2 4 Schmugge SCD Nofall WB
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„Akute Schmerzkrise-Sichelzellanämie“ Die Sichelzellkranheit: Auftreten, Pathophysiologie und Management von Notfallsituationen Markus Schmugge Liner Hämatologie November 2013 Themen I: Einführung zur Sichelzellerkrankung (SCD), Nomenklatur, Ursache, Pathophyiologie Prävalenz II: Präsentation und Komplikationen Schmerzkrise Chest Syndrom (Lungenkrise) Infekte Stroke Andere Komplikationen III: Vorgehen bei Notfallkonsultationen Sichelzellanämie, Sichelzellerkrankung Sichelzell-Hämoglobin HbS Punktmutation (Glu→Val6) im Beta-Globin (α2β 26Val) Erythrozyten, Hämoglobin Fe-Atom Erythrozyt Transporter für O2 und CO2 (Puffer) Jeder EC: ca 650 Mio Hb-Moleküle Heterozygote (HbAS) Ev. Anämie, asymptomatisch Hämoglobin Homozygote (HbSS = Sichelzellerkrankung) Normozytäre Anämie Vasookklusive Krisen Periphere Schmerzkrisen Chest Syndrome Milzsequestration Stroke 4x Häm-Gruppe ( enthält Fe2+) 4 Globin-Ketten (2α +2β− Ketten) - Garantieren Stabillität und Form - Verringern/ erhöhen O2- Affinität 1 Vererbung der Sichelzellanämie Die verschiedenen Formen der Sichelzellkrankheit Typ der Sichelzellerkrankung Hämoglobin Klinischer Verlauf Heterozygote Sichelzellanämie HbS/A „Asymptomatische“ Träger Homozygote Sichelzellanämie HbS/S Sichelzellerkrankung CompoundHämoglobinopathie HbS/ βThalassämie HbS/C Sichelzellerkrankung (ev. milderer Verlauf) HbS / Beta-Thalassämie Andere Modifier die „milden“ Verlauf bewirken -Hohes persistierendes HbF -Gleichzeitig vorhandene alpha Thalassaemia Sichelzellerkrankung, Vasookklusion und Hämolyse Release of: Microvesicles Tissue factor, Selectin Haemoglobin, Arginase Sichelzellerkrankung, Vasookklusion und Hämolyse Release of: Microvesicles Tissue factor, Selectin Haemoglobin, Arginase NO↓ Vasoconstriction Steinberg, Trends Pharmacol Sci 2006 Sichelzellerkrankung, Pathophysiologie Hämolyse und Abbau von NO am Endothelium NO↓ Vasoconstriction Steinberg, Trends Pharmacol Sci 2006 Thalassämie, Sichelzellerkrankung und Malaria: Weltweites Auftreten Thalassaemie, Sichelzellerkrankung Malaria Gebiete 2006 Geographische Verteilung Hb Schechter, NEJM 2003 2 Prävalenz des HbS-Allel und der Sichelzellerkrankungen in Europa Prävalenz des HbS-Allel, Neuauftreten von Sichelzellerkrankungen pro Jahr Modell B, Scand Clin Lab Invest 2007 England: SCD in 200 newborns/ year 0.02 % 0.1% France: SCD 1:2415 deliveries About 20000 SCD patients 0.47% 0.24%0.1% 0.6 0.1 % % Prävalenz von Hämoglobinopathien und der Sichelzellerkrankungen in D und CH Population D %Migrant-background % Residents from risk areas %Haemoglobinopathy gene-carrier HbAS (n) SCD (n) (estimations) 82 Mio 6.8% 0.36% 41000 1000-1500 7,8 Mio Population %Migrant-background D 15.7% 0.6% 8200 Registered children: 2011: >100 Dickerhoff R, D M Wochenschr 2009, Modell B, Scand Clin Lab Invest 2007, Roberts I, Haematologica 2007, Schmugge M, Schweiz Med Forum 2008 Prävalenz von Hämoglobinopathien und der Sichelzellerkrankungen in D und CH D 82 Mio % Residents from risk areas %Haemoglobinopathy gene-carrier HbAS (n) HbSS and compounds (estimations) (n) 6.8% 0.36% 41000 >1000 15.7% 0.6% 