Weissbuch, Ausgabe April 2016
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Infektiologie & Spitalhygiene Weissbuch 2016 Impressum Herausgeber: Klinik Infektiologie & Spitalhygiene, Universitätsspital Basel, Petersgraben 4, 4031 Basel. Kontakt medizinischer Inhalt: PD Dr. Sarah Tschudin Sutter ([email protected]). Autoren: Assistenzärzte und Staff der Klinik Infektiologie & Spitalhygiene: Prof. Dr. Manuel Battegay, Dr. Veronika Bättig, Dr. Constantine Bloch-Infanger, Dr. Stefan Erb, Dr. Dominique Fasel, PD Dr. Nina Khanna, Dr. Richard Kühl, Dr. Michael Osthoff, Dr. Marcel Stöckle, PD Dr. Christian Theilacker, PD Dr. Sarah Tschudin Sutter, med. pract. Elisabeth Wehrle-Wieland, PD Dr. Maja Weisser, Prof. Dr. Andreas Widmer, med. pract. Benedict Wiggli und weitere Ärzte der Klinik. In Kooperation mit verschiedenen Kliniken des Universitätsspitals Basel (wie in den jeweiligen Kapiteln vermerkt). Koordination: Stefanie Bersacola und Patrick Merz mit Team. Druckerei: buysite ag, Claragraben 39, Postfach, 4005 Basel. Online-Version: http://infektiologie.unispital-basel.ch Print-Version: 21.01.2016 / 250 Exemplare anlässlich des 10. Nordwestschweizer Infektiologie & Spitalhygiene Symposiums. Mit freundlicher Unterstützung durch: AbbVie AG, GILEAD Sciences Switzerland Sàrl, Janssen-Cilag AG, Novartis Pharma Schweiz AG, Sandoz Pharmaceuticals AG, ViiV Healthcare GmbH. Druckausgabe Januar 2016. Letztes Update der Internetversion: 05.04.2016 Infektiologie & Spitalhygiene Weissbuch 2016 3 Inhaltsverzeichnis Index................................................................................................. 5 Allgemeine Infektiologie.................................................................. 7 Sepsis und empirische Infektionstherapie................................................... 7 Infektiöse Endokarditis (IE) ........................................................................ 12 Intravaskuläre Katheterinfektionen: Phlebitis, ­Infektion und Sepsis......... 24 Ambulant erworbene Pneumonie.............................................................. 31 Im Spital erworbene Pneumonie ............................................................... 37 Tuberkulose.................................................................................................44 Harnwegsinfektion (HWI)........................................................................... 59 ZNS-Infektionen .........................................................................................64 Haut- und Weichteilinfektionen (Erysipel, Zellulitis, nekrotisierende Fasziitis)............................................. 80 Intraabdominale Infektionen (IAI) .............................................................. 86 Gelenkprotheseninfektionen...................................................................... 92 Zecken-übertragene Erkrankungen in der Schweiz................................ 100 Dosierung von Anti-Infektiva bei Patienten mit Infektionen und Niereninsuffizienz, Hämo­dialyse und Hämofiltration (für Erwachsene)....... 108 HIV-Infektion................................................................................ 118 Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Infektion und erworbenes Immundefizit-­Syndrom (AIDS).....................................................................118 Antiretrovirale Medikamente.................................................................... 122 Liste der möglichen Abklärungen von s­ ymptomatischen HIV-infizierten Patienten........................................................................... 127 Opportunistische Infektionen: Neurologische Krankheitsbilder bei HIV-Infektion....................................................................................... 131 Opportunistische Infektion bei HIV-Patienten: Prophylaxe und Therapie.......................................................................... 133 Sexuell übertragbare Infektionen............................................................. 142 HIV in der Geburtshilfe............................................................................. 145 Postexpositionsprophylaxe (PEP)............................................................. 150 Infektionen bei Immunsuppression............................................. 155 Prophylaxe und empirische antimikrobielle Therapie bei febrilen neutropenischen ­Patienten (Isolierstationsrichtlinien)............................ 155 Impfungen bei transplantierten Patienten............................................... 201 Tropenmedizin.............................................................................. 215 Malaria-Richtlinien.................................................................................... 215 Diverses........................................................................................ 221 Interpretation von Körperflüssigkeiten..................................................... 221 Massnahmen bei möglicher Tollwutexposition....................................... 224 Perioperative Antibiotikaprophylaxe........................................................230 Die hier aufgeführten Richtlinien zu Indikationen und Dosierungen von Antibiotika dienen zur Orientierung für den behandelnden Arzt. Zusätzliche wichtige klinische Informationen müssen im individuellen Fall berücksichtigt werden und können Indikationen und Dosierungen wesentlich beeinflussen. Die Verantwortung für die Verschreibung liegt einzig beim behandelnden Arzt. Dosierungen sind nachzuprüfen und gegebenenfalls anzupassen. 4 Index Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) ............................. 118, 131 Antiretrovirale Therapie .......................................................... 122, 146, 147 Aszitespunktion ...................................................................................... 221 Empirische Infekttherapie .......................................................................... 7 Endokarditis .............................................................................................. 12 Enzephalitis ...............................................................................................64 Fieber .................................................................................................. 7, 164 Fieber in Neutropenie ..................................................................... 164, 165 Gelenkprotheseninfektionen ..............................................................92, 93 Harnwegsinfektion ................................................................................... 59 Hirnabszess ............................................................................................... 73 Immunsuppression ......................................................................... 118, 155 Impfungen bei transplantierten Patienten ............................................. 201 Isolierstationsrichtlinien .......................................................................... 155 Katheterinfekt ........................................................................................... 24 Kniegelenkpunktion ................................................................................ 221 Körperflüssigkeiten ................................................................................. 221 Lumbalpunktion ...................................................................................... 221 Malaria .................................................................................................... 215 Meningitis .................................................................................................64 Niereninsuffizienz (Antibiotikadosierung) ....................................... 108-117 Opportunistische Infektionen bei HIV .................................................... 131 Phlebitis ..................................................................................................... 24 Pleurapunktion ........................................................................................ 221 Pneumonie Ambulant erworben ............................................................................... 31 Im Spital erworben (nosokomial) ..................................................... 37, 41 Port-à-Cath ............................................................................................... 