Nierentransplantation Prof. Böhmig
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Nierentransplantation Georg Böhmig Abt. f. Nephrologie und Dialyse Univ.Klinik für Innere Medizin III ÖGN Wintertagung, 15. März, 2013 2013 201 4 2015 2 1 0 2 AGENDA ✔ Überleben ✔ Barrieren ✔ Spender ✔ Immunsuppression ✔ Toleranz Klinischer & ökonomischer Benefit? Zwei hypothetische Kollektive (N=10.000) Gelistete versus nicht-gelistete ESRD Patienten Input Klinische Variablen Australian and New Zealand Dialysis and Transplant registry (ANZDATA) National Organ Matching Service (NOMS) Kosten-Analyse Australian Refined Diagnosis Related Groups The Medicare Benefits Schedule of Australia Publizierte Literatur Wong et al., PLoS ONE, 2012, 7(1): e29591 Überlebensbenefit? Wong et al., PLoS ONE, 2012, 7(1): e29591 Effekt durch Transplant-Wartezeit & Alter 25 yrs 45 yrs 55 yrs 65 yrs Wong et al., PLoS ONE, 2012, 7(1): e29591 Überlebensbenefit & Cost-Effectiveness Ratio (ICER) $ ved 0 0 0.0 ar Sa 5 < Ye e Lif r pe Wong et al., PLoS ONE, 2012, 7(1): e29591 Transplant-Überleben – sind wir besser? UNOS/OPTN (N=32258) versus CTS (N=23530) Erste Leichenspende-Tx - Periode 2005-2008 Erklärungen? ► Bias im CTS? (Freiwillige Register-Teilnahme) ► Medicare: Kosten - Immunsuppression nur für erste 3 a ► Unterschiede in Langzeitimmunsuppression? (0 Daten) ► Unterschiede in Adhärenz? (0 Daten) Gondos et al, Transplantation, 213; 95: 267 Biopsiebefunde Sellares et al, Am J Transplant, 2012, 12:388 AGENDA ✔ Überleben ✔ Barrieren ✔ Spender ✔ Immunsuppression ✔ Toleranz ABO-inkompatible Lebend-Tx in den USA SRTR Register: N=738 (1995-2010); Vergleich: 5:1 gematchte Kontrollen 120 Zentren (11 Zentren: ≥15 ABOi Tx) Kein Unterschied ► Zentrums-ABOi-Volumen ► BG des Spenders (A1 vs A2) ► BG des Empfängers Limitierte Information ► Desensibilierungsprotokoll? ► Initiale ABO-Ak Titer? ► Abstoßungs (AMR)-Rate? Montgomery et al., Transplantation, 2012, 93:603 Crossmatch (CDC/Flow)-inkompatible Lebend-Tx Mayo Clinic (00-06), N=102 (2:1 gematchte Kontrollen: n=204) Verschiedene Protokolle ► PP/IVIG/Splenektomie + ATG ► PP/IVIG + ATG ► IVIG high + ATG ► keine Desensibilisierung Abstoßung ► AMR ► cg (5 a) 37% vs 2% 55% vs 7% Bentall et al., Am J Transplant, 2013, 13:76 Prä-Tx DSA & AMR Mohan et al., J Am Soc Nephrol, 2012, 23: 2061 Prä-Tx DSA & Tx-Überleben Mohan et al., J Am Soc Nephrol, 2012, 23: 2061 Lebendspender-Austausch – US Multizentrisches Programm (NKR) Gemeinsames KPD-Spender-Empfänger Pool über 57 Zentren (Computer-basierter Algorithmus / Virtuelles Crossmatching) Details ► Nicht-gerichtete Spende ► 54 Ketten & 272 Tx ► Kettenlänge: 5.0 (Mittel) ► Kettenabbruch: n=7 Melcher et al., Am J Transplant, 2012. 12: 2429 Lebendnieren-Transport Keine DGF, kein Funktionsunterschied Melcher et al., Am J Transplant, 2012. 