8180 Registered children: 2011: > 100 18% 35% Population 0.5% Prävalenz von Hämoglobinopathien und der Sichelzellerkrankungen in D und CH 18% CH 0.6 0.15%0.05% % 0.3 % 3% 0.6 % %Migrant-background % Residents from risk areas %Haemoglobinopathy gene-carrier HbAS (n) HbSS and compounds (estimations) (n) 82 Mio 6.8% 0.36% 41000 1000-1500 15.7% 0.6% 8200 Registered children: 2011: >150 CH 7,8 Mio 35% Modell B, Scand Clin Lab Invest 2007, Roberts I, Haematologica 2007, Schmugge M, Schweiz Med Forum 2008 Die Sichelzellerkrankung in der Schweiz 18% CH 7,8 Mio 35% Dickerhoff R, D M Wochenschr 2009, Modell B, Scand Clin Lab Invest 2007, Roberts I, Haematologica 2007, Schmugge M, Schweiz Med Forum 2008 Schmugge M, Schweiz Med Forum 2008 3 Umfrage 2012 (SHG und SPOG) Hämoglobinopathien in der Schweiz Warum sehen CH-Kinderärzte mehr Patienten mit Sichelzellkrankheit ? Deutlich besseres Überleben bei Kindern SCD Thal. major Thal. intermed Others Total Paediatrische Hämatologen 132 19 8 56 200 Adulte Hämatologen 55 8 10 5 78 7 4 13 3 27 194 31 31 49 305 Internisten/ Allgemeinpraktiker Überleben Erwachsene USA 1990s: HbSS: 45 Jahre, HbSC: 60 Jahre Mehrheit der Sichelzell-Kranken in CH sind Kinder von Sichelzell-Trägern yn “Verstecken” sich Erwachsene Patienten ? Scham.. “Sans papier”? Total Hämoglobinopathie - Screening Falsche Diagnosis? Quinn CT, Blood 2010 Präsentation und Komplikationen bei Sichelzellerkrankung Untersuchung von Paaren aus Südeuropa, Asien, Afrika, Lateinamerika mit unklarer Mikrozytose (MCV<78) und ev. Anämie oder Angehörige mit Sichelzellanämie Klinische Präsentation und Erstmanifestation beim Kind Bis 6-12 Mte asymptomatisch (hohes HbF α2γ2) Periphere Schmerzkrisen: „Dactylitis“ (Erstmanifestation bei 1-2 jährigen) Chest Syndrom (Lungenkrise) >30% Patienten Milzsequestration (Milzinfarkt) Stroke : Bei 5 (-10)% aller Kinder mit Sichelzellerkrankung ab 3 j. ! 4 Schmerzkrise I Schmerzkrise II Häufigste Komplikation und Zuweisungsgrund, jedes Alter Ev. vorausgehend: Viraler Infekt, Unterkühlung, „Stress“ Therapie Ziel: Schmerzbehandlung so schnell wie möglich !! USA-Studie zu Schmerzkrisen (Platt OS, NEJM 1991) 12990 Schmerzkrisen bei 3578 Kindern und Erwachsenen Venöser Zugang, Labor, klinische Beurteilung Keine Krisen in 39% Gute Hydrierung iv und po 1% haben 6 Krisen oder mehr/Jahr Tagebücher: Hospitalisation nur in 1/3 der dokumentierten Krisen Vask. Knochenkrise 50-100x häufiger als Osteomyelitis Osteonekrose bei Sichelzellerkrankung = Folge der peripheren Vasookklusionen bei Erwachsenen/Jugendlichen Presentation Microinfarkte der Röhrenknochen (Humerus, Radius, Rippen, Finger) Avasculäre Necrosen der Epiphysen (Femur, Schädel, Knie) Nekrose und Osteoporose: Wirbelkörper iv Schmerztherapie mit Morphin (Bolus oder PCA) Komplikationen (Lunge, Neurologie) erkennen ! Chest-Syndrom I = Neues (Röntgen) Infiltrat und pulmonale Symptome (Husten, Tachy- Dyspnoe, Fieber, Brustschmerz, 02Sätt.