24 Postexpositionsprophylaxe ............................................................ 148, 150 Prophylaxe Endokarditis ........................................................................................... 21 Protheseninfektionen .......................................................................92, 93 Punktion .................................................................................................. 221 Rabies ...................................................................................................... 224 Sepsis .................................................................................................... 7, 24 Tollwut ..................................................................................................... 224 Tropenkrankheiten .................................................................................. 215 Tuberkulose ...............................................................................................44 Zecken-übertragene Erkrankungen ....................................................... 100 ZNS-Infektionen ........................................................................................64 5 Allgemeine Infektiologie Sepsis und empirische Infektionstherapie Letzte Revision: Juni 2015 1. Definitionen 1.1 Bakteriämie: Nachweis von Bakterien in der Blutkultur ransient: Dauer: Wenige Minuten; z.B. während Endoskopien, T Zahnextraktionen und Manipulationen von infektiösen Herden. Kontinuierlich: Dauer: Stunden, Tage oder noch länger; 100% ­positive Blutkulturen; ist ein klarer Hinweis auf einen intra­ vaskulären Herd (Endokarditis, septische Thrombose, infiziertes Aneurysma, infizierte Gefässprothese). Intermittierend: Positive Blutkulturen nur zu Beginn der ­klinischen Symptome (evtl. Patient noch afebril); vor allem bei extravaskulären Infektionsherden wie z.B. einer Cholangitis oder einer Pyelonephritis. 1.2 SIRS (systemic inflammatory response syndrome) indestens zwei der folgenden Kriterien: Temperatur >38.3°C 1x M oder >38.0°C 2x innerhalb 1h oder <36°C (tympanal), Tachypnoe >20/min, PaCO2 <4.25kPa bzw. 32mmHg, Tachykardie >90/min und Leukozyten >12x10 9/l oder <4x10 9/l oder >10% stabkernige Neutrophile. 1.3Sepsis: SIRS mit dokumentiertem Infektfokus (klinisch oder mikrobiologisch). 1.4 Schwere Sepsis (in-hospital mortality ca. 30%) Sepsis mit Hypotension (BD syst. <90mmHg oder Abfall ≥40mmHg) oder Zeichen einer Organ-Dysfunktion: Oligurie <0.5ml Urin/kg in 1h bei liegendem Blasenkatheter oder neu Notwendigkeit eines Nierenersatzverfahrens oder Kreatininanstieg >44µmol/l, marmorierte Haut, kapilläre Reperfusion >3s, arterielle Hypoxämie (PaO2/FiO2 <300mmHg), Ileus (fehlende Darmgeräusche), d ­ isseminierte intravasale Gerinnung (INR >1.5 oder aPTT >60s), T ­ hrombopenie (<100’000/µl), kardiale Dysfunktion ­(Echokardiographie), Laktat >1.5x obere Labornorm, neue Bewusstseinsstörung und/oder abnormes EEG, Hyperbilirubinämie (>70µmol/l). 1.5 Septischer Schock (in-hospital mortality ca. 50%) chwere Sepsis mit Zeichen der Organminderperfusion und S Hypotension (BD syst. <90mmHg oder Abfall ≥40mmHg) trotz adäquater Rehydrierung (40-60ml/kg NaCl oder 20-30ml/kg kolloidale Flüssigkeiten) oder Vasoaktiva für H ­ ypotonie und Zeichen der Organminderperfusion. 7 1.6 Multiorganversagen (MOF) erminderte Organfunktion bei einem akut erkrankten Patienten, V sodass die Homöostase nicht ohne Intervention erhalten werden kann (primär oder sekundär). 2. Diagnostik / Fokusabklärung a eine Sepsis empirisch möglichst gezielt behandelt werden D soll und da ein nicht sanierter Fokus die Prognose erheblich verschlechtern kann, ist die Suche des Primärherdes wichtig. 2.1 Anamnese / Status usführliche Anamnese und vollständiger klinischer Status. A 2.2Infekt-Labor •Bakt. Kulturen (Blut, Urin, Sputum, Wunde, Pleurapunktat, Aszites, Liquor, Gelenkspunktat). •Hautläsionen biopsieren (Gram, Kultur). •Differenziertes Blutbild, CRP, Leber- und Nierenfunktion (Antibiotikadosierung). •Evtl. Serologien gemäss klinischer Verdachtsdiagnose. 3.Therapie 3.1Allgemeines •Optimale supportive Therapiemassnahmen. •Rascher Beginn einer empirischen Antibiotikatherapie. •Chirurgische Fokussanierung. 3.2Antibiotika Bei Vorliegen einer Sepsis muss die antibio­tische Therapie möglichst rasch empirisch eingeleitet und später gezielt angepasst werden. Die Prognose der Sepsis/des septischen Schocks ist abhängig vom Zeitpunkt des Starts einer adäquaten Therapie. 3.2.1 8 Checkliste vor Antibiotikatherapie Vor jeder Antibiotikatherapie sollten die folgenden Fragen gestellt werden: •Antibiotikum aufgrund der Klinik (Hinweis für bakteriellen Infekt) indiziert? •Mikrobiologische Diagnostik erfolgt? •Ist eine sofortige empirische Therapie notwendig oder können die mikrobiologischen Resultate abgewartet werden? •Wahl des Antibiotikums? – Welche Erreger kommen in Frage gemäss klinischem Fokus und Epidemiologie? – Sind Risikofaktoren für Resistenzen vorhanden (vorangehende Hospitalisation, Antibiotika, Reisen)? – Keim-Spektrum und mögliche Toxizität der antibiotischen Therapie? •Verabreichung des Antibiotikums: – Bestehen Allergien? – Beste Applikationsart (i.v., p.o.), Dosis (Ladedosis, Gewicht, Pharmakokinetik/-dynamik)? – Anpassung an Niereninsuffizienz? •Synergistische Kombination nötig (z.B. Endokarditis)? •Zusatzprobleme (Immunsuppression)? •Fokussanierung notwendig? 3.2.2 Richtlinien zur empirischen Infektionstherapie Die untenstehenden Empfehlungen gelten primär für Patienten ­ohne vorbestehende Antibiotika-Therapie und ohne Nieren­ insuffizienz. Bei vorbestehender / kürzlich stattgehabter Antibiotika-Therapie ­muss dies bei der Wahl der Antibiotika berücksichtigt werden. Ebenso müssen bekannte Kolonisierungen mit multiresistenten Keimen (z.B. ESBL) beachtet werden. ie nachfolgend genannten Alternativtherapien für ­Patienten D mit nicht-IgE vermittelter Penicillinallergie sind nicht ­anzuwenden bei Patienten mit Typ 1-Penicillinallergie (­Anamnese von anaphylaktischer Reaktion, Bronchospasmus, Gesichts-/Hals-/Larynxödem). Bei Typ 1-Penicillinallergie sollte die Antibiotikatherapie individualisiert und ggf. mit dem Dienstarzt der Klinik Infektiologie & Spitalhygiene besprochen werden. ie nachfolgende Tabelle ist als kurze Übersicht zur empirischen D Antibiotikatherapie gedacht. Detaillierte Informationen finden sich in den entsprechenden Weissbuchkapiteln. 9 Organsystem / Klinik Empirische Therapie Alternative (Penicillinunverträglichkeit, nicht Typ 1-Allergie) Amoxicillin/Clavulansäure 3x2.2g i.v. oder Ceftriaxon 1x2g i.v. plus Metronidazol 3x500mg i.v. Ceftriaxon 1x2g i.v. plus Metronidazol 3x500mg i.v./p.o. distal (Ileum, Colon) Ceftriaxon 1x2g i.v. plus Metronidazol 3x500mg i.v. Ceftriaxon 1x2g i.v. plus Metronidazol 3x500mg i.v./p.o. nosokomial oder hämodynamisch instabil Piperacillin/Tazo­bactam 3x4.5g i.v. Meropenem 3x1g i.v. Arthritis, septisch Amoxicillin/Clavulansäure 3x2.2g i.v. Cefazolin 3x2g i.v. Enzephalitis Ceftriaxon 2x2g i.v. plus Aciclovir 3x10mg/kg i.v. plus evtl. Amoxicillin 6x2g i.v.* Abdominale Infektionen • ambulant erworben, hämodynamisch stabil • proximal bis Jejunum • • Endokarditis • Nativklappe • Amoxicillin/Clavulansäure 4x2.2g i.v. plus Gentamicin 1x3mg/kg i.v. Cefazolin 3x2g i.v. plus Gentamicin 1x3mg/kg i.v. Prothesenklappe • <1 Jahr post- operativ Vancomycin loading dose 25mg/kg, dann 2x15mg/ kg i.v. plus Gentamicin 2x1.5mg/kg i.v. plus Rifampicin 2x600mg i.v. • >1 Jahr postoperativ wie Nativklappe plus Rifampicin 2x600 mg i.v. wie Nativklappe plus Rifampicin 2x600mg i.v. Erysipel/Weichteilinfekt Amoxicillin/Clavulansäure 3x2.2g i.v. Cefazolin 3x2g i.v., evtl. Clindamycin 3x600mg p.o. bei wenig ausgeprägtem Befund Fieber in Neutropenie ohne Fokus (<500 Neutrophile) Cefepim 3x2g i.v. plus Amikacin 1x15 mg/kg (max. 1g/d) Cefepim 3x2g i.v. plus Amikacin 1x15mg/kg (max. 1g/d) Piperacillin/Tazobactam 3x4.5g i.v. plus Amikacin 1x15mg/kg (max. 1g/d) Meropenem 3x2g i.v. Ceftriaxon 2x2g i.v. plus Metronidazol 4x7.5mg/kg i.v. (max. 4g/d) Meropenem 3x2g i.v. Hirnabszess • ohne Operation/ Trauma *ggf. nach Steroid (siehe Kapitel ZNS-Infektionen). 