrointestinalen Nebenwirkungen in Form von Übelkeit, zum Teil
mit Erbrechen sowie Durchfall und Bauchschmerzen ist bei 70-80 % der Patienten zu
rechnen. Übelkeit und Erbrechen beginnen
meist 1-4 Stunden nach Cisplatingabe und
halten in der Regel 1-2 Tage an, können aber
bis zu einer Woche andauern. Aus diesem
Grund muß eine vorbeugende effektive antiemetische Therapie, eventuell unter zusätzlicher
Gabe von Sedativa bzw. Neuroleptika, integraler Bestandteil einer Therapie mit Cisplatin
sein. Überlegene Wirkung haben dabei Serotoninantagonisten vom Typ des Ondansetrons, eventuell kombiniert mit Dexamethason. Auch eine Cisplatin-Langzeitinfusion
kann die Beschwerden abschwächen.
Knochenmarkstoxizität
Cisplatin hat meist nur eine schwache, reversible und dosisabhängige Wirkung auf die
Knochenmarksfunktion bei 25-30 % der Patienten. Die Knochenmarksschädigung äußert
sich in einem Abfall der Leukozyten, Thrombozyten sowie der Erythrozyten. Der Leukozytennadir wird nach etwa 14 Tagen erreicht,
und die Erholungsphase beträgt 21-45 Tage.
Der Thrombozytennadir wird nach 21 Tagen
beobachtet, die Erholungsphase beträgt 2845 Tage. Bei etwa 9-40 % der Patienten wird
ferner, zumeist nach längerer Therapie, eine
normochrome Anämie beobachtet. Gelegentlich steht auch ein Hämoglobinabfall im Vordergrund. Cisplatin kann Erythrozyten sensibilisieren und somit manchmal eine direkte
Coombs-positive hämolytische Anämie hervorrufen. Die Inzidenz, Schwere und Bedeutung dieses Effektes im Verhältnis zu
anderen hämatologischen Toxizitätsreaktionen ist nicht gesichert. Trotzdem sollte die
Möglichkeit eines hämolytischen Prozesses
bei jedem Patienten, der Cisplatin erhält und
einen ungeklärten Hämoglobinabfall zeigt, in
Erwägung gezogen werden. Der hämolytische
Prozeß ist nach Absetzen der Therapie reversibel.
Schwere Beeinträchtigungen der Knochenmarksfunktion mit zum Teil tödlich verlaufenden Infektionen wurden nach hohen Cisplatin-Dosen (≥ 120 mg/m2 KOF bzw. 4-6 mg/kg
Körpergewicht (KG)) bzw. nach hoher kumulativer Cisplatin-Gesamtdosis beobachtet.
Selten wurde die Entwicklung einer akuten
Leukämie beobachtet. In diesen Fällen war
Cisplatin im allgemeinen in Kombination mit
anderen Wirkstoffen, die ebenfalls Leukämie
hervorrufen können, verabreicht worden.
Anaphylaktische Reaktionen
In seltenen Fällen wurde kurze Zeit nach Verabreichung von Cisplatin über anaphylaktische
Reaktionen mit Flush, Hautausschlag, makulopapulösen Hautausschlägen, Urtikaria, Erythemen, erhöhter Herzfrequenz, Blutdruckabfall,
Atemnot und Ödemen berichtet. Diese Reaktionen können z. B. mit Gaben von Sympathomimetika, Kortikoiden und Antihistaminika
behandelt werden.
Herzfunktionsstörungen
In Einzelfällen wurden Herzrhythmusstörungen und Herzversagen beobachtet.
Leberfunktionsstörungen
Selten bis gelegentlich treten reversible Leberfunktionsstörungen auf, die sich in einer
Erhöhung von Serumtransaminasen und Bilirubin zeigen.