12: 2429 AGENDA ✔ Überleben ✔ Barrieren ✔ Spender ✔ Immunsuppression ✔ Toleranz Hypotherme Maschinenperfusion vs. einfache Lagerung Kollektiv ► RCT, 672 Patienten (inkl. DCD), 60 Zentren ► zusätzlich 162 DCD-Empfänger (Extension) Spende nach Hirntod (DCD exkludiert/post-hoc) Hirntod-Spender: Überlebensvorteil für ECD-Empfänger DCD-Spender: kein Benefit durch Maschinenperfusion Moers et al., N Engl J Med, 2012, 366: 770 Alte Lebendspender Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry 6317 Ersttransplantierte Lebend- bzw.- Leichenspende-Empfänger (1997-2009) Delayed Graft Function GFR (MDRD) Lim et al., Transplantation, 2013, 95: 106 Zensiertes Transplantat-Überleben Lim et al., Transplantation, 2013, 95: 106 ECD-Status Risikofaktoren Spenderalter – Kategorien (Jahre) <10 10-39 40-49 50-59 ≥60 CVA+HTN+Krea>1.5 CVA+HTN CVA+Krea>1.5 HTN+Krea>1.5 CVA HTN Krea>1.5 keiner SCD SCD SCD SCD SCD SCD SCD SCD SCD SCD SCD SCD SCD SCD SCD SCD SCD SCD SCD SCD SCD SCD SCD SCD ECD ECD ECD ECD SCD SCD SCD SCD ECD ECD ECD ECD ECD ECD ECD ECD Metzger et al., Am J Transplant 2003 KDRI Rao et al., Transplantation 2009 Kidney Donor Risk Index versus ECD-Klassifikation Woodside et al., Am J Transplant, 2012, 12: 2106 Zensiertes Transplantat-Überleben Woodside et al., Am J Transplant, 2012, 12: 2106 Spender-ANV und Transplant-Outcome (1518 DD-KTX Empfänger, 1998-2008) Definition ANV: Finales Kreatinin > 1.5 mg/dL SCD ECD Kein ANV Kein ANV ANV ANV Unterschied ► DGF Rate: ECD: 68 vs 58%, P=0.07 SCD; 70 vs 51%, P<0.001 Kein Unterschied ► Tx-Überleben ► Mortalität ► Abstoßung Klein et al., Transplantation, in press Diabetes mellitus bei Spendern verworfen (Alle) UNOS-Register (USA) 1,982 SCD-Empfänger mit Diabetes mellitus (1995-2004) ECD-Nieren verworfen D.m.-Nieren verworfen D.m.-Nieren akzeptiert Zensiertes Tx-Überleben Diabetes-Dauer & Tx-Überleben Mohan et al., Am J Transplant, 2012, 12: 2098 Diabetische Spender & D.m. beim Empfänger Spender-Verteilung Unzensiertes Tx-Überleben Zensiertes Tx-Überleben Mohan et al., Am J Transplant, 2012, 12: 2098 AGENDA ✔ Überleben ✔ Barrieren ✔ Spender ✔ Immunsuppression ✔ Toleranz CNI-frei mit Belatacept BENEFIT (3-Jahres FU: 666 Patienten) positiver GFR Slope ASR Rate ↑ (27/22% vs 14%) PTLD (5 vs 1 Fälle) Tbc (3 vs 1 Fälle) BENEFIT-EXT (3-Jahres FU: 543 Patienten) ASR Rate idem (18/19% vs 16%) PTLD (5 vs 0 Fälle) F lle) 4 weitere Flle nach 3a Tbc (4 vs 0 Fälle) Vincenti et al, Am J Transplant, 2012, 12: 210 Medina Pestana et al, Am J Transplant, 2012, 12: 630 CNI-frei mit Tofacitinib (Phase 2b) Screening n=386 Randomiert n=331 MI (15 mg BID M1-6) LI (15 mg BID M1-3) CyA IL-2R, MMF, Ster IL-2R, MMF, Ster Behandelt n=106 n=107 n=110 Abbruch 43% 45% 28% Abgeschlossen IL-2R, MMF, Ster Tod (n=0) AE (n=25) Tod (n=1) AE (n=29) Tod (n=2) AE (n=8) Infektion (n=7) Anämie/Leukopenie (n=4) Infektion (n=10) Anämie/Leukopenie (n=6) Infektion (n=2) Anämie/Leukopenie (n=0) Abstoßung (n=14) Abstoßung (n=11) Abstoßung (n=13) 57% 55% 72% Vincenti et al, Am J Transplant, 2012, 12: 2446 mGFR eGFR (MDRD) ► NODAT/abnormer Nü-BZ: 24% vs 18% vs 38% ► Hypertonie seltener