10 Hirnabszess • nach Trauma • nach Operation Meningitis, bakteriell • bei Auslandanamnese Nekrotisierende Fasziitis Ceftriaxon 2x2g i.v. plus Rifampicin 2x600mg i.v. Meropenem 3x2g i.v. Ceftriaxon 2x2g i.v. ± Amoxicillin 6x2g i.v. evtl. + Vancomycin Ladedosis 25mg/kg, dann 2x15mg/kg i.v. Vancomycin Ladedosis 25mg/kg, dann 2x15mg/kg i.v. und Rücksprache mit Dienstarzt Klinik Infektiologie & Spitalhygiene Imipenem 4x500mg i.v. + Clindamycin 3x900mg i.v. Imipenem 4x500mg i.v. + Clindamycin 3x900mg i.v. Piperacillin/Tazobactam 3x4.5g i.v. + Clindamycin 3x900mg i.v. Pneumonie • A spiration und CAP (schwere CAP) Meropenem 3x2g i.v. Amoxicillin/Clavulansäure 3x2.2g i.v. (+ Clarithromycin 2x500mg) Ceftriaxon 1x2g • hospital acquired < 5d Amoxicillin/Clavulansäure 3x1.2-2.2g i.v. Ceftriaxon 1x2g i.v. • hospital acquired >5d und VAP Piperacillin/Tazobactam 3x4.5g i.v. Cefepim 2x2g i.v. Amoxicillin/Clavulansäure 3x2.2g i.v. ± Amikacin 1x15mg/kg (max. 1g/d) Cefepim 2x2g i.v. Piperacillin/Tazobactam 3x4.5g i.v. Cefepim 3x2g i.v. Ceftriaxon 1x2g i.v. Ertapenem 1g i.v. bei bekannter ESBL-Kolonisation oder anderen Risikofaktoren Sepsis ohne Fokus • ambulant erworben • nosokomial erworben Urosepsis 4.Literatur 1.American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference Committee. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992;20:864-874. 2.Annane D et al. Septic shock. Lancet 2005;365:63-78.3 3.Bochud PY et al. Antibiotics in sepsis. Int Care Med 2001;27:33-48. 4.Rivers E et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001;345:1368-1377. 5.Dellinger RP et al. Surviving Sepsis Campaign: Inter­national guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Int Care Med 2013;39:165228. 11 Infektiöse Endokarditis (IE) Letzte Revision: Juni 2015 1. Keimidentifikation Mindestens 3x2 Blutkulturen (BK) aus peripherer Vene entnehmen ntnahme der BK über ca. 30 Minuten E verteilt (rasche empirische Therapie indiziert). Subakute Endokarditis: Entnahme der BK nach 0, 2 und 6 Stunden; falls klinisch vertretbar nach 12 Stunden. Vorgängige Antibiotikatherapie: Sofern Stopp der Antibiotika klinisch vertretbar, Entnahme von 2 BK/Tag (Abstand von 12 Stunden) über mehrere Tage. Wichtig: Längere Bebrütungszeit von Blutkulturen in der Regel nicht notwendig. Bei Streptokokken Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) für Penicillin G, bei Enterokokken Ausschluss einer high-level Resistenz gegen Gentamicin und Streptomycin. Akute Endokarditis: Mögliche Diagnostik bei Kultur-negativer IE: Serologien: Coxiella burnetii (Phase I IgG), Bartonella spp., Brucella spp., und Mycoplasma spp. PCR (Klappenbiopsien): Eubakterielle und panfungale PCR, speziesspezifische PCR (Coxiella, T. whipplei, Bartonella, Brucella). Isolatorblutkulturen: Für nicht auf üblichen Nährmedien wachsende Keime (vor allem Legionellen, Schimmelpilze) nach Rücksprache mit dem Mikrobiologielabor. 2. Diagnose der IE mittels modifizierter Duke-Kriterien Major Kriterien Minor Kriterien 1. Positive Blutkulturen 2 sep. BK, beide positiv für typischen IE-assoziierten Keim* oder persistierend pos. BK: 2 mehr als 12h auseinander, oder 3 hinter­einander, oder die Mehrheit von ­mind. 4 BK abgenommen über 1h. 1. P rädisposition: Kunstklappe, Valvulopathie, IVDU. 2. Evidenz für endokardiale Beteiligung • ECHO: Vegetationen auf Klappenapparat oder implantiertem Material, perivalvulärer Abszess, neue Dehiszenz Kunstklappe. • Neues Insuffizienz-Geräusch. 3. P ositive Q-Fieber Serologie (Antiphase I IgG >1:800) oder einzelne BK pos. für Coxiella burnetii. 12 2. Fieber >38 .0°C 2x innerhalb 1 h. 3. Vaskuläre Phänomene: Arterielle Embolien+, mykot. Aneurysma, Janeway, intrakranielle oder Bindehaut Hämorrhagien. 4. Immunologische Phänomene: ­Glomerulonephritis, OslerKnötchen, pos. Rheuma­faktor, Roth spot. 5. Positive BK (die Major-Kriterium nicht erfüllt) oder serologische Evidenz für aktive Infektion mit kompatiblem Keim. *Viridans-Streptokokken, S. aureus, S. bovis (S. gallolyticus/S. infantarius), HACEK- Gruppe oder Enterokokken (Enterokokken falls kein primärer Fokus und ambulant erworben). + Infarkte in Lungen, ZNS, Milz, Niere oder peripher (septische Arthritis und Spon- dylodiszitis sind KEIN Kriterium, sondern metastatische Infektherde). Definitive IE: Mögliche IE: 2 Major- oder 1 Major- und 3 Minor- oder 5 Minorkriterien. 1 Major- und 1 Minor- oder 3 Minorkriterien. Ggf. zusätzliche Bildgebung erwägen: kardiales CT (pa- ravalvulärer Abszess, Fistel, Pseudoaneurysma?), PET-CT (erhöhter paravalvulärer Uptake bei Kunstklappe >3 Mo- nate nach Implantation, systemische Embolien?) oder zerebrales MRI (asymptomatische Embolien?), erneutes TEE (bei initialem negativem TEE). 2.1Echokardiographie •Indikation nur bei positiven Blutkulturen oder nach Konsil Klinik Infektiologie & Spitalhygiene. •Transthorakale oder transösophageale Echokardiographie. Clinical Suspicion of IE TTE Prosthetic valve Intracardic device Poor quality TTE Positive Negative Clinical Suspicion of IE TEE * High Low TEE * Stop If initial TEE is negative but suspicion for IE remains, repeat TEE within 7-10 days Indications for echocardiography in suspected infective endocarditis. IE = infective endocarditis; TEE = transoesophageal echocardiography; TTE = transthoracic echocardiography. *TEE is not mandatory in isolated right-sided native valve IE with good quality TTE examination and unequivocal echocardiographic findings. Quelle: Eur Heart J 2009;30:2379 13 3. Antibiotikatherapie der IE •Antibiotika-Dosierungsangaben gelten für normale ­Kreatinin-Clearance → für Dosisanpassung bei reduzierter Kreatinin-Clearance siehe Kapitel «Anpassung der Dosis bei Niereninsuffizienz». •Penicillin-Allergie: – Soforttyp (Coombs-Typ I): Urticaria, Angioödem, Bronchospasmus, Anaphylaxie. – Spättyp (Coombs-Typ II-IV): Zytopenie, Serumkrankheit, Exanthem, interstitielle Nephritis, Hepatitis. 3.1 Empirische Antibiotikatherapie der IE Situation Häufigste Erreger Nativklappen (NVE) Empirische Therapie Keine Allergie S. aureus, Viridans-Streptokokken1 Amoxicillin/Clavulansäure 4x2.2g i.v. 2 + Gentamicin 1x3mg/kg Penicillin-Allergie a) Spättyp a) Cefazolin3 3x2g i.v. + Gentamicin 1x3mg/kg b) Soforttyp b) Vancomycin4 2x15mg/kg i.v. + Gentamicin 1x3mg/kg 1 Jahr postoperativ Koagulase-negative Staphylokokken, S. aureus Vancomycin4 2x15mg/kg i.v. + Gentamicin 1x3mg/kg i.v. + Rifampicin 2x600mg i.v./p.o. ≥1 Jahr postoperativ S. aureus, koagulase-negative Staphylokokken, Viridans-Strep­to­ kokken, Enterokokken wie für NVE + R ­ ifampicin 2x600mg i.v./p.o.5 Kunstklappen (PVE) 1 S. aureus 26%, Streptokokken 36%, Enterokokken 10% (NEJM 2013). 2 Ggf. erhöhen auf 6x2.2g bei morbider Adipositas und Patienten auf der Intensivsta- tion. 3 Enterokokken und HACEK nicht abgedeckt; Dosis 4x2g für Patienten auf der Inten- sivstation. 4 5 Vancomycin loading dose 25mg/kg. Rationale: Je früher Rifampicin-Gabe, desto weniger Biofilm-Bildung. 14 3.2 Gezielte Therapie der IE 3.2.1Therapie der NVE und PVE mit Viridans-Streptokokken und S. bovis Gruppe (S. gallolyticus/S. infantarius...), Penicillin-sensibel (MHK ≤0.125µg/ml) AB Dosierung Dauer Kommentar Penicillin G oder Ceftriaxon 4x5 Mio E i.v. 4-6 Wochen 4 Wochen: NVE 6 Wochen: PVE Penicillin G oder ­Ceftriaxon + Gentamicin1 4x5 Mio. E i.v. 2 Wochen Nicht bei PVE, Niereninsuffizienz, perivalvulärem ­Abszess, septischen Embolien, S. milleri-Gruppe a 1x2g i.v. 1x2g i.v. 1x3mg/kg i.v. 2 Wochen Penicillin-Allergie vom Soforttyp2 Vancomycin1 2x15mg/kg i.v. 4-6 Wochen 4 Wochen: NVE 6 Wochen: PVE 1 Dosisanpassung gemäss Talspiegel (Gentamicin: Ziel <1mg/l; Vancomycin: Ziel 15-20mg/l), Vancomycin loading dose 25mg/kg. 2 Penicillin-Allergie vom Spättyp: Ceftriaxon. a S. anginosus, S. constellatus, S. intermedius. 3.2.2Therapie der NVE und PVE mit Viridans-Streptokokken und S. bovis Gruppe (S. gallolyticus /S.infantarius...), relative Penicillinresistenz (MHK 0.25-2µg/ml) und mit nutritionally variant streptococci (Abiotrophia spp., ­Granulicatella spp.) AB Dosierung Dauer Kommentar Penicillin G oder ­ Ceftriaxon + Gentamicin1 4x5 Mio. E i.v. 4-6 Wochen 1x2g i.v. 1x3mg/kg i.v. 2 Wochen 4 Wochen: NVE 6 Wochen: PVE, NVS 3 Penicillin-Allergie vom Soforttyp Vancomycin1 + Gentamicin1 2 2x15mg/kg i.v. 1x3mg/kg i.v. 4-6 Wochen 2 Wochen 4 Wochen: NVE 6 Wochen: PVE, NVS 3 1 Dosisanpassung gemäss Talspiegel (Gentamicin: Ziel <1mg/l; Vancomycin: Ziel 15-20mg/l), ggf. Vancomycin loading dose 25mg/kg. 2 Penicillin-Allergie vom Spättyp: Ceftriaxon. 3 Nutritionally variant streptococci. 