Neuere organisch-chemische Synthesemethoden

Neuere organisch-chemische Synthesemethoden
Horst Kunz
Institut für Organische Chemie
Universität Mainz
Naturstoffsynthese in den 60/70iger Jahren: Die technische Synthese von Vitamin A der BASF
Horst Pommer, Angew. Chem. 1960, 72, 811-819
O
O
(EtO)2P
COOEt
COOEt
CH2OH
LiAlH4
NaOEt, EtOH
L. Horner, H. Hoffmann, H. G. Wippel, Chem. Ber. 1958, 91, 61;
Chem. Ber. 1958, 92, 2459
PBr3
CH2Br
PPh3
+
PPh3
O
CH2OAc
H
NaOMe
G. Wittig, U. Schöllkopf, Chem. Ber. 1954, 87, 1318
CH2OAc
Vitamin A - Acetat
Methodisches Repertoire in der Organischen Chemie: Totalsynthese in den 80er Jahren
HO
Leukotrien B5
COOH
H
HO
H
E. J. Corey, S. G. Pyne, W.-G. Su, Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4883
O
AcO
O
MCPA, BF3 Et2O
CH2Cl2, - 10 oC
AcO
O
AcO
Zn/Hg, HCl
O
O
AcO
DBU
O
AcO
AcO
OAc
1. LiOH, DME, H2O
O
HO
2. H2, Pd/C, EtOAc
OH
O
PDC, MgSO4
O
O
O
A
Molsieb, CH2Cl2
OH
1. I2, Ph3P,
Et2O/CH3CN
OH
LiAlH4
2. BrMg
OMgBr
o
CuBr, THF, 65 C
8S,S)-DMT, Ti(OiPr)4
Et2O
tBuOOH, CH2Cl2, -30oC
O
Methodisches Repertoire in der Organischen Chemie: Totalsynthese in den 80er Jahren
O
OH
OH
8S,S)-DMT, Ti(OiPr)4
tBuOOH, CH2Cl2, -30oC
1.
Ph3P
O
OMe
O
1. H2, Pd/CaCO3
NEt3, THF
O
2. CrO3 x 2Pyridin
CH2Cl2
O
OH
o
THF,Toluol, - 78 bis 0 C
1. I2, Ph3P, iPr2NH
Et2O/CH3CN
O
+
PPh3
I-
2. Ph3P, CH3CN, 60 oC
2. HOAc, H2O, CH3CN
O
O
BuLi, THF, -78 oC,
O
O
1. iPrOK, iPrOH, 0 oC
O
O
HMPA
2. LiOH, MeOH/H2O
HO
E. J. Corey, S. G. Pyne, W.-G. Su, Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4883
H
COOH
HO
Leukotrien B5
H
Methodisches Repertoire in der Organischen Chemie: Totalsynthese im neuen Millenium
Übergangsmetall-katalysierte C-C-Bindungsbildungen
Die Leistungsfähigkeit Palladium-katalysierter Kupplungen - ein Beispiel:
Aus der Totalsynthese von Spirotryprostatin B (Inhibitor der Zellproliferation [G2/M-Phase] aus Aspergillus fumigatus)
L. E. Overman et al. Angew. Chem. 2000, 112, 4768
O
N
N
O
Spirotryprostatin B
N
H
O
H
OAc
MgBr2
Et2O
MeOOC
1.LiOH
2. TBDPS-Cl
MeOOC
AcOH
Hünigs Base
O
3. o-Iodanilin,
AcO
+
N
Me
1. SEM-Cl, NaH
2. nBu4NF, THF
I-
OTBDPS
O
N
O
I
Cl