Gefäßfunktionsstörungen
Bei intravenöser Injektion treten vor allem im
Zusammenhang mit venösen Abflußstörungen
3
Gebrauchsinformation und Fachinformation
Cisplatin 10 Hexal PI
Cisplatin 50 Hexal PI
®
HEXAL AG
vereinzelt lokale Venenentzündungen auf. Bei
nicht streng intravenöser Anwendung kommt
es zu Gewebereizungen, teilweise auch zu
Nekrotisierungen. Akute ischämische Reaktionen (z. B. Angina pectoris, Raynaud-Syndrom)
können unabhängig von Dosierung oder Therapiedauer insbesondere in Kombination mit
anderen Zytostatika auftreten.
Elektrolytstörungen
Eine klinisch relevante Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie mit Muskelkrämpfen (Tetanie) und/oder EKG-Veränderungen
können in seltenen Fällen auftreten.
Sonstige Nebenwirkungen
Haarausfall, Haut- und Schleimhautentzündungen, Intimareizungen. Unterdrückung der Immunantwort wurde beobachtet. Gelegentlich
kann Cisplatin eine Hypercholesterinämie hervorrufen. In seltenen Fällen werden Schluckauf,
Erhöhung der Serumamylase und thrombotische
Mikroangiopathie (hämolytisches urämisches
Syndrom) registriert. In Einzelfällen kam es zu
einer inadäquaten Adiuretin-Sekretion.
Bei versehentlich paravasaler Injektion kann
es zu lokalen Gewebereizungen (Entzündung, Fibrose, Nekrose) kommen.
Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die hier nicht aufgeführt sind, teilen
Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker
mit.
Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind
Pharmakologische Eigenschaften
Cisplatin ist ein anorganischer Schwermetallkomplex mit zytostatischer Wirkung. Obwohl
Cisplatin auch direkt mit Makromolekülen reagieren kann, wird angenommen, daß es in
wäßriger Lösung, abhängig vom pH-Wert,
zunächst einem Ligandenaustausch unterliegt und erst dann rasch reagiert. Der
hohe Chloridgehalt im Serum hält Cisplatin
zunächst in der Dichloro-Form, so daß der Ligandenaustausch zum größten Teil erst nach
Diffusion durch die Zellmembran im Zytoplasma erfolgt.
Cisplatin entfaltet seine zytotoxische Wirkung
durch Bindung an alle DNS-Basen, wobei allerdings die N-7-Position des Guanins und
des Adenins bevorzugt wird. Die Bindung pro
Gramm Makromolekül an RNS ist dabei stärker als an DNS und diejenige an DNS stärker
als an Proteine. Den Hauptanteil an DNS-Addukten bilden dabei Monostrangaddukte, die
Adenin mit Guanin oder Guanin mit Guanin
vernetzen und zusammen ca. 90 % ausmachen. Von besonderer Bedeutung für die zytostatische Wirkung des Cisplatins ist aber die
Ausbildung von Quervernetzungen („cross4
®
links“), obwohl diese quantitativ nur ca. 5 %
aller DNS-Addukte ausmachen.
Eine Resistenz gegenüber Cisplatin kann
durch stufenweise Vorbehandlung in vitro induziert werden. Als relevante Resistenzmechanismen werden eine durch Zellmembranfaktoren bedingte geringere Pharmakonaufnahme, eine Anhebung des Sulfhydrylgehaltes (z. B. Glutathion, Metallothionein) im
Zytosol und/oder vermehrte DNS-Reparatur
angesehen.
Cisplatin wirkt im Tiermodell mit folgenden
Substanzen synergistisch: Adriamycin, Bleomycin, Cyclophosphamid, Cytosinarabinosid,
Dactinomycin, Etoposid, Ifosfamid, Methotrexat, Thioguanin, Vinblastin, Vincristin und
Vindesin. Die klinische Relevanz dieser synergistischen Wirkungen ist offen.
Toxikologische Eigenschaften
Akute Toxizität
Bei einmaliger i.v. Applikation liegt die LD50
bei Mäusen im Bereich von 13 mg/kg KG und
bei Ratten im Bereich von 7 mg/kg KG.