15 3.2.3Therapie der NVE und PVE mit S. pneumoniae und mit β­ -hämolysierenden Streptokokken (S. pyogenes und Streptokokken der Gruppen B, C und G) •Penicillin G 4x5 Mio. E i.v. oder Ceftriaxon 1x2g i.v. für 4 Wochen (NVE) bzw. 6 Wochen (PVE). •Penicillin-Allergie vom Soforttyp: Vancomycin Ladedosis 25mg/kg, dann 2x15mg/kg i.v. für 4 Wochen (NVE) bzw. 6 Wochen (PVE); Penicillin-Allergie vom Spättyp: Ceftriaxon. •Streptokokken der Gruppe B können eine relative Penicillin­ resistenz aufweisen → wenn Penicillin-MHK ≥0.25µg/ml, zusätzlich Gentamicin 1x3mg/kg i.v. während der ersten 2 Wochen. 3.2.4 Therapie der NVE mit Staphylokokken AB Dosierung Dauer Flucloxacillin 6x2g i.v. 4 Wochen Penicillin-Allergie vom Spättyp Cefazolin 3x2g i.v.1 4 Wochen Penicillin-Allergie vom Soforttyp oder Oxacillin-resistente Staphylokokken Vancomycin2 +/- Rifampicin3 2x15mg/kg i.v. 4 Wochen 1 Dosis 4x2g für Patienten auf der Intensivstation. Dosisanpassung gemäss Talspiegel (Ziel 15-20mg/l); Ladedosis 25mg/kg. 3 Zugabe von Rifampicin erwägen. Alternative Daptomycin 10mg/kg i.v. 2 3.2.5 Therapie der PVE mit Staphylokokken AB Dosierung Dauer Flucloxacillin + Rifampicin + Gentamicin1 6x2g i.v. 2x600mg i.v./p.o. 1x3mg/kg i.v. 6 Wochen 6 Wochen 2 Wochen Penicillin-Allergie vom Spättyp Cefazolin + Rifampicin + Gentamicin1 3x2g i.v. 2x600mg i.v./p.o. 1x3mg/kg i.v. 6 Wochen 6 Wochen 2 Wochen Penicillin-Allergie vom Soforttyp oder Oxacillin-resistente Staphylokokken Vancomycin1 + Rifampicin + Gentamicin1 1 2x15mg/kg i.v. 2x600mg i.v./p.o. 1x3mg/kg i.v. 6 Wochen 6 Wochen 2 Wochen Dosisanpassung gemäss Talspiegel (Gentamicin: Ziel <1mg/l; Vancomycin: Ziel 15-20mg/l), Vancomycin Ladedosis 25mg/kg. 16 3.2.6Rechtsherzendokarditis mit S. aureus (nicht Pacemaker-/­ICD-assoziiert) •I.a. bei i.v. Drogenabusus oder als Komplikation einer ZVK-Sepsis. • 2-wöchige Therapie mit Flucloxacillin 6x2g i.v. (oder Penicillin 4x5 Mio. E i.v. falls sensibel) möglich falls: – S. aureus Oxacillin-sensibel. – G utes Therapieansprechen. – Keine septischen Foci ausserhalb der Lunge. – Kein Rechtsherzversagen, keine respiratorische Insuffizienz. – Vegetation <20mm, kein perivalvulärer Abszess. – Keine Kunstklappe, keine zusätzliche Linksherzendokarditis. – Keine schwere Immunsuppression (HIV: CD4 <200). Falls nicht alle Kriterien erfüllt: Therapie wie Linksherzendokarditis. •Bei septischen Lungenabszessen p.o. Therapie mit ­Amoxicillin/Clavulansäure oder Clindamycin im Anschluss an i.v.-Therapie solange bis Lungenabszesse radiologisch nicht mehr nachweisbar sind. •Falls Patient nicht im Spital bleiben will: P.o.-Therapie mit ­ Ciprofloxacin 2x750mg und Rifampicin 2x450mg (2x450mg anstatt 2x600mg wegen geringerer Tabletten­ menge) für 4 Wochen – CAVE: Interaktion Rifampicin mit Methadon, CAVE: Adhärenz! Alternative: Bactrim forte 3x2 für 6 Wochen (plus Dalacin 3x600mg i.v. in der ersten Woche). • Penicillin-Allergie vom Spättyp: siehe 3.2.4. • Penicillin-Allergie vom Soforttyp oder MRSA: Daptomycin 10mg/kg/24h für 4 Wochen (nur für Rechtsherzendokarditis zugelassen), CAVE: fehlende Wirksamkeit bei Lungenabszessen oder Ciproxin plus Rifampicin (s.o.). 3.2.7Therapie der NVE und PVE mit Enterokokken, sensibel auf Penicillin und auf Gentamicin (high level) AB Dosierung Dauer Kommentar Amoxicillin + Gentamicin1 6x2g i.v. 1x3mg/kg i.v. 4-6 Wochen 2 Wochen 4 Wochen: NVE mit Symptomen <3 Monate; 6 Wochen: NVE mit Symptomen >3 Monate, PVE Penicillin-Allergie vom Spättyp und Soforttyp Vancomycin1 + Gentamicin1 2x15mg/kg i.v. 1x3mg/kg i.v. 6 Wochen 6 Wochen 1 Dosisanpassung gemäss Talspiegel (Gentamicin: Ziel <1mg/l; Vancomycin: Ziel 15-20mg/l), Vancomycin loading dose von 25mg/kg. Audiogramm baseline und nach 4 Wochen. 17 3.2.8Therapie der NVE und PVE mit Enterokokken, sensibel auf Penicillin und high-level resistent auf Aminoglykoside AB Dosierung Dauer Kommentar Amoxicillin + Ceftriaxon 6x2g i.v. 2x2g i.v. 6 Wochen 6 Wochen Nach Rücksprache mit Klinik Infektiologie & Spitalhygiene 3.2.9 Therapie der NVE und PVE mit Erregern der HACEK-Gruppe (Haemophilus (heute Aggregatibacter) aphrophilus, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corro- dens, Kingella kingae) AB Dosierung Dauer Kommentar Ceftriaxon 1x2g i.v. 4-6 Wochen 4 Wochen: NVE 6 Wochen: PVE 4-6 Wochen 4 Wochen: NVE 6 Wochen: PVE Penicillin-Allergie vom Soforttyp Ciprofloxacin 2x400mg i.v. oder 2x500mg p.o. 3.2.10 Therapie der Kultur-negativen Endokarditis (bei negativen Serologien/PCR für Q-Fieber, Brucellen, Bartonellen…) AB Dosierung Dauer Kommentar Augmentin + Gentamicin1 4x2.2g i.v. 1x3mg/kg i.v. 4-6 Wochen 4 Wochen: NVE 6 Wochen: PVE Penicillin-Allergie vom Soforttyp oder PVE <12 Mo Vancomycin2 + Gentamicin1 + Rifampicin 1 2x15mg/kg i.v. 1x3mg/kg 2x600mg p.o./i.v. 4-6 Wochen 4 Wochen: NVE 6 Wochen: PVE Gentamycin Dosisanpassung gemäss Talspiegel; Ziel <1mg/l, Audiogramm Base- line und nach 4 Wochen. 2 Vancomycin Loading dose 25mg/kg, Dosisanpassung gemäss Talspiegel, Ziel 15-20mg/l. 18 4.OPAT (= outpatient antibiotic therapy) Für Linksherzendokarditis (Rechtsherzendokarditis siehe 3.2.6), immer nach Rücksprache mit dem Dienstarzt der Klinik Infektiologie & Spitalhygiene Behandlungsphase Empfehlungen Kritische Phase (Woche 0-2) Komplikationen zu erwarten. ­ Hospitalisation empfohlen. OPAT Falls Viridans-Streptokokken, P ­ atient stabil, keine Komplikationen (siehe unten), afebril, neg. BK. Kontinuitätsphase (>2 Wochen) OPAT Wenn Patient stabil.­Kontraindikation: Herzinsuffizienz, fokal neurologische ­Zeichen, Niereninsuffizienz, Verschlechterung des ECHO-Befundes, intrakardiale Abszesse, grosse Vegetationen (>10mm). Grundsatz Nur auf MedPol, keine Heiminfusionen empfohlen. Regelmässige ärztliche Kontrollen (1-2x/ Wo). 19 5. 20 Richtlinien zur Diagnostik und Therapie •Jede bakterielle Endokarditis soll mit dem Konsiliardienst der Klinik Infektiologie & Spitalhygiene besprochen werden, da Fehler in der Therapie die Morbidität und Mortalität erhöhen. • Fokussuche (z.B. bei IE mit Viridans-Streptokokken OPT mit Frage nach Zahngranulom/-Abszess, bei IE mit S. galloly­ ticus/S. infantarius Koloskopie mit Frage nach Kolonkarzinom) bzw. Suche nach septischen Embolien/Abszessen (vor allem S. aureus). • Überwachungsblutkulturen: 2 Tage nach Beginn einer ­adäquaten Therapie und dann alle 48h bis negativ. 2-4 Wochen nach Abschluss der Therapie klinische Kontrolle beim Hausarzt anstelle von Blutkulturen. Patient für die Möglichkeit eines Rezidivs und dessen Symptome sensibilisieren. • TTE vor Therapieende zur Beurteilung der Klappenmorpho- logie und -funktion. •An Interaktion Rifampicin mit Marcoumar denken → eng-­ maschige INR-Kontrolle (erhöhtes Blutungsrisiko). •Talspiegelkontrolle bei Gabe von Gentamicin oder Vancomycin generell empfohlen: Gentamicin-Talspiegel vor der 2. Dosis (Zielbereich ≤1mg/l, Vancomycin-Talspiegel vor der 4. Dosis (Ziel in der Regel 15-20mg/l). Bei stabiler Nierenfunktion, Messung 1/Woche (für Dosisanpassung siehe Kapitel «Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz»). • Verlaufs-Echokardiographie: Sofort bei Auftreten eines neuen Symptoms (z.B. Herzinsuffizienz, neues Herzgeräusch, neuer Leitungsblock) oder bei persistierendem Fieber/CRP; bei unkompliziertem Verlauf am Ende der Antibiotikatherapie. •Nach durchgemachter Endokarditis: Endokarditisprophylaxe → Ausweis mitgeben. •Effektive Tage werden gezählt ab 1. Tag mit negativer BK (Voraussetzung: Mindestens 1x2 BK im Abstand von 48h entnommen, bis negativ). •Indikationen für rasche operative Revision: schwere Herzinsuffizienz/kardiogener Schock, unkontrollierte Infektion, Embolieprävention bei grossen Vegetationen. Kardiologen und Herzchirurgen frühzeitig involvieren (kardiochirurgische Besprechung). •Dauer der Therapie nach Klappenersatz unter Therapie: Falls Klappenkulturen negativ, dann ist die präoperativ festgelegte Therapiedauer ausschlaggebend (z.B. 4 Wochen für NVE), mindestens sollten aber 1-2 Wochen postoperativ gegeben werden. Falls Klappenkultur positiv, Therapie analog einer PVE mit Startdatum = OP-Datum. 6. ndokarditisprophylaxe gemäss Schweizerischer E Herzstiftung 6.1Herzfehler, die eine antibiotische Endokarditisprophylaxe benötigen1 1.Nach Klappenersatz (mechanische oder biologische Prothese oder Homograft). 2.Nach durchgemachter Endokarditis. 3.Mit/nach rekonstruierten Herzklappen: a. unter Verwendung von Fremdmaterial für die Dauer von 6 Monaten nach Intervention. b. mit paravalvulärem Leck. 4.Angeborene Vitien: a. unkorrigierte zyanotische Vitien sowie mit palliativem ­aortopulmonalem Shunt oder Conduit. b. korrigierte Vitien mit implantiertem Fremdmaterial während der ersten 6 Monate nach Implantation. c. korrigierte Vitien mit Residualdefekten an oder nahe bei ­prothetischen Patches oder Prothesen. d. Ventrikelseptumdefekt und persistierender Ductus arteriosus. 