N
H
NH
O
N
PO(OMe)2
NH
O
KOtBu/[18]Krone-6
O
N
N
O
[Pd2(dba)3] CHCl3
I
P(o-Tol)3, KOAc
3. Dess-Martin-Oxid
N
Me3Si
O
O
Me2AlCl
Hünigs Base
N
H
O
Methodisches Repertoire in der Organischen Chemie: Totalsynthese im neuen Millenium
Übergangsmetall-katalysierte C-C-Bindungsbildungen
Deutung des Reaktionsablaufes der Pd-katalysierten Bildung des Spiropryostatin-Gerüstes: Heck-Reaktion
„oxidative Addition“
O
N
NH
O
O
N
O
SEM
Me3Si
O
NH
N
SEM
N
O
O
O
NH
Pd I
Pd(0)
I
I
O
N
O
N
SEM
O
O
SEM
N
H
N
O
N
O
N
- Pd(0)
SEM
Pd
N
O
O
„reduktive Eliminierung“
NH
I
Methodisches Repertoire in der Organischen Chemie: Totalsynthese im neuen Millenium
Übergangsmetall-katalysierte C-C-Bindungsbildungen
Die Leistungsfähigkeit Palladium-katalysierter Kupplungen - ein weiteres Beispiel:
Aus der Totalsynthese von Haplophytin (Natürliches Insektizid aus einer mexikanischen Wildblume))
K. C. Nicolaou et al. Angew. Chem. 2009, 121, 7752
Cbz
N
O
O
N
TBSO
N
BnO
O
O
B
N
I
O
COOTMSE
COOMe
1. [Pd(dppf)Cl2, Ph3As
TlOEt, DMSO, Raumtemp.
Suzuki-Reaktion
67 %
2. NaH, Me-I, DMF, Raumtemp.
Haplophytin
Me
Cbz
O
N
N
O
O
TBSO
N
N
N
HO
O
BnO
N
O
O
O
COOTMSE
N
Me
N
Me
Palladium-katalysierte C-C-Bindungsbildungen -
Die Heck-Reaktion
Y. Fujiwara et al., Tetrahedron Lett. 1967, 1119
Die Anfänge:
H
Pd(OAc)2
+
Benzol, Rückfl
O
Pd(OAc)2
O
Pd OAc
− AcOH
R. F. Heck, J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5518, 5535, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 6707
CH3CN
HgOAc
+
N
Pd(OAc)2
− Hg(OAc)2
Br
PdOAc
OH
+
GC 88 %
isol. 44 %
Pd(OAc)2 10 mol-%
+
NBu2
OH
N
86 %
(o-Tol)3P 20 mol-%
NEt3
/ 110 oC
NBu2
A. Hassner et al. J. Org. Chem. 1984, 49, 2546
Mechanismus der Heck-Reaktion
OH
Beispiel
Br
Pd(OAc)2, NEt3
OH
(o-Tol)3P
CH3CN, 100 oC
N
Tos
L. S. Hegedus et al.
J. Org. Chem. 1984, 49, 2657
N
Tos
Mechanismus der Pd(0)-katalysierten Kupplungen
Pd(0)-Katalyse
R2
R2
X
1
R
Pd
2+
Pd0Ln
R' R
Reduktive
Eliminierung
R' X
H
+
R
1
σ∗
π∗
X
Oxidative Addition
R'
R
PdIILn
X
R
PdIILn
2+
Pd
X
X
H
HX
R' H
Angriff eines Nucelophils
Pd
dxy
Organometall-Verbindungen als Nucleophil: z. B. die Suzuki-Kupplung
Beispiel
+
L4Pd(0)