unter Tofacitimib ► ↓ CAN ↓ Progression chronischer Läsionen ↓ Abstoßung CMV ► PTLD Fälle (EBV Sero-Positiv) Assoziation mit Exposition ► Häufiger Anämie und Leuko/Neutropenie Fehlende Interaktion mit MPA Vincenti et al, Am J Transplant, 2012, 12: 2446 CNI-frei – Anti-CD40? ASKP1240, humaner mAK gegen CD40 (blockert CD40L/CD40 Interaktion) Phase 1 Studie Goldwater et al., Am J Transplant, in press ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01780844 Start Jänner 2013 Phase 2a, Randomisiert, Offen, Multizentrisch Effizienz und Sicherheit von ASKP1240 bei de novo Nierentransplant-Empfängern Randomisierung in drei Gruppen ASKP1240 IL-2R, MMF, Ster ASKP1240 IL-2R, Tac, Ster Tac IL-2R, MMF, Ster CNI-frei mit mTOR Inhibitoren (de novo) 993 NTX-Empfänger, Budapest Malignomanamnese: 50 Patienten (33 Patienten: mTOR Inh) HR für Tod: mTOR vs. kein mTOR Inh 0.8 (95% CI 0.3-2.5; p=0.7) Cortazar et al, Am J Transplant, 2012, 12: 379 CNI-frei mit mTOR Inhibitoren (de novo) 139370 US KTX-Empfänger (UNOS Register), 1999 bis 2010 Tx-Überleben Pat.-Überleben Tod + Tx-Verlust Isakova et al, Am J Transplant, 2013, 13: 100 Everolimus Konversion & DSA/AMR (127 randomisierte Patienten, ZEUS-Trial & CRAD001ADE13-Trial) Formation von DSA Auftreten einer AMR Liefeldt et al, Am J Transplant, 2012;12:1192 mTOR Inhibition & Hautkrebs prospektive, multizentrische offene Studie – mTOR Inh. Konversion 86 KTX Empfänger (≥1 a post-Tx) mit Hautkrebs-Anamnese Campbell et al, Am J Transplant, 2012;12:1146 Steroid-freie Immunsuppression – ATLAS/3 Jahre New onset Insulin: kein Unterschied Hypertonie/RR-Th.: kein Unterschied LDL Cholesterin: Benefit für Tac/Bas Krämer et al, Transplantation, 2012, 94: 492 AGENDA ✔ Überleben ✔ Barrieren ✔ Spender ✔ Immunsuppression ✔ Toleranz Wie stabil ist operationelle Toleranz? 27 tolerante KTX Empfänger (ISU-Stop nach 11 ± 6 Jahren) Definition ► Krea <150 µmol/L ► Protein <1g/24h ► 0 Immunsuppression (zumindest 1 Jahr) 50% der biopsierten Verluste: DSA+ chronische AMR Incompliance PTLD NCC Haut-Tu CNI-Tox Brouard et al., Am J Transplant, 2012; 12: 3296 Toleranzinduktion HLA-inkompatible Lebendnierentransplantation Phase II Studie, Chicago Leventhal et al., Clin Pharmacol Ther, 2013; 93: 36 Leventhal et al., Transplantation, 2013, 95: 169 Phase II Studie/Follow-up - 15 transplantierte Patienten Kein GVHD 2 subklin. ASR (transienter Chimärismus) 2 GN-Rekurrenzen (transienter Chimärismus) Infektionen (HZV, Histoplasmose, BKV) Ein Tx-Verlust (Sepsis) Leventhal et al., Transplantation, 2013, 95: 169 Leventhal et al., Transplantation, 2013, 95: 169 Cooking Up Tolerance Has a New Recipe Been Created? Offene Fragen ✔ Kleine Fallzahl – Generelle Schlüsse unzulässig (GvHD) ✔ Welche „Feeder cells“? (keine Angaben) ✔ Ist das GvHD-Risiko tatsächlich Null? ✔ Abstoßungsrisiko akzeptabel? ✔ Infektionen akzeptabel? Kean & Blazar, Am J Transplant, 2012, 12: 1667 2012 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit ?