5. Nach Herztransplantation mit neu aufgetretener Valvulopathie. Weiterführende Erklärungen in Flückiger U., Jaussi A. Kardiovaskuläre Medizin 1 2008;11(12):392-400. 6.2Prophylaxe nach Organsystem: Erste orale (60 Minuten) oder parenterale Dosis (30-60 Minuten) vor Intervention Organsystem Prozedere, Eingriff Standard PenicillinAllergie A. Zähne, Kiefer Manipulationen des gingivalen Sulcus oder der periapikalen Region der Zähne Amoxicillin 2g p.o. oder i.v. (Einzeldosis) Spättyp: Cefuroxim-Axetil 1g p.o. Cefazolin 1g i.v. oder Ceftriaxon 2g i.v. Perforation der oralen Schleimhaut B. Respirationstrakt (ORL) Soforttyp: Clindamycin 600mg p.o. oder i.v. Vancomycin 1g i.v. Operation bei Infektion1 Therapie wie unter C. Dosis und Dauer entsprechend Infektion Tonsillektomie oder Adenektomie, Inzision der Mukosa oder Biopsieentnahme Amoxicillin 2g p.o. oder i.v. ­(Einzeldosis) Spättyp: Cefuroxim-Axetil 1g p.o. oder Cefazolin 1g i.v. oder Ceftriaxon 2g i.v. Soforttyp: Clindamycin 600mg p.o. oder i.v. oder Vancomycin 1g i.v. Operation bei Infektion1 Therapie wie unter C. Dosis und Dauer entsprechend Infektion 21 C. Gastro­intestinaltrakt D. Urogenital­ trakt und gynäkolo­ gische Interventionen E. Haut und Diverses 1 Endoskopien mit/ ohne Biopsie, ohne Vorliegen einer Infektion Keine Prophylaxe Elektive ­chirurgische Abdominaleingriffe2 Amoxicillin/­ Clavulansäure 2.2g i.v. (Einzeldosis) Spät- oder Soforttyp: Vancomycin 1g i.v. + Aminoglykosid (oder Ciprofloxacin) + Metronidazol Endoskopien mit/ ohne Biopsie oder Operationen mit Vorliegen einer Infektion Amoxicillin/ Clavulansäure 2.2g i.v. oder Piperacillin/Tazobactam 4.5g i.v. Spät- oder Soforttyp: Vancomycin 1g i.v. + Aminoglykosid (oder Ciprofloxacin) + Metronidazol Elektive Eingriffe 3 bei sterilem Urin und gynäkologische Interventionen ohne Vorliegen einer Infektion Keine Prophylaxe Eingriffe bei Harnwegsinfektion4 Amoxicillin/ Clavulansäure 2.2g i.v. oder Piperacillin/Tazobactam 4.5g i.v. Spät- oder Soforttyp: Vancomycin 1g i.v. + Aminoglykosid (oder Ciprofloxacin) Gynäkologische Intervention bei Vorliegen einer Infektion4 Amoxicillin/ Clavulansäure 2.2g i.v. oder Piperacillin/Tazobactam 4.5g i.v. Spät- oder Soforttyp: Vancomycin 1g i.v. + Aminoglykosid (oder Ciprofloxacin) + Metronidazol Inzision von Furunkeln oder Abszessen Amoxicillin/ Clavulansäure 2g p.o. oder 2.2g i.v. Dosis und Dauer entsprechend Infektion Spättyp: ­Cefuroxim-Axetil 1g p.o. oder ­Cefazolin 2g i.v. Soforttyp: Clindamycin 600mg p.o. oder i.v. oder Vancomycin 1g i.v. Bei Drainage von Abszessen oder eines Pleuraempyems soll die a ­ ntibiotische The- rapie der Infektion ein Antibiotikum mit Wirksamkeit gegen die wahr­scheinlichsten Erreger (Viridans-Streptokokken, S. aureus) enthalten. 2 Z.B. Cholezystektomie, Sigmaresektion, Appendektomie benötigen für Prophylaxe ein Antibiotikum mit Aktivität gegen Enterokokken. 3 Z. B. Prostatachirurgie, Zystoskopie, urethrale Dilatation. 4 Endokarditis-Prophylaxe und anschliessende Therapie mit Antibiotikum mit Aktivität gegen Enterokokken, bei gynäkologischem Eingriff und Infektion z­ usätzlich Anaerobier abdecken. 22 7. Literatur 1.Habib G et al. Guidelines on the Prevention, Diagnosis and Treatment of Infective Endocarditis. European Society of Cardiology, endorsed by the European Society of Clinical ­Microbiology and Infectious Diseases and by the International Society of Chemotherapy for Infection and Cancer. Eur Heart J 2009;30:2369-2413. 2.Baddour LM et al. Infective Endocarditis: Diagnosis, Antimicrobial Therapy and Management of Complications. Guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Circulation 2005;111: e394-e434. 3.Li JS et al. Proposed Modifications to the Duke Criteria for the Diagnosis of Infective Endocarditis. Clin Inf Dis 2000;30:633-8. 4.Moreillon P et al. Infective Endocarditis. Lancet 2004;363:139-148. 5.Cosgrove S et al. 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Clin Inf Dis 2013;56:1261-1268. 23 Intravaskuläre Katheterinfektionen: Phlebitis, ­Infektion und Sepsis Letzte Revision: Juni 2015 1. Definitionen und diagnostische Kriterien Infektion Definition Kolonisierter Katheter Signifikantes Wachstum ≥1 Mikroorganismen an Katheterspitze Ausrollmethode: ≥15 KBE (Kolonie bildende Einheiten) Phlebitis (periphere Katheter) ≥2 der folgenden Kriterien: Überwärmung, Induration, Rötung, Druckdolenz oder Schmerz Exit-site Infektion Klinisch: Erythem, Induration und/oder Druckschmerzhaftigkeit im Abstand ≤2 cm um Katheter-Austrittsstelle, evtl. plus Eiter und Fieber oder Mikrobiologisch: Keimnachweis aus Exudat von Katheter-Austrittstelle mit oder ohne Kathetersepsis Tunnelinfektion Erythem, Induration und/oder Druckschmerzhaftigkeit >2cm um Katheter-Austrittsstelle entlang dem getunnelten Katheter mit oder ohne Kathetersepsis Kathersepsis Catheter-related bloodstream infection = CR-BSI Bakteriämie oder Fungämie (≥1 pos. Blutkultur aus peripherer Vene) bei liegendem ZVK plus SIRS ohne andere Quelle für Sepsis. ZUSÄTZLICH eines der folgenden Kriterien: - Isolation identischer Keim von Katheterspitze in relevanter Menge oder - Differential Time to Positivity (DTP) ≥2 Stunden Catheter-associated bloodstream infection = CA-BSI Primäre Sepsis (≥1 pos. Blutkultur ohne Hinweis für andere Infektquelle) in Anwesenheit eines ZVK ≥48 h (v.a. für Surveillance) 2. Kathetereinlage und Pflege 2.1Material Standardkatheter USB aus Polyurethan. Bei immunsupprimierten Patienten auf MedIso: aussen und innen ­Chlorhexidin-beschichteter Katheter (Arrowguard blue plus ®). 2.2 uswahlkriterien nach voraussichtlicher Liegedauer A ­(«Daumenregel») ≤7 Tage: Peripherer Katheter oder Jugularis-ZVK 7-28 Tage:Subclavia-Katheter, PICC (= Peripherally ­Inserted ­Central Catheter) >28 Tage:Long-term Katheter: tunnelierte Katheter ­ (z.B. Hickman, Port-à-Cath) 2.3 Einlage und Pflege inlage ZVK in «full barrier precautions»: Mund-/NasenE Schutz, sterile Handschuhe, Haube, Überschürze, Hautdesin­ fektion mit Braunoderm ® oder Octeniderm ®. Z VK-Verband mit Chlorhexidin-Patch (Tegaderm ®) für alle ZVK und arteriellen Katheter (ausser tunnelierte Katheter, Port-à-Cath, Dialysekatheter). 24 lle unter REA-Bedingungen eingelegten intravaskulären A ­Katheter innerhalb 24h bzw. nach Stabilisierung des Patienten ziehen oder wechseln. Kein routinemässiger Wechsel intravaskulärer Katheter ohne Infektzeichen. 3. Diagnostik bei Katheterinfektionen 3.1Blutkulturen Bei Verdacht auf Katheterinfektion gleichzeitige Entnahme von je 1 Paar Blutkulturen aus Katheter und peripher vor ­Antibiotika­gabe. Immer Ort und Zeit der Entnahme auf dem ­Auftragsformular vermerken (wichtig für Berechnung DTP!). 3.2Katheterspitze Kultur von Katheterspitze (10cm) mittels Ausrollmethode bei: •Verdacht auf CR-BSI, Exit-site Infektion oder Phlebitis, auch bei peripheren Kathetern. •Entfernung ZVK bei hämatologischen Patienten. •Alle gezogenen PICC (Surveillance). Keine routinemässige Kultur Katheterspitze ohne Verdacht auf CR-BSI. 3.3 Indikation für Echokardiographie Bei CR-BSI (vor allem bei grampositiven Keimen) und 1. fehlendem Therapieansprechen (persistierend Fieber/ positive Blutkulturen ≥72h), 2. klinischen Zeichen einer Endokarditis oder septischen ­Streuherden, 3. kardialen Risikofaktoren (künstliche Herzklappe, Pace­maker/ ICD, Klappenvitium) empfohlen, 4. S. aureus CR-BSI zu diskutieren, falls kurze Therapiedauer von 2 Wochen geplant ist. In der Regel keine Notfalluntersuchung (am sensitivsten 5-7 Tage nach Beginn Bakteriämie). 3.4 Indikation für Duplexsonographie 1. Klinische Hinweise auf Thrombose oder septische Thrombophlebitis. 2. Fehlendes Therapieansprechen (persistierend Fieber/positive Blutkulturen ≥72h) ohne Hinweise für Endokarditis. 3.5Phlebitis Entfernung peripherer Katheter und Einsenden der Spitze an Mikrobiologie. Bei systemischen Infektzeichen Entnahme von Blutkulturen peripher (nicht durch peripheren Katheter). 