B
NaOEt/EtOH
Benzol, Rückfluss
O
Br
N
Bu
O
Bu
N
N. Miyaura, K. Maeda, H.
Suginome, A. Suzuki,
J. Org. Chem. 1982, 47, 2117
Mechanismus der Pd(0)-katalysierten Kupplungen mit Organometallverbindungen
R2
B
+
1
R2
Pd(0)-Katalyse
X
R1
R
Pd0Ln
R' R
Reduktive
Eliminierung
Pd
2+
R' X
σ∗
π∗
X
Oxidative Addition
R'
R
PdIILn
X
R
PdIILn
X
OEt
BX
R' B
Angriff eines Nucelophils, hier Transmetallierung
Pd
dxy
Pd(0)-katalysierte Kupplung mit Alkylboranen als metallorganischen Komponenten
Suzuki-Miyaura-Reaktion
Ph
O
O
BnO
Cp2TiMe2
O
BnO
O
Ph
Toluol/THF, Mikrowelle
Durchflussverfahren
Ph
O
O
BnO
9-BBN, THF
O
BnO
Br
O
O
BnO
O
H
C
BnO
CH2
B
H
NHFmoc
COOMe
Ph
O
O
BnO
O
BnO
H2
C
K2CO3/DMF,H2O
Ph
Raumtemp.
B
Pd(dppf)CH2Cl2
PPh2
dppf =
Fe
O
O
BnO
O
NHFmoc
BnO
COOMe
(R)-Tol-BINAP,
[Rh(COD)2]Cl2,
H2 (25 bar), THF
85%, nur ein Diastereomer
PPh2
Ph
O
O
BnO
O
NHFmoc
BnO
H
Dissertation Stefan Koch, Univ. Mainz 2012
COOMe
Stereoselektive Synthese von Benzomorphanen
Eine Domino-Sequenz aus Suzuki- und Heck-Kupplung
PivO OPiv
O
N
PivO
OPiv
PivO OPiv
O
N
PivO
OPiv
Br
O
1: L-Selectride
PivO OPiv
O
N
PivO
OPiv
2.
OMe
Br
O
THF, -78 oC
(HO)2B
N
[Ph3P]2PdCl2,
Cs2CO3/DMF, Sp. H2O
Mikrowelle 80-100 oC
OMe
O
O
R : S 95 : 5
Suzuki-Reaktion
Br
NTf2
OMe
OTf
80 %
N
PivO OPiv
O
N
PivO
OPiv
Heck-Reaktion
R2
Br
OMe
O
PivO OPiv
O
N
PivO
OPiv
R1
N
32 %
Stefan Knauer 2005
Angew. Chem. 2006, 118, 2685
Metallorganyl und CH-Bindung
R
(HO)2B
N
Pd(OAc)2 5 mol %
Cu(OTf)2 1.0 Äquiv.
Ag2O 1.0 Äquiv.
Ar
R
N
Toluol, 120 °C, 24h
H
Ar
O
O
R' H
Oxidation
II
Pd X2
R' R
Metallierung des Aromaten
(Elektrophile Substitution)
0
Pd
Reduktive Eliminierung
HX
II
R Pd R'
Pd0Ln
R' R
Reduktive
Eliminierung
R PdIIX
R' X
Oxidative Addition
R'
R
II
Pd Ln
X
R
PdIILn
MX
R' M
Transmetallierung
OEt
BX
R' B
Angriff eines Nucelophils, hier Transmetallierung
Z. Shi et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7416
ortho-Arylierung von O-Methyl-Oximen
MeON
H
B(OH)2
R
H
NOMe
Pd(OAc)2 10 mol %
Cu(OTf)2 1.0 Äquiv.
p-Benzochinon 1.0 Äquiv.
R
MS 3 A
DMOP 1.0 Äquiv.
