Magnetresonanz-Tomografie in der Neurobiologie – von Maus bis

Jahrbuch 2006/2007 | Frahm, Jens | Magnetresonanz-Tomografie in der Neurobiologie – von Maus bis Mensch
Magnetresonanz-Tomografie in der Neurobiologie – von Maus bis
Mensch
Magnetic Resonance Imaging in Neurobiology – From Mouse to
Human
Frahm, Jens
Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie, Göttingen
Korrespondierender Autor
E-Mail: jfrahm@gw dg.de
Zusammenfassung
Die Arbeitsgruppe „Biomedizinische NMR“ befasst sich mit der Weiterentw icklung der MagnetresonanzTomografie und ihrer Anw endung in der Neurobiologie. Die Ansätze erlauben einzigartige Einblicke in die
Struktur, den Stoffw echsel und die Funktion des intakten lebenden Gehirns – von Maus bis Mensch.
Schw erpunkte
bilden
neben
methodischen
Entw icklungen
die
Untersuchungen
von
Tiermodellen
neurodegenerativer Erkrankungen sow ie neue Zugänge zu der Verschaltung von Nervenfasern und der
kortikalen Informationsverarbeitung im menschlichen Gehirn.
Summary
Research of the Biomedical NMR unit focuses on the further development of magnetic resonance imaging and
advanced applications in neurobiology. Pertinent approaches allow for unique insights into the structure,
metabolism, and function of the intact living brain – from mouse to human. Specific projects range from novel
image encoding and reconstruction techniques to animal models of neurodegenerative disease and functional
assessments of neuroaxonal connectivity and cognitive information processing in humans.
Fortschritte in der Biologie auf genetischer, molekularer und zellulärer Ebene w erden zunehmend von
neuartigen bildgebenden Verfahren begleitet. Dies gilt sow ohl für optische Methoden, etw a im Bereich der
Fluoreszenz-Mikroskopie, als auch für die nichtinvasiven Verfahren der Magnetresonanz-Tomografie (MRT), die
eine
Untersuchung lebender Systeme
und intakter Organismen eröffnen. Ein besonders fruchtbares
Anw endungsfeld stellen die Neurow issenschaften dar, w o moderne MRT-Techniken einzigartige Einblicke in die
Struktur, den Stoffw echsel und die Funktion des zentralen Nervensystems bieten. Die MRT-Ansätze verbinden
dabei einerseits In-vitro-Untersuchungen an Zellen und Gew eben mit der In-vivo-Bildgebung anästhesierter
Versuchstiere und schlagen andererseits eine Brücke von tierexperimentellen Studien zu Untersuchungen des
menschlichen Gehirns. Auf diese Weise w ird es erstmalig möglich, neurogenetische und molekularbiologische
Erkenntnisse direkt an die bildgebende medizinische Diagnostik und Therapiekontrolle am Patienten
heranzuführen.
Die Biomedizinische NMR (Nuklearmagnetische Resonanz) verknüpft die methodische Weiterentw icklung der
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Magnetresonanz-Tomografie mit neurobiologischen Fragestellungen, die im Tiermodell oder auch direkt am
Menschen bearbeitet w erden. Aktuelle methodische Schw erpunkte beziehen sich vor allem auf eine
verbesserte
parallelen
Bildgebung
mit Hochgeschw indigkeits-Messtechniken, den Einsatz von Mehrfachspulen zur
Datenaufnahme,
die
Erprobung
neuartiger
(nicht-kartesischer)
Ortskodierungen
für
die
Datenaufnahme sow ie die Nutzung komplexer Verfahren der numerischen Mathematik zur Bildrekonstruktion,
die die bisher verw endete einfache Fourier-Transformation ablösen. Das Spektrum der MRT-Anw endungen in
der Neurobiologie reicht von Insekten über Nager und nicht-menschliche Primaten bis zum Menschen. Die
Abbildung 1 zeigt Schnittbilder aus dreidimensionalen MRT-Aufnahmen des Gehirns von Maus, Rhesusaffe und
Mensch. Die folgenden Abschnitte stellen ausgew ählte Forschungsvorhaben dar.