25 4. Management und Therapie von Katheterinfektionen 4.1 anagement CR-BSI bei nicht-tunnelierten ZVK M (gemäss IDSA-Guidelines 2009) Short-term central venous catheter (CVC) or arterial catheter (AC) infection-related bloodstream infection Complicated* Uncomplicated bloodstream infection and fever resolves within 72 hours in a patient who has no intravascular hardware and no evidence of endocarditis or suppurative thrombophlebitis and for S. aureus is also without active malignancy or immunosuppression Coagulase- Staphylococcus Enterococcus GramnegaSuppurative negative tive bacilli thrombophlebitis, aureus staphylococci endocarditis or osteomyelitis etc. Remove catheter & treat with systemic antibiotic for 4-6 weeks; 6-8 weeks for osteomyelitis in adults Remove catheter & treat with systemic antibiotic for 5-7 days If catheter is retained, treat with systemic antibiotic + antibiotic lock therapy for 10-14 days Remove catheter & treat with systemic antibiotic for ≥14 days Remove Remove catheter & catheter & treat with treat with systemic systemic antibiotic for antibiotic for 7-14 days 7-14 days Candida spp. Remove catheter & treat with antifungal therapy for 14 days after the first negative blood culture *Komplizierte CR-BSI: Persistierendes Fieber und Bakteriämie/Fungämie ≥72h, intravaskulärer Fremdkörper in situ (z.B. Herzklappenprothese), Komplikationen wie Endokarditis, septische Thrombophlebitis, Osteomyelitis oder andere s­ eptische Streuherde. 26 4.2Katheterentfernung •Generell bei schwerer Sepsis/septischem Schock ohne anderen Fokus und komplizierter CR-BSI. •CR-BSI mit S. aureus, Enterokokken, gramnegativen Bakterien, Pilzen (Ausnahmen vgl. Abschnitt 5, «Antibiotische Lock-Therapien»). •Tunnel-/Port-Infektion (Ausnahmen vgl. Abschnitt 5, «Antibiotische Lock-Therapien»). 4.3 Katheter-erhaltende Therapie •Nur bei unkomplizierter CR-BSI mit koagulase-negativen ­Staphylokokken (KNS). •Folgeblutkulturen abnehmen, falls persistierende Bakteriämie ≥72h → Katheter entfernen. •Systemische Antibiotikatherapie über Katheter plus Lock-­ Therapie gemäss Konsil Klinik Infektiologie & Spitalhygiene (vgl. auch Abschnitt 5, «Antibiotische Lock-Therapien»). 4.4 Empirische und spezifische Antibiotikatherapie äufigste Erreger: KNS > S. aureus > Enterokokken > gramnegaH tive Erreger > Candida. KNS sind am USB ≥50% Oxacillin-resistent. Trotzdem keine ­empirische Vancomycin Therapie wegen Gefahr der Selektion von Vancomycin-resistenten Enterokokken. Schwere Komplikationen treten aufgrund niedriger Virulenz von KNS in der Regel bis zum Eintreffen des Antibiogrammes auch bei ungenügender Antibiotikatherapie nicht auf. Anpassen nach Erhalt des Antibiogrammes. Diagnose Empirische Therapie Bemerkungen Kolonisation Nicht routinemässig. Ausnahme: Bei Nachweis von S.aureus und Candida präemptive Therapie für 5-7 Tage Bei Streptokokken und Enterobacteriaceae engmaschige Überwachung Exit-site-/Tunnel-/ Port-Infektion Amoxicillin/Clavulansäure 3x2.2g i.v. für 7-10 Tage Katheter immer ziehen! CR-BSI Ohne Vorbehandlung: Amoxicillin/Clavulansäure 3x2.2g i.v. Antibiotische Vorbehandlung, Neutropenie: Konsil Klinik Infektiologie & Spitalhygiene. Erreger Spezifische Therapie KNS Vancomycin Ladedosis 25mg/kg i.v., dann 2x15mg/kg i.v. S. aureus (Oxa-sens) Flucloxacillin 4x2g/Tag i.v. Enterococcus faecalis Amoxicillin 4x2g/d i.v. +/- Gentamicin 3x1mg/kg/d i.v. Enterococcus faecium Vancomycin Ladedosis 25mg/kg i.v., dann 2x15mg/kg i.v. +/- Gentamicin 3x1mg/kg/d i.v. Gramnegative Bakterien Gemäss Resistenzprüfung Candida albicans Fluconazol 800mg Ladedosis, dann 400mg 1x/Tag i.v. Alternativ Daptomycin 6mg/kg 1x/Tag i.v., falls Oxa-sens. Flucloxacillin Alternative bei Enterococcus faecium: Daptomycin 6-8mg/kg 1x/d i.v. Candida nicht-albicans: Caspofungin 70mg Ladedosis, dann 50mg 1x/Tag i.v. (bis Erhalt Resistenzprüfung) 27 5. Antibiotische Lock-Therapien für zentralvenöse Katheterinfektionen 5.1 Grundsätzlich: Immer Konsil Klinik Infektiologie & Spitalhygi- ene anmelden (Ausnahme Isolierstation). 5.1.1 Katheter-erhaltende Therapie mit einem Antibiotika-Lock kann bei folgenden Voraussetzungen erwogen werden • Langzeitkatheter (ZVK inkl. tunnelierte Katheter und Port) mit Ziel des Katheter-Erhalts. • Keine Zeichen einer Exit-site-, Tunnel- oder Port-Infektion (Logeninfekt). • Hämodynamische Stabilität. • CR-BSI mit folgenden Erregern: koagulase-negative Staphylo kokken, Enterokokken (ausser bei Vancomycin-Resistenz), gramnegative Bakterien (ausser Pseudomonas aeruginosa) sofern Chinolon-sensibel. 5.1.2 Kontraindikationen für eine Katheter-erhaltende Therapie mit einem Antibiotika-Lock •Kurzzeit-Katheter. • Komplizierte CR-BSI (Exit-site-, Tunnel- oder Port-Infektion, Endokarditis, septische Thrombose, Osteomyelitis (als septi sche Komplikation) oder dokumentierte septische Embolien). • Schwere Sepsis oder hämodynamische Instabilität. • Persistierende Bakteriämie trotz adäquater antibiotischer Therapie seit 72h. • CR-BSI mit S. aureus, Pseudomonas aeruginosa, Chinolon resistenten gramnegativen Bakterien, Bacillus species, Candida spp., Schimmelpilzen oder Mykobakterien. Bei diesen Erregern muss der Katheter entfernt werden. 5.1.3 Grundsätze • Keine alleinige Anwendung des Antibiotika-Locks, sondern immer nur in Kombination mit einer systemischen Therapie, wobei beide Regimes für 14 Tage (ab Nachweis der ersten negativen Blutkultur) durchgeführt werden sollen. • Die systemische Antibiotika-Therapie soll über den infizierten Katheter verabreicht werden. • Bei Durchführung einer Katheter-erhaltenden Lock-Therapie sollte der Patient engmaschig klinisch auf Zeichen einer persistierenden Infektion überwacht werden. • Die Katheter-erhaltende Lock-Therapie sollte abgebrochen und der Katheter entfernt werden falls - der Patient nach Beginn der Katheter-erhaltenden Lock Therapie über 48-72h persistierend febril bleibt. - Blutkulturen 72h nach Beginn der Katheter-erhaltenden Lock-Therapie positiv bleiben. - Persistierende klinische Sepsis-Zeichen, neu auftretende hämodynamische Instabilität oder septische Embolien auftreten. 28 • Die Konzentration des Antibiotika-Locks sollte mindestens 1'000x höher sein als die MIC des zu behandelnden Keimes. • Aktuell ist die Datenlage für den Ethanol-Lock ungenügend, um Therapieempfehlungen machen zu können. 5.1.4 Auswahl der Lock-Lösung • Wahl des Antibiotikums abhängig von der Keimidentifikation und –resistenz (Bestimmung der MHK im klinischen Mikrobiologielabor). Am Universitätsspital Basel kein Zusatz von Heparin zur Lock-Lösung. 5.1.5 Standardtherapie am Universitätsspital Basel (USB) Antibiotikum Konzentration Vancomycin 5mg/ml Ciprofloxacin 0.4mg/ml Minimale Verweildauer Maximale Verweildauer Koagulase-negative Staphylokokken 1h 72h (resp. bis zur nächsten Dialyse)1 Gramnegative Enterobacteriaceae 1h 72h (resp. bis zur nächsten Dialyse)1 1 Bei den 72h sollte die Haltbarkeit der von der Spitalpharmazie gelieferten Lösun- gen keinesfalls überschritten werden. Das Datum ist entsprechend aufgedruckt. Alternative Lock-Therapien mit anderen Antibiotika sind möglich und müssen indi- viduell evaluiert werden (nicht Evidenz-basiert). 5.1.6 Herstellung und Anwendung der Lock-Lösung • Herstellung über Spitalapotheke (Ciprofloxacin-Lock) oder für Vancomycin-Locks auf der Isolierstation so wie unten be- schrieben. • Die Lock-Lösung sollte unmittelbar vor Installation hergestellt werden. • Berücksichtigung der Einwirkzeit. Bei Hämodialysepatienten kann die Lock-Lösung nach jeder Dialyse erneuert werden, sofern die maximale Einwirkzeit eingehalten wird. • Alle Schenkel des zentralvenösen Katheters müssen mit der Lock-Lösung gefüllt werden. 5.1.7 Katheter-Lock: Vancolock (5mg/ml) Zubereitung 1. Eine Ampulle 500mg Vancocin wird aufgelöst mit 10ml Aqua dest = Stammlösung. 2. Von dieser Stammlösung werden − üblicherweise 0.2ml (= 10mg) abgezogen und mit 1.8ml NaCI 0.9% verdünnt. Das ergibt 2ml je Katheterschenkel, die eingelegt werden sollen. − bei Port-à-Cath-Kathetern 0.3ml (= 15mg) abgezogen und mit 2.7ml NaCI 0.9% verdünnt. Das ergibt 3ml je Katheterschenkel, die eingelegt werden sollen. 29 − bei Verlängerungen (z.B. Jugulariskatheter) 0.4ml (= 20mg) abgezogen und mit 3.6ml NaCI 0.9% verdünnt. Das ergibt 4ml je Katheterschenkel, die eingelegt werden sollen. 3.Die Vancolock-Lösung verbleibt so lange wie möglich (mindes- tens 1h) im abgestöpselten Schenkel. 4.Die Einlegelösung wird nicht aspiriert. 5.Doppel- und Dreilumenkatheter werden gleichzeitig mit je 2ml Vancocin-Lösung eingelegt (d.h. jeder Schenkel wird einmal pro 24h eingelegt). 6.Die restliche Stammlösung wird zur Herstellung von Kurz infusionen verwendet. 6.Literatur 30 1.Widmer AF et al. Decontamination, Disinfection, Sterilization. In Murray PR et al. eds. Manual of Clinical Microbiology, pp. 138-64. Washington, D.C.: ASM Press, 2011. 