↓) Typischer Verlauf Schmerzkrise/Virus-Infekt/Immobilisation vorausgehend Ev Präsentation nur Fieber, Bauchweh, kaum Husten 2. häufigster Hospitalisations-Grund bei SCD Prognose Häufigkeit Hohe Mortalität (früher 1990 >10%, heute <3%) Ungünstig: „Frühes“ Chest-Syndrom b. Kleinkind 27-41% Erwachsene (35-50j.) im MRI Ev. initial asymptomatisch (30-50%) Ganguly A, Anemia 2011 Almeida A, BJH 2005 Chest-Syndrom III Chest-Syndrom II Abklärungen Vitalparameter 1-2 stdl. Pulsoxymetrie „online“ Blutgase (art.) Blutkultur, ev. mehrfach Tägl. BB, Reti, CRP Thorax Rx, ev. mehrfach Erregerspektrum Chlamydia pneumonia 29% Mycoplama pneumonia 20% Staphylococcus aureus 5% Streptococcus pneumonia 4% Legionella pneumonia 2% RSV Virus 10% Parvovirus 4% Rhinovirus 3% Parainfluenza A and B 4% CMV Virus 2% Herpes 1% EBV 1% Rees DC, Lancet 2010 5 Bauchschmerzen bei Kindern mit Sichelzellkrankheit Chest-Syndrom IV Therapie Sauerstoffgabe damit Sättigung ≥95%, ev. Ventolin Atemphysiotherapie („Flasche blasen“) Flüssigkeit einschränken: 1200 ml/m2 Transfusion: 10 ml/kg Ec-Konz (Hb max 115g/l) Antibiotika: Augmentin+Clarithromyzin; ev Meronem IPS-Verlegung ? (CPAP, ECMO, Austauschtransfusion) Ursachen Abdominelle Schmerzkrise (Girdle Syndrom) Gastroenteritis Cholecystitis, Cholelitiasis Milzsequestration HWI, Pyelonephritis Verstopfung Chest Syndrom ! Cave Rapide Verschlechterung in kurzer Zeit Bradypnoe bei Opioiden nach Schmerzkrise Regelmässiges Monitoring( 02 Sättigung, Atemfrequenz.) Milzsequestration und Milzinvolution Milzsequestration: Blut- „Pooling“ in grossem Milzgefäss Selten Apenditizitis, Pancreatitis, Ischemische Colitis Sichelzellerkrankung: Erhöhte Infektionsgefährdung Akute Splenomegalie, v.a. Klein- und Schulkinder Hb Abfall > 2g/l unter Baseline, Thrombopenie (<100 G/l) Präsentation Linker Oberbauchschmerz, Erbrechen, akutes Abdomen Erhöhtes bakterielles Infektrisiko wegen Milzdysfunktion (>50% Pat) Streptokokken, Staphylokokken, Hämophilus Salmonellen, E. coli (v.a. bei Säuglingen /Kleinkindern) Mycoplasmen, Chlamydien, Legionellen Erhöhtes Parasiten-, Malaria-Risiko bei Sichelzellerkrankung Kreislaufinstabiliät (BD↓), Dyspnoe, Hb, typisch Tc-Abfall US: Splenomegalie, Fluss-Anomalie, ev. CT Therapie Transfusion, IPS-Hospitalisation, Cave: erhöhte Mortalität! Splenektomie ev. Indiziert Hospitalisierter Patient Bei T >38,5: Blutkulturen, Augmentin iv, Urinstatus, Thorax ap Cave: Paracetamol/NSA Schmerztherapie: Ev. kein Fieber ! Milzinvolution Mehrheit der Patienten, Cave: Infektgefährdung! asymptomatisch, langsam (über Jahre) Pneumokokken-Sepsis (OPSI) Deutliche Reduktion nach Einführung der Konjugat Impfstoffe PCV 7, 13, Prevenar® Penicillin Dauerprophylaxe ab Diagnose bis Einschulung (Schweiz) Penicillin 2x 400 000 E oder Amoxicyllin 2x 20 mg/kg Bei Fieber >38,5 Ärztliche Beurteilung, Amoxicillin-Clavulansäure po Stroke bei Sichelzellerkrankung Häufigkeit und Präsentation 224x (!) erhöhtes Stroke Risiko bei Kindern 11% Stroke bis 24. Lj und 24% bis 45. Lj PCVInf. 