Ausge wä hlte Ebe ne n a us dre idim e nsiona le n MR T-Aufna hm e n
de s Ge hirns (link s) e ine r Ma us, (Mitte ) e ine s R he susa ffe n und
(re chts) e ine s Me nsche n. Die je we ils isotrope rä um liche
Auflösung be trä gt 0.1 m m , 0.5 m m und 1.0 m m .
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Mausmodelle neuroaxonaler Veränderungen
Zentrale Tiermodelle menschlicher Hirnerkrankungen sind heute genetisch modifizierte Mäuse. Im direkten
Vergleich mit histologischen Befunden bieten tierexperimentelle MRT-Untersuchungen des lebenden Gehirns
die Chance, den Signalveränderungen in der MRT eine pathophysiologische Bedeutung zuzuordnen und ein
grundlegenderes Verständnis für die Diagnostik am Menschen zu gew innen. Zugleich lassen sich In-vivoMarker und Kriterien für eine frühe Kontrolle der W irksamkeit neuer therapeutischer Ansätze, etw a im Bereich
der Neuroprotektion oder Remyelinisierung, ableiten. Diese Ziele w erden auf vielversprechende Weise durch
funktionelle MRT-Verfahren (siehe nachstehende Abschnitte) und den Einsatz neuartiger Kontrastmittel
erw eitert, die mittels paramagnetischer Nanopartikel Biomoleküle oder Zellen markieren und eine Brücke zur
Fluoreszenz-Mikroskopie schlagen.
Ein
aktueller
Schw erpunkt
sind
neuroaxonale
Schädigungen
des
zentralen
Nervensystems.
In
Zusammenarbeit mit Abteilungen des MPI für experimentelle Medizin (Nils Brose, Hannelore Ehrenreich, KlausArmin Nave) w ird das gesamte Spektrum moderner MRT-Verfahren für eine In-vivo-Charakterisierung von
Mausmodellen genutzt, die sich in der Regel durch selektive Veränderungen der axonalen Integrität und/oder
der die Nervenfortsätze (Axone) ummantelnden Myelinschicht auszeichnen. Derartige Schädigungen stellen
Kernelemente menschlicher Hirnerkrankungen dar – beispielsw eise der Multiplen Sklerose, aber auch von
Schizophrenie und Autismus.
Die Abbildung 2 zeigt MRT-Aufnahmen von Mausmodellen, die sich im Vergleich zu Kontrolltieren durch eine
markante Hypermyelinisierung (PTEN -/-), eine dominante axonale Schädigung mit milder (PLP -/-) bzw . keiner
Strukturveränderung des Myelins (Cnp1 -/-) sow ie durch eine reversible Demyelinisierung ohne offensichtliche
axonale Schädigung (pharmakologisches Modell) auszeichnen. Die Aufnahmen illustrieren auf exemplarische
Weise komplementäre Veränderungen der MRT-Kontraste in der w eißen Hirnsubstanz, die sich besonders gut
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Weise komplementäre Veränderungen der MRT-Kontraste in der w eißen Hirnsubstanz, die sich besonders gut
im w eißen Balken (Corpus Callosum) erkennen lassen.
Ax ia le Ebe ne n a us dre idim e nsiona le n MR T-Aufna hm e n de s
Ge hirns von Ma usm ode lle n, die sich im Ve rgle ich zu e ine m
Kontrolltie r durch e ine m a rk a nte Hype rm ye linisie rung (P TEN /-), e ine dom ina nte a x ona le Schä digung m it ge ringe r (P LP -/) bzw. k e ine r Mye linbe te iligung (C np1 -/-) sowie durch e ine
De m ye linisie rung ohne a x ona le Schä digung (ora le Ga be von
C uprizon) a usze ichne n. Die Aufna hm e n illustrie re n spe zifische
Kontra stve rä nde runge n de r im we iße n Ba lk e n ge bünde lte n
Ne rve nfa se rba hne n (P fe ile ) be i W ichtung m it de n
R e la x a tionsze ite n T1 und T2.