2.Bally F et al. Möglichkeiten und Grenzen der ­konservativen Behandlung von Infektionen implantierter ­venöser Katheter. Swiss-Noso 2004;11:25-32. 4.Hughes WT et al. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. CID 2002;34:730-752. 5.Menon A et al. Clinical significance of isolated ­Staphylococcus aureus central venous catheter tip cultures. 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Allgemeines usserhalb des Spitals erworbene Pneumonien werden am A häufigsten durch Pneumokokken (40-50 %) verursacht, gelegentlich (5-10 %) durch Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Enterobacteriaceae und respiratorische Viren, selten (<5 %) durch Chlamydophila pneumoniae, Legionellen oder S. aureus. In mindestens 35 % kann kein Erregernachweis erbracht werden. 2. Definition ambulant-erworbene Pneumonie (Community Acquired Pneumonia, CAP) linischer Verdacht auf CAP: K Akute Erkrankung mit Husten plus mindestens ein weiteres klinisches Symptom: •Fieber > 4 Tage •Dyspnoe/Tachypnoe/Thoraxschmerzen •Neuer fokaler klinischer Lungenbefund UND keine andere offensichtliche Ursache der Beschwerden. Definitive Diagnose: Klinischer Verdacht auf CAP (s.o.) PLUS Infiltrat in der RöntgenThoraxaufnahme. 3. Diagnostik 3.1 mbulante Patienten A Mikrobiologische Diagnostik (­Blutkulturen, Sputumkultur) nicht empfohlen. 3.2 Hospitalisierte Patienten • Blutkulturen Bei allen hospitalisierten Patienten 2 Blutkulturpaare. • Sputumkultur Bei allen hospitalisierten Patienten (Voraussetzung: gute Sputumqualität ≥25 PMN / GF und Transport und Verarbeitung innerhalb von 2-4h). 31 •Antigen-Nachweis im Urin –L egionella pneumophila: bei entsprechendem klinischem/ epidemiologischem Verdacht, schwerer Pneumonie, typischen gastro­intes­tinalen/neurologischen Begleitsymptomen, Alkohol, Immun­suppression, hohem Alter, Reiseanamnese. Sensitivität 40-50 % bei milder Pneumonie, steigt auf 90 % bei 2 Messungen; Sensi­tivität 90 % bei schwerer Pneumonie und bei Reise-assoziierten Legionellosen, Spezifität 99 %. Cave: nur Serogruppe 1 wird erfasst, ein negatives Legionellenantigen schliesst eine Legionellenpneumonie nicht aus. –Pneumokokken: Wenn keine Sputumdiagnostik möglich, bzw. wenn Sputum nicht konklusiv, Sensitivität 50-80 %, bzw. 80-90 % bei Bakteriämie, Spezifität 90 % bei Erwachse- nen. Eine hohe Sensitivität und Spezifität hat der Pneumo kokken-Antigennachweis auch aus der Pleuraflüssigkeit.1 •PCR Nasopharyngealabstrich Nachweis von RSV und Influenza in der Wintersaison bei klinischem Verdacht.2 •PCR-Diagnostik –PCR für Legionellen bei klinischem/epidemiologischem Ver- dacht aus Sputum oder BAL. –PCR für Mycoplasma pneumoniae und Chlamydophila bei klinischem/epidemiologischem Verdacht aus nasopharyngealem Abstrich, Sputum oder BAL. –PCR für Bordetella pertussis aus nasopharyngealem A ­ bstrich bei klinischem/epidemiologischem Verdacht. –PCR für respiratorische Viren aus Nasopharyngealabstrich nur bei immunsupprimierten Patienten in der Wintersaison, falls therapeutische Relevanz (RSV, Influenza, Parainfluenza oder respiratorisches Panel). • Bronchoskopie und BAL Bei Immunsuppression, intubierten Patienten ohne Besserung unter der initialen Antibiotikatherapie. • Pleurapunktion Bei relevantem Pleuraerguss (siehe auch Kapitel Interpretation von Körperflüssigkeiten). • Procalcitonin Bei unklaren Fällen ggf. zur Einschätzung der Indikation zur Antibiotikatherapie und Festlegung der Therapiedauer (siehe Notfallstandards Intranet des USB). 1 Andreo F et al., Clin Microbiol Infect 2006;59:388. Die PCR ist unter spitalhygienischen Gesichtspunkten, auch ohne therapeutische Konsequenzen, sinnvoll. 2 32 4. Risikostratifizierung 4.1 Prädiktion Sterblichkeit: CRB-65 Score Prüfung auf folgende Kriterien (1 Punkt pro Kriterium): Kriterien Punkte 4-WochenSterblichkeit Therapie 3 - Bewusstseinstrübung1 (Confusion) Atemfrequenz ≥30/min (Respiratory Rate) Syst. RR <90mmHg oder diast. RR ≤60mmHg (Blood pressure) Alter ≥65 Jahre (Age) 0 1 2 3-4 <1% 2-3% 8-13% >30% Ambulante Behandlung2 Stationäre Therapie erwägen Stationäre Therapie empfohlen Stationäre Therapie Monitoring Verlegung IPS prüfen 1 Definiert als ≤8 Punkte beim Mental-Score oder Patient desorientiert zu Ort, Zeit oder Person. 2 Im Fall einer Entscheidung für eine ambulante Behandlung sollte eine Nachkontrolle nach 2-3 Tagen erfolgen, da die klinische Verschlechterung häufig in diesem Zeitrahmen eintritt. 3 CAVE: Wichtigste Grundlage für das Management des Patienten ist die klinische Beurtei lung (inkl. Sättigung, Atemfrequenz, Diurese); diese kann NICHT durch den CRB-65 Sco- re ersetzt werden. 4.2Kriterien für eine Hospitalisation auf der Intensivstation • Akutes respiratorisches Versagen (PaO2/FiO2 <250 ODER SaO2 <90% unter ≥6l/min O2 ODER Atemfrequenz >30/min). • Schwere Sepsis oder septischer Schock (siehe Abschnitt Sepsis und empirische Infektionstherapie). • 50% Zunahme des Infiltrats innerhalb 48h nach Aufnahme, multi- lobuläre oder bilaterale Infiltrate. •Multiorganversagen. 33 5. Initiale empirische Therapie • Aktuell sind in der Schweiz 10-16% bzw. im USB 19% aller Pneumokokkenisolate resistent gegen Makrolide. Der Einsatz von Makroliden in der empirischen Monotherapie kann daher aktuell nicht empfohlen werden. • Amoxicillin ist das Antibiotikum der Wahl zur oralen Behand lung der Pneumokokkenpneumonie. • Die empirische Antibiotikatherapie soll so rasch wie möglich begonnen werden, spätestens innerhalb der ersten 2-4h (Pati- enten mit CAP und septischem Schock innerhalb der ersten Stunde) nach Eintritt. • Vor Beginn einer antibiotischen Therapie sollen folgende Fra- gen beantwortet werden: a) Wie ist der Schweregrad der Pneumonie gemäss CRB-65 Score? b) Besteht ein Grundleiden oder eine epidemiologische Risikosituation, welche auf mögliche Erreger h ­ inweisen? c) Wurden die notwendigen Kulturen (Blutkulturen, Sput­umkultur, bei klinischem Verdacht PCR für Legionellen) abgenommen? • Die Empfehlungen zur empirischen Therapie gelten nicht für neutropenische Patienten mit Lungeninfiltraten. Für diese Pati- entengruppe, siehe Abschnitt Infektionen bei Immunsupprimierten. Schweregrad Erste Wahl Alternativen Therapiedauer4 Mild Amoxicillin 1g/8h p.o. (≥70kg) bzw. 0.75g/8h p.o. (<70 kg)1 Doxycyclin 100mg/12h Levofloxacin 500mg/12h p.o. Moxifloxacin 400mg/24h p.o. 5-7 Tage4 bei Risikofaktoren2: Amoxicillin/ Clavulansäure 625mg/8h p.o. Moderat Amoxicillin/ Clavulansäure 2.2g/8h i.v.1 Ceftriaxon 2g/24h i.v. Levofloxacin 500mg/12h i.v./p.o. Moxifloxacin 400mg/24h p.o./i.v. 5-7 Tage4 Schwer Amoxicillin/ Clavulansäure 2.2g/8h i.v. PLUS Clarithromycin 500 mg/12h PLUS Oseltamivir 75mg/12h p.o.5 Ceftriaxon 2g/24h i.v. Levofloxacin 500mg/12h i.v./p.o. Moxifloxacin 400mg/24h p.o./i.v 8-10 Tage 4 Piperacillin/ Tazobactam 4.5g/8h i.v. Cefepime 2g/8h i.v. 15 Tage InfluenzaSaison Risiko für Pseudomonas 3 1 Kombinationstherapie mit Makroliden nur bei hohem klinischem Verdacht auf Legionellen oder andere atypische Erreger (Risikofaktoren, Klinik) 3. Ggf. Erweite rung der empirischen Therapie mit einem Makrolid, falls keine klinische Besserung nach 48-72h. 2 Risikofaktoren für S. aureus, Enterobacteriaceae, Anaerobier: Alters-/Pflegeheim- Patienten, chronische Bettlägerigkeit, Antibiotikavortherapie in den letzten 3 Mo- naten, Aspirationsrisiko, Alkoholkrankheit, stattgehabte Grippe/hämorrhagische Pneumonie. 34 3 Risikofaktoren für Pseudomonas: bekannte Atemwegskolonisation mit P. aerugino- sa; schwere strukturelle Lungenerkrankung (v.a. Bronchiektasen, CF), schwere COPD (FEV1 <30%), Hospitalisation oder Antibiotikatherapie in den letzten 3 Mo- naten, Hochdosis-Chemotherapie. Bei CF, Bronchiektasen und bekannter Kolonisation ggf. Kombinationstherapie mit Amikacin (15mg/kg) bis zum Eintref- fen der Resistenz bzw. Ausschluss einer Pseudomonasinfektion. Falls Isolat sensi- bel auf Betalaktam oder Chinolon → Aminoglycosid Stopp. Kontraindikationen be- achten! 4 Therapiedauer bei Nachweis von Legionellen 14 Tage. 5 Bei Immunsupprimierten ist die Ladedosis 150mg/12h am Tag 1, ab Tag 2: 75mg/12h. Beachte • Anpassen der empirischen Therapie an die Kulturergebnisse­ und das Antibiogramm bei Nachweis von typischem Pneumo- nie-Erreger in Sputumkultur bzw. Erregernachweis aus sterilen Kompartimenten wie Blut oder Pleuraflüssigkeit. •Prävention nicht vergessen: Logopädie bei Schluckstörungen, Impfungen (saisonaler Influenza-Impfstoff, Prevenar 13), Nikotinstopp. 