Subchronische/Chronische Toxizität
Nach i.v. Gabe von bis zu 0,75 mg/kg KG an
Hunde und bis zu 2,5 mg/kg KG an Affen
kommt es dosisabhängig zu Schädigungen
an schnell proliferierenden Geweben und
zum Auftreten von z. T. irreversiblen Nierenschäden. In Versuchen zur chronischen Toxizität kommt es in Übereinstimmung mit den
klinischen Nebenwirkungen zu Nierenschädigungen, Knochenmarkssuppression, gastrointestinalen Schädigungen und zu Ototoxizität.
Mutagenität
Cisplatin wirkt in mehreren In-vitro- und Invivo-Testsystemen mutagen.
Tumorerzeugendes Potential
In Langzeituntersuchungen an Maus und
Ratte wirkt Cisplatin kanzerogen.
Phase der Elimination von Cisplatin (t1/2γ)
betrifft die Entfernung des plasmaproteingebundenen Cisplatin und erstreckt sich über
ca. 24 Stunden. In dieser Phase spielen Proteinabbau, Nierenausscheidung und biliäre
Ausscheidung eine Rolle. Insgesamt werden
weniger als 10 % des Cisplatin über die Gallensekretion ausgeschieden.
Bei der Applikation hoher Dosen, wie z. B.
200 mg/m2 KOF, bleibt die t1/2α in der Größenordnung von 30 Minuten. Die Applikation von
Cisplatin in hypertoner NaCl-Lösung hat keinen wesentlichen Einfluß auf die Pharmakokinetik.
Die Organanreicherung von Cisplatin wurde
bei Beagle-Hunden nach einmaliger Applikation gemessen. Während der ersten vier
Stunden fielen die Plasmaspiegel um 90 %,
während 60-70 % der Substanz im Urin ausgeschieden wurden. Mehrere Gewebe sowie
Plasma, Galle und Urin wurden auf ihren Platingehalt hin analysiert. Die Konzentration war
dabei in den Ausscheidungsorganen, den
Gonaden, der Milz und den Nebennieren am
höchsten und verblieb auch 6 Tage nach
Behandlung mit einem 3-4fachen Gewebespiegel in Niere, Leber, Ovar und Uterus
(bezogen auf Plasma) erhöht.
Hinweise und Angaben zur Haltbarkeit des
Arzneimittels
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.
Das Verfallsdatum der Arzneimittel ist auf der
Packung aufgedruckt. Verwenden Sie die Arzneimittel nicht mehr nach diesem Datum!
Haltbarkeit nach Öffnen des Behältnisses
und nach Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösung
Die Dauer der Haltbarkeit nach Anbruch beträgt 8 Stunden.
Die zubereitete Infusionslösung ist 24 Stunden haltbar.
Reproduktionstoxizität
Cisplatin besitzt embryotoxische und teratogene Wirkungen.
Mit anderen Infusionslösungen gemischte gebrauchsfertige Cisplatin-Lösungen sind 12 Stunden haltbar.
Pharmakokinetik
Nach i.v. Bolusinjektion einer Dosis von 50100 mg/m2 KOF wurde eine dreiphasische
Elimination der Substanz aus dem Blutkreislauf beschrieben. Hierbei betrifft die erste
Phase die Elimination der nicht plasmaproteingebundenen Substanz (t1/2α) und dauert
ca. 20-30 Minuten. Dieser folgt eine zweite
Eliminationsphase von ebenfalls nicht plasmaproteingebundenem Cisplatin (t1/2β) für die
Dauer von ca. 48-67 Minuten. Beide Phasen
sind eng an eine normale Nierenfunktion gebunden, da etwa 90 % sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre
Sekretion ausgeschieden werden. Die dritte
Wie ist Cisplatin Hexal® PI aufzubewahren?
Vor Licht geschützt und bei 15-25 °C aufbewahren/lagern!
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die
Beseitigung von nicht verwendeten Arzneimitteln
Entsorgungsvorschriften für Zytostatika sind
zu beachten!
Stand der Information
November 2000