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Axonale Konnektivität – der weiße Balken
Die w eiße Hirnsubstanz w ird aus den mit Myelinscheiden ummantelten Fortsätzen der Nervenzellen gebildet.
Diese Axone gestatten die Übertragung von Informationen über größere Entfernungen – zw ischen den
einzelnen Funktionseinheiten in der Großhirnrinde, zu tiefer liegenden Zentren im Mittelhirn und Kleinhirn oder
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durch das Rückenmark bis zu den peripheren Nerven, die die Muskeln innervieren. In der Regel w erden die
Nervenfortsätze einer Region als Faserbahn in einem Strang gebündelt. Derartige Strukturen können mit
dynamischen MRT-Messungen der richtungsabhängigen Bew eglichkeit der Wassermoleküle im Gew ebe bildlich
dargestellt w erden. Dazu w ird die in jedem Bildpunkt vorliegende Vorzugsrichtung der Bew egung bestimmt
und
der
strukturellen
Ausrichtung
des
zugrunde
liegenden
Bündels
aus
Nervenfasern
zugeordnet.
Anschließend lässt sich die Information nutzen, um von Bildpunkt zu Bildpunkt mithilfe einfacher Algorithmen
eine Nervenfaserbahn dreidimensional zu verfolgen.
Mit einem neu entw ickelten MRT-Verfahren, das bisherige messtechnisch bedingte Bildfehler vollständig
vermeidet, w urde erstmalig eine umfassende Charakterisierung des w eißen Balkens im intakten menschlichen
Gehirn erzielt. Diese größte Struktur der w eißen Hirnsubstanz gew ährleistet in zentraler Lage den
Informationsaustausch zw ischen den beiden Hirnhälften, w obei die Faserbahnen hauptsächlich gleichartige
Funktionszentren in der jew eils gegenüberliegenden Großhirnrinde miteinander verknüpfen. Die Abbildung 3
zeigt eine vollständige Identifizierung und Zuordnung dieser Faserbahnen im Gehirn einer gesunden
Versuchsperson. Die Ergebnisse zeigen ein neues Bild von der geordneten Reihung (Topographie) der
Kreuzungsgebiete gleichartiger Faserbahnen. Insbesondere die Bahnen aus den primären motorischen und
sensorischen Hirnrinden verlaufen eindeutig w eiter hinten als bisher angenommen. Frontale Areale des
Gehirns w erden im vorderen Bereich des w eißen Balkens verbunden, w ährend Bahnen der visuellen
Funktionsgebiete im okzipitalen Kortex den hintersten Abschnitt des Balkens kreuzen.
Ide ntifizie rung und Zuordnung a lle r Ne rve nfa se rba hne n de s
we iße n Ba lk e ns e ine r ge sunde n Ve rsuchspe rson m ithilfe de r
Diffusionste nsor-MR T. Die Me ssunge n e rge be n e ine ne ue
Anordnung de r k re uze nde n Fa se rba hne n, die von de m
bishe rige n Sche m a von W ite lson e rhe blich a bwe icht. W ä hre nd
de r Fa rbk ode im O rigina lbild (link s obe n) de n lok a le n
R ichtunge n de r Ne rve nfa se rba hne n e ntspricht, k e nnze ichne t
die Fa rbe in de n übrige n Bilde rn die Ve rbindunge n zwische n
gle icha rtige n k ortik a le n Are a le n: grün = prä fronta l, he llbla u =
prä m otorisch und supple m e ntä r-m otorisch, dunk e lbla u =
prim ä r-m otorisch, rot = prim ä r-se nsorisch, ock e r = pa rie ta l,
viole tt = te m pora l, ge lb = ok zipita l.