6. Kriterien für die Oralisierung der Antibiotika- therapie • Afebril seit ≥24 Stunden (<38.0 °C tympanal). • Klinische Verbesserung bezüglich der Infektion. • Orale Flüssigkeits- und Medikamentenaufnahme gewährleistet. • Enterale Resorption gewährleistet. • Keine hämatologische Neoplasie oder Neutropenie. • Kein extrapulmonaler Fokus, keine S. aureus-Bakteriämie. Einsatz von Steroiden Mit der Gabe von Steroiden kann bei der CAP die Zeit bis zur klinischen Stabilisierung und die Spitalverweildauer um ca. 1 Tag verkürzt werden. Dies hat aber vermehrt behandlungsbedürftige Hyperglykämien zur Folge. Heilungsraten und Sterb- lichkeit werden nicht beeinflusst. Aktuell kann daher der routi- nemässige Einsatz von Steroiden bei der Behandlung der CAP nicht empfohlen werden. 35 7. Literatur 36 1. Woodhead M et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Clin Microbiol Infect 2011;17(Suppl.6):E1-E59. 2. Höffken G et al. Guidelines of the Paul-Ehrlich-Society of Chemotherapy, the German Respiratory Diseases Society, the German Infectious Diseases So- ciety and of the Competence Network CAPNETZ for the Management of Lower Respiratory Tract Infections and Community-acquired Pneumonia. Pneumologie 2010;64:149. 3. Postma DF et al. Antibiotic treatment strategies for community-acquired pneumonia in adults. N Engl J Med 2015;372:1312. 4. Dimopoulos G et al. Short- versus long-course antibacterial therapy for com- munity-acquired pneumonia: a meta-analysis. Drugs 2008;68:1841. 5. Blum CA et al. Adjunct prednisone therapy for patients with community acquired pneumonia: a multicentre, double-blind, randomised, placebo controlled trial. Lancet 2015;385:1511. 6. Mertz D et al. Outcomes of Early Switching from Intravenous to Oral Anti biotics on Medical Wards. J Antimicrob Chemother 2009;64:188. Im Spital erworbene Pneumonie Letzte Revision: Juli 2015 1. Allgemeines •Zweithäufigste nosokomiale Infektion (5-10 /1'000 Eintritte), v. a. bei intubierten Patienten (9-27 %). •Die attributierbare Mortalität der VAP (siehe weiter unten) ist mit 8-13% nach neueren Studien deutlich niedriger als früher angenommen. •Pathogenese: Transport von Keimen der Mundflora/GIT bei Säureblockade in die tiefen Atemwege durch (Mikro-)Aspirationen und anschliessende Invasion bei r­ eduziertem Hustenstoss sowie lokaler Abwehrschwäche. 75 % aller schwerkranken Patienten sind innerhalb von 48 Stunden mit Spitalkeimen kolonisiert (Umgebungsreservoir: Respirator, Wasser, Personal). 2. Definitionen Im Spital erworbene Pneumonie (hospital-acquired pneumo- nia, HAP) Pneumonie, die >48h nach Spitaleintritt auftritt und bei Eintritt nicht in der Inkubationszeit war. Beatmungspneumonie (ventilator-associated pneumonia, VAP) Pneumonie, die 48h nach endotrachealer Intubation a ­ uftritt. Healthcare-acquired pneumonia (HcAP) Pneumonie bei NICHT-hospitalisierten Patienten mit regelmässigem, engem Kontakt mit stationären oder teilstationären Einrichtungen des Gesundheitssystems. Diese Patienten haben ein erhöhtes Risiko für Pneumonien mit multiresistenten Erregern. Kriterien für eine HcAP stellen die folgenden Faktoren dar: • Ambulante i.v.-Antibiotikatherapie, Wundpflege und Chemotherapie in den letzten 30 Tagen. •Hospitalisation in einem Akutspital ≥2 Tage in den letzen 90 Tagen. •Regelmässige Konsultationen in einem Spital oder auf einer Dialyses­t ation in den letzten 30 Tagen. 37 3. Erregerspektrum Hospitalisation <5 Tage, keine Risikofaktoren1 Hospitalisation ≥5 Tage u./o. Risikofaktoren1 Isolate untere Atemwege USB: IPS, Innere Medizin, Chirurgie (2010-2015) -S. aureus -Pneumokokken -Haemophilus influenzae - Moraxella catarrhalis -Enterobacteriaceae -S. aureus -P. aeruginosa -Enterobacteriaceae -Multiresistente Enterobacteriaceae -Stenotrophomonas maltophilia -Acinetobacter baumanii -S. aureus...........................17% - E. coli................................ 10% - P. aeruginosa..................... 9% - Klebsiella pneumoniae...... 6% - Haemophilus influenzae.... 6% - Serratia marcescens......... 6% - Pneumokokken................. 5% - Enterobacter spp............... 5% - Stenotrophomonas maltophilia......................... 3% Risikofaktoren für multiresistente Erreger (MRE) • Antibiotika in den letzten 90 Tagen. • Invasive Beatmung >4-6 Tage. • Hospitalisation ≥5 Tage (late-onset). • Strukturelle Lungenerkrankungen (fortgeschrittene COPD, Bronchiektasen, CF). • Aufenthalt auf der Intensivstation. • Aufnahme aus Langzeitpflegebereichen, chronische Dialyse, Tracheostomaträger, chronische, offene Wunden. • Bekannte Kolonisation mit MRE. • Verlegung aus einem ausländischen Spital mit hoher Prävalenz an MRE. 1 Erregerspektrum gemäss Literatur. Resistenzlage USB siehe: http://www.labormedizin-uhbs.ch/abteilungen/mikrobiologie/default. htm 4. Diagnostik ie Diagnose einer nosokomialen Pneumonie ist schwierig, da klinische D Symptome und Zeichen oft unspezifisch sind, respektive von anderen Krankheitssymptomen überlagert werden. 38 •Anamnese Husten, Auswurf oder Verfärbung des Trachealsekrets. •Klinik Fieber, Tachypnoe, Bronchialatmen, Rasselgeräusche, ­Dämpfung, Sättigungsabfall. •Bildgebung Röntgen-Thorax: (VAP: Sensitivität 50-70%, Spezifität 30- 50%, positives Pneumobronchogramm: Spezifität 95%, Sen- sitivität 17%). CT-Thorax: Bei schwerer Immunsuppression und Verdacht auf Komplikationen bzw. alternative Diagnose. •Mikrobiologie Blutkulturen: (hohe Spezifität, tiefe Sensitivität) → bei positiver Blutkultur nach extrapulmonalem Fokus suchen. Respiratorisches Material: Sputum (wenn möglich), Trachealsekret (beim ­Intubierten Patienten), BAL je nach Schweregrad und bei Immun­suppression. Semi-quantitative Kulturen: Wird bei ­Sputum und Trache- alaspirat durchgeführt. Aussagekraft identisch wie quanti tative Kulturen. Als relevant gelten «massenhaft» und «mässig». • Quantitative Kulturen: Bei der BAL stellt eine Erregerzahl von 10‘000 KBE / ml eine relevante Menge dar. • Flora ohne therapeutische Relevanz: Candida species, Enterokokken, koagulase-negative Staphylokokken, Neisserien, vergrünende Streptokokken, Corynebakterien. •Pleurapunktion: Bei relevantem Pleuraerguss. riterien für Start einer antibiotischen Therapie: (Sensitivität K 69%, Spezifität 75%). Neues oder zunehmendes Infiltrat im Röntgenbild PLUS ≥2 der folgenden Kriterien: • Leukozyten >10x10 9/l oder <4x10 9/l • Temperatur >38°C 2x innerhalb 1h. • Purulentes Atemwegssekret Diagnose-Kriterien VAP Neues oder progressives Infiltrat und positives respiratorisches Material (Zunahme der neutrophilen Leukozyten, Nachweis eines Pathogens in signifikanter Menge). Allenfalls Diagnose mittels CPI-Score (Clinical Pulmonary Infection Score), ist aber nicht sehr sensitiv. Differentialdiagnose Aspirations-Pneumonitis, Lungenembolie, Überwässerung, toxische Lungenschädigung (Bestrahlung, medikamentös), Atelektase, ARDS, kryptogene organisierende Pneumonie. 39 5. Initiale empirische Antibiotikatherapie So rasch wie möglich (nach Sampling, sofern dies d ­ urchführbar). Hospitalisation <5 Tage, keine Risikofaktoren Amoxicillin / Clavulansäure oder Ceftriaxon 2.2g i.v./8 h 2g i.v./24 h Falls Legionellen in DD + Clarithromycin 500mg p.o./ i.v./12 h Bei Penicillin-Allergie Typ IV Ceftriaxon 2g i.v./24 h Bei Penicillin-Allergie Typ I Levofloxacin 500mg p.o./i.v./12 h Hospitalisation ≥5 Tage u / o Risikofaktoren Piperacillin / Tazobactam oder Cefepime 4.5g i.v./8h 2g i.v./8h Bei Penicillin-Allergie Typ IV Cefepime 2g i.v./8h Bei Penicillin-Allergie Typ I Imipenem oder Levofloxacin 500mg i.v./6h 500mg p.o./i.v./12h ei wenig kranken Patienten mit milder Pneumonie, ohne Antibiotika-EinnahB me und ohne Reiseanamnese im Vorfeld, darf wahrscheinlich auch bei >5 Tagen Hospitalisation primär mit A ­ moxicillin / Clavulansäure oder Ceftriaxon behandelt werden. Bei bekannter respiratorischer Kolonisation: Weiteres Vorgehen entsprechend der Mikrobiologie. 6. Reevaluation im Verlauf/Therapiedauer eevaluation der empirischen antibiotischen Therapie nach R 2 und 3 Tagen, respektive nach Erhalt der mikrobiologischen Resultate gemäss adaptiertem ATS-Algorithmus (siehe Flussdiagramm). Prinzip • Klinischer/radiologischer Verdacht → mikrobiologisches Sampling → Reevaluation der Resultate → Anpassen der anti- biotischen Therapie (Deeskalation). • Bei klinischer Verbesserung und fehlendem Erregernachweis aus BAL bzw. Tracheal