7 in Pneumococci Healthy Children OPSI in Sickle Cell Disease Before PCV7 introduction After PCV7 introduction PCV 7 Ohene-Frempong K, Blood 1998 Risiko: HbSS, Chest- Syndrom Schützend: gleichzeitig alpha Thalassämie 20% haben „stille Hirninfarkte“ im MRI (Frontallappen) und neurokognitive Defizite 60% Stroke-Rezidiv ohne Therapie (< 24Mte) In 20-40% Patienten: Mojamoja Kollateralen Whitney CG et al, NEJM 2003 Halasa NB et al Clin Infect Dis. 2007 6 Stroke bei Sichelzellerkrankung Prävention und Therapie I Transcranielle Doppler Untersuchung Billig, non-invasiv, ab 3j. (keine Narkose nötig) Pathologische art. Flussgeschwindigkeiten: 10% Stroke-Risiko/Jahr >90% relative Risiko-Reduktion Therapeutische Intervention Regelmässige Transfusion Hydroxyurea Therapiemöglichkeiten bei rezidivierenden vasookklusiven Krisen Hydroxyurea Pharmakologische Steigerung des „nicht-sichelnden“ HbF (α2γ2) Reguläre monatliche Transfusionen Reduktion der Stroke-Häufigkeit (STOP-Studie; Adams 1998) Problem: Eisenüberladung, teure po Eisenchelator-Therapie Knochenmarkstransplantation (KMT) KMT von HLA-identem Geschwister: EF-Survival über 85% Fremdspender- Transplantation Graft versus Host Erkrankung häufiger Mangel an Fremdspendern aus entsprechenden Ethnien Stroke bei Sichelzellerkrankung Prävention und Therapie II Initiale Behandlung nach Stroke Beginn Austausch)-Transfusion vor Erhalt des CT/MRI Cave Aspirin: nur nach Ausschluss eines hämorrhagischen Stroke! Langzeit-Behandlung Transfusionsprogramm: 10 ml EcKonz/kg 4-5 wö, (Ziel: HbS<30-40%) Ec-Apherese (kontinuierliche Austauschtransfusion), ZVK nötig Hydroxyurea unter Doppler Kontrolle Der erwachsene SCD Patient I Priapismus Priapismus = schmerzhafte DauerErection, 30% männlicher SCD Pat. Durschnittlich ab 15. Lj Risiko: Sexuelle Aktivität, Dehydratation 20% Patienten: erectile Dysfunktion Therapie Adrenerge Agonisten -Epinephrine intra C. cavernosum -Etilefrine po /intra C. cavernosum Chirurgie (Entlastung) Prevention: Finasteride po Adeyojou , BJU 2002 Walters et al, Blood 2000; Mazur et al, J Pediatr Hematol Oncol 2006 Der erwachsene SCD Patient II Pulmonale Hypertonie Pulmonale Hypertonie b. Erwachsenen (erhöhte Mortalität) Milde pulmonale Hypertonie (syst PA> 35mm) in 20% Mittelschwere pulmonale Hypertonie (syst PA >45 mmHg) in 9% Risiko für pulmonale Hypertension erhöht bei Restr. Lungenkrankung, Asthma, Schlaf Apnoe, Hypoxämie, St. Nach Lungenembolie Schwere pulmonale Hypertonie: 30% Mortalität (3 Jahren) Therapie und Prophylaxe Gute Basistherapie bei Asthma Hydroxyurea, ev. Transfusionen Sildenafil ? Der erwachsene SCD Patient III Niereninsuffizienz, Retinopathie Nephropathie Häufig bei erwachsenen SCD Patienten Tubuläre Dysfunktion (Albuminurie) in 20% Erwachsene Papillennekrose, Niereninfarkt 30% Erwachsene entwickeln chron. Niereninsuffiziens Therapie: Hydroxyurea, ACE Hemmer bei Proteinurie Retinopathie 50% Erwachsene entwickeln proliferative Retinopathie Unbehandelt: Erblindung, Lasertherapie möglich Prophylaxe: Ab 10. Lebensjahr: 1- 2 jährliche Kontrollen 7 Eine multi-Organ-Erkrankung verlangt einen interdisziplinären Approach ! Bone Pain crisis, osteomyelitis, aseptic necrosis Osteopenia, Osteroporosis, impaired growth Spleen Spleenic sequestration, hypospleenism (pneumococcal-sepsis) Liver Infarct, hyperbilirubinemia, cholelithiasis Heart-Lung Chest syndrom,pulmonary hypertension, heart-failure ZNS Ischaemic and haemorrhagic stroke, silent infarction Überleben im Kindes- und Erwachsenenalter Mittlere Lebenserwartung eines SCD-Patienten USA: bisher (1990er) 45 Jahre (Frauen: 48 J., Männer: 42 J.). Patienten mit Compound-Hb-SC haben mittlere Lebenserwartung von 65 Jahren (Frauen: 68 Jahre, Männer: 60 Jahre) Mittleres Überleben, Kindern mit SCD, Texas (C) und Jamaika 1970-90s (D) Eye Retinopathy, orbital infection HNO Hearing problems, vertigo Urogenital Haematuria, proteinuria, kidney failure Priapism Gastrointestinal Paralyt. ileus and A. mesenterica infarction (Girdle-Syndrom) Duodenal ulceration Quinn CT, Blood 2004 Vorgehen bei Notfallkonsultationen Allgemeines, Triage Daran denken bei “neuem” Patient…. Ethnie (Mittelmeer, Afrika, Indien, Pakistan) Schmerz, ev. Infektion, Anämie (meist normozytär) Anämie unterschiedlich (Hb 60-110), kaum Symptome Zuweisung bei bekanntem Patient Notfallausweis Standing order für: Initialer work up (“Merkblätter”) Schmerzbehandlung, “Do the right dose” Keine randomisierten Studien zu Nofallbehandlungen Cochrane Database 2005-2010 Kinder mit Sichelzellkrankheit Präsentation im Notfall Begleitsymptome -Lethargie, „nicht zwäg“ -Starkes Kopfweh -Zunahme der Anämie - Febriler Luftwegsinfekt - Ev. „Ohnmacht“ Schmerzkrise: Patient scheut Bewegung Irritabilität, Berührungs- und Bewegungsschmerz Quelle: UK Economic and Social Research Council 2006-20011 (Project RES-000-23-1486) 8 Notfallausweis Schmerzkrise Vorgehen auf dem Notfall Ziel: Schmerzbehandlung in 15-30‘ !! 1.) Venöser Zugang, Labor, klinische Beurteilung Labor; Blutbild, CRP, Testblut, ev Blutgase, Pulsoximetrie Orale Schmerzmedikation vorher adäquat ? Tramadol ? NSA? „Nur“ Schmerzkrise ? Chest Syndrome ? Neurologie normal? Hydratation 1800 ml/m2 (1200 ml/m2 bei Chest Syndrom) 2.) Iv Schmerztherapie mit Morphin (Bolus oder PCA). Bolus „aus der Hand“ alle 15-30 min bis schmerzfrei ! Erwachsene (> 6j): Morphin 0.02-0.05mg/kg/Dosis oder pro Std Kleinkinder ev. Nalbuphin Ev Fentanyl iv, ev. Ketamin (Literatur) Notfall-Management Differentialdiagnose Chest Syndrome, andere Infektion Stroke Milzsequestration, Gallensteine, Priapismus Cave: Immer Atemphysiotherapie, Cave Chest-Syndrom ! Infekt: Paracetamol, ev kein Fieber: Blutkulturen, ev. AmoxiClavulansäure ohne Fieber beginnen Vasculäre Knochenkrise 50-100x häufiger als Osteomyelitis Cave: Punktionen/Op immer durch Hämatologen bestätigen !! Patient 3-6h nach Hospitalisation immer kontrollieren Ausblick…. Erythrozytentransfusion bei Sichelzellkrankheit Ec-Transfusion Nach klinischem Zustand, nicht wegen Anämie ! Chest Syndrome, aplastische Krise, schwere Schmerzkrise 10 ml/kg Ec-Konz, bis max Hb 115 g/l Cave Hyperviskosität Cave Sensibilisierung wegen Minor Blutgruppen-Mismatch Austauschtransfusion Ziel Senkung HbS < 30% ohne Steigerung des Hkt >115 g/l Bei: Multiorganversagen, Stroke, schwerem Chest-Syndrome Stroke: Beginn Austausch parallel zu dignostischem Work up (CT) Interesse, Fragen ? http://www.haemoglobinopathie.ch Cand. med. Sandro Speck und Haemoglobinopathieplattform 9 Acknowledgments Kinderspital Zürich Haemoglobinopathieplattform Manuela Albisetti Imane Azzouzi Pascal Hänggi Sabine Kroiss Marlis Schmid Oliver Speer Peter Tuchschmid + Karin Zurbriggen Roswitha Dickerhoff Andre Tichelli Cornelia Tschopp Sandro Speck 10