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Kognitive Informationsverarbeitung – ein Beispiel
Auch die graue Hirnsubstanz ist einer funktionellen Kartierung durch geeignete MRT-Verfahren zugängig. Sie
nutzen die fokale Änderung der Sauerstoffsättigung des Blutes bei neuronaler Aktivierung, um die funktionelle
Anatomie des individuellen menschlichen Gehirns mit bisher unerreichter räumlicher Auflösung zu bestimmen.
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Die Methode basiert auf den Kontrasteigenschaften des paramagnetischen Desoxyhämoglobins in den
Blutgefäßen.
Neben methodischen Arbeiten zu den physiologischen Grundlagen sow ie zu besonders hochauflösenden
Messverfahren, die bis zu einer Darstellung kolumnarer und laminarer Strukturen der Großhirnrinde reichen,
befassen
sich
aktuelle
Aufmerksamkeitsprozesse
Untersuchungen
sow ie
der
mit
der
Umsetzung
Modulation
bzw .
primärer
Überprüfung
sensorischer
etablierter
Systeme
durch
neuropsychologischer
Testparadigmen zur Charakterisierung höherer kognitiver Leistungen. Ein besonderes Beispiel stellen die
Mechanismen von Konfliktbew ältigung und Fehlerverarbeitung im menschlichen Gehirn dar, die mit einer so
genannten Go-Nogo-Aufgabe getestet w urden. Die Aufgabenstellung verlangt es, einen durch eine Reihe
schneller Entscheidungen erzeugten, vorherrschenden Motorimpuls (Go = Tastendruck mit einem Finger) bei
selten auftretenden Alternativ-Ereignissen zu unterdrücken (Nogo). Da die Schw ierigkeit der Aufgabe durch die
Kürze der zur Entscheidung eingeräumten Zeit gesteuert w erden kann, machen die Probanden zahlreiche
Fehler. Die in Abbildung 4 zusammengefassten Aktivierungskarten funktioneller MRT-Messungen belegen eine
Aufteilung der beteiligten Verarbeitungsschritte auf die Anteile des hierfür „zuständigen“ anterioren zingulären
Kortex (ACC) in der rechten und linken Hirnhälfte. W ährend der linke ACC selektiv auf Fehler reagiert (rote
Aktivierungen), ist der rechte
ACC
sow ohl bei erfolgreicher (grün) als
auch fehlgeschlagener (rot)
Unterdrückung der Fingerbew egung beteiligt (blaue Überlappung) und zeigt damit eine eher allgemeine
Funktion in der Konfliktverarbeitung. Aus methodischer Sicht ist festzustellen, dass diese Ergebnisse nicht mit
den üblichen funktionellen MRT-Verfahren, sondern nur bei deutlich erhöhter räumlicher Auflösung sichtbar
w erden.
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Funk tione lle MR T de s a nte riore n zingulä re n Korte x (AC C )
e ine r ge sunde n Ve rsuchspe rson be i e ine r Go-Nogo-Aufga be ,
die m otorische Fe hle ntsche idunge n provozie rt. Die obe re n
Ak tivie rungsk a rte n e ntspre che n e ine r k orona le n O rie ntie rung,
die unte re n e ine r tra nsve rsa le n Schnitte be ne . W ä hre nd a us
Aufna hm e n m it k onve ntione lle r rä um liche r Auflösung (link s: 2
× 2 × 4 m m 3) k e in Unte rschie d in de r Ak tivie rung de s AC C
zwische n fe hlge schla ge ne n (rot) und e rfolgre iche n (grün)
Unte rdrück unge n e ine s Motorim pulse s e rsichtlich wird (bla u =
Übe rla ppung), ze ige n die re chte n Ka rte n be i de utlich e rhöhte r
Auflösung (1.5 × 1.5 × 1.5 m m 3) e ine k la re La te ra lisie rung (R
= re chte Hirnhä lfte , L = link e Hirnhä lfte ).
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