Dioxan, 90 °C
H
NOMe
Br
H
NOMe
F3C
85 %
83 %
H
O
H
N
Me
Pd
AcO
H
OAc
H
NOMe
O2N
Cl
81 %
85 %
DMOP =
Z.-J. Shi et al. Chem. Commun. 2010, 46, 677
MeO
N
OMe
NOMe
Eintopfreaktion zu substituierten Fluorenonen
ortho-Arylierung
Heck-Reaktion
Z.-J. Shi et al. Chem. Commun. 2010, 46, 677
Dirigierende Säurefunktion
J.-Q. Yu et al. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3510
Alkylierung und Arylierung von aliphatischen O-Methyl-Hydroxamsäuren
Lösungsmittel für die Kupplung der Arylboronsäuren: tBuOH
für die Kupplung der Alkylboronsäuren:
Me
Me
Me
O
Me
J.-Q. Yu, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 7190
Zinnorganyle als Kupplungspartner
J.-Q. Yu et al- J.Am. Chem. Soc. 2006, 128, 78
C-C-Bindungsknüpfung zwischen Metallorganyl und CH-Verbindungen
Kupplung von terminalen Alkinen mit Alkyl-Metall-Verbindungen (Zinkorganylen)
R1
H
+ R2ZnX
5 mol% Pd(dba)2
Luft, CO
R1
R2
25 °C, 24 h
MeO
Me
Cl
80%
81%
Br
75%
83%
74%
70%
O
OEt
72%
M. Chen, X. L. Zheng, W. Q. Li, J. He, A. W. Lei, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4101
93%
Kreuzkupplungen: C-C-Bindungsknüpfung: Nucleophil mit CH-Verbindung
Kupplung von Alkylaminen mit Nucleophilen: Cyanierung
H2O
+
1 2
R RN CHR3
CN
n
R1R2N-CH2R3
Ru
HCN
1 2 +
R R N CHR3
R1R2N-CH2R3
RunOH
Run
R1R2N-CH2R3
Run+2=O
1 2
R RN CHR3
+ CN
H2O
1 2 +
R R N CHR3
HCN
RunH
1 2 +
R R N CHR3
n
Ru OOH
S.-I. Murahashi, N. Komiya, H. Terai, T. Makae, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 15312
O2
Kreuzkupplungen: C-C-Bindungsknüpfung: Metallorganyl mit CH-Verbindungen
Kupplung von Alkylaminen mit Bororganylen
L. Zhao, O. Basle, C.-J. Li, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2009, 106, 4106
Kreuzkupplungen: C-C-Bindungsknüpfung: Kupplung zweier CH-Verbindungen
Kupplung von Alkylaminen mit elektronenreichen Aromaten
Z. Li, C.-J. Li, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 6968
C-C-Bindungsknüpfung zwischen zwei Alkinen - Glaser-Kupplung
Die Kupplung zweier terminale Alkine:
Die Kupplung nach Glaser (1869) liefert symmetrische konjugierte Bis-acetylene
O2
2 CuCl
2
H
NH4OH,
Ethanol
2
Cu
NH4OH,
Ethanol
C. Glaser, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1869, 2, 422–424.
C. Glaser, Ann. Chem. Pharm. 1870, 154, 137–171.
C-C-Bindungsknüpfung zwischen zwei CH-Verbindungen
Kupplung von Aromaten mit terminalen Alkinen unter Gold-Katalyse und oxidativen Bedingungen
T. Haro, C. Nevado, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1512
Metathese: Eine sanfte Umwandlung von stabilen Alkenen
Die Anfänge: S. E. Bresler, J. I. Mosevitskii, I. Ya. Poddubnyi Shi Guan-I, Dokl. Akad. Nauk USSR 1960, 134, 117
N. Calderon, H. Y. Chen, K. W. Scott, Tetrahedron Lett. 1967, 3327
WCl6/EtOH (1:1) in Benzol
EtAlCl2 in Benzol
Me
Et
Me
Me
Benzol, Raumemp.
1
Me
+
:
Kat. 1A
Et
Et
2
:
1
Der Mechanismus nach Chauvin
P(Cy)3
R1
Cl
Ru
Grubbs I
+
Et
M
Cl
CH2
R1
R1
P(Cy)3
M
N
N
Grubbs II
R1
M
R2
R1
Cl
Ru
Cl
M
P(Cy)3
R2
R1
Ringschluss-Metathese in der Naturstoff-Totalsynthese: Epothilon A
D. Schinzer, A. Limberg, A. Bauer, O. M. Boehm, M. Cordes
Angew. Chem. 1997, 109, 543
S
OTBS
N
O
P(Cy)3
Cl
O
OTBS
O
Ru
Grubbs I
Cl
P(Cy)3
Grubbs I
CH2Cl2
Raumtemp., 12 h
94 %
S
geschütze Form von
OTBS
N
Epothilon C
Dimethyldioxiran
O
O
OTBS
O
Epothilon A
Ringschluss-Metathese: Einfluss des Katalysators auf Cyclisierung vs. Dimerisierung
Kat. 1A
Katal.
P(Cy)3
Makrolacton
Dimer
Cl
Ru
„Grubbs I“
Cl
P(Cy)3
N
N
10 mol%
--
79 %
10 mol%
65 %
--
Cl
Ru
„Grubbs II“
Cl
P(Cy)3
Kat. 1B
A. Fürstner, L. Ackermann, B. Gabor, R. Goddard, C. W. Lehmann, R. Mynott, F. Stelzer, O. R. Thiel, Chem. Eur. J. 2001, 7, 3236
Ringschluss-Metathese: Einfluss des Katalysators auf cis/trans-Diastereoselektivität
P(Cy)3
Cl
Ru
weniger reaktiv
O
HO
HCl aq.
Cl
P(Cy)3
THF
90%
O
O
O
HO
O
10 mol% Kat. 2A
CH2Cl2, 40 °C, 8 h
69%
O
O
(E)- Produkt
Herbarumin I
O
O
10 mol% Kat. 1B
CH2Cl2, 40 °C, 8 h
86%
O
O
HO
HCl aq.
N
N
Cl
reaktiver
Ru
Cl
THF
47%
O
O
O
(Z)- Produkt
P(Cy)3
A. Fürstner, T. Nagano, C. Müller, G. Seidel, O. Müller, Chem. Eur. J. 2003, 9, 320
HO
O
O
Ringschluss-Metathese: Bicyclische Intermediate
P(Cy)3
Ru
Cl
Ru
weniger reaktiv
O
O
Cl
P(Cy)3
O
O
O
O
O
O
(E)- Intermediat
O
Geschwindigkeitsbestimmender Schritt
O
O
Ru
O
O
O
N
Ru
Cl
O
O
O
N
Cl
reaktiver
O
O
(Z)- Intermediatt
P(Cy)3
A. Fürstner, T. Nagano, C. Müller, G. Seidel, O. Müller, Chem. Eur. J. 2003, 9, 320
O
Ringschluss-Metathese bei mittleren Ringen ist stark abhängig von der Stereochemie
Beispiel: Bildung des Zehnringlactons von Phomol (aus Dissertation von Denise Schmidt, Uni. Mainz 2011)
OPMB
PMBO
O
OPMB
O
OPMB
OTIPS
PMBO
10 mol% Grubbs II,
Toluol, 110 °C,
15 h
OTIPS
PMBO
O
O
OPMB
PMBO
O
OPMB
PMBO
OTIPS
10 mol% Grubbs II,
O
OPMB
OTIPS
Toluol, 110 °C,
5h
PMBO
O
O
Ru
RO
N
OR
N
Cl
R'O
Ru
O
Cl
Grubbs II
P(Cy)3
O
OR
Ringschluss-Metathese als Folge von [2a+2s]-Cycloadditionen
Die Ringschlussmetathese läuft über bicyclische Zwischenprodukte ab:
Ru
Ru
+
H
π∗
H
+
Keten + Enolether
2a
Ru
R
C
2s
R''
H
R'O
π
π∗CC
HC
π∗CO
C
π
O
Neue Reaktionen im Spiegel bekannter Reaktionen
Das Döbereinersche Feuerzeug 1823
H
H
5spx
Pd
H
*
H
104 Kcal/mol
H
Pd
H
H
H
Pd
H3C
H
102 Kcal/mol
C6H5
H
102 Kcal/mol
4dxy
Platin- oder Palladiumschwamm
Pd
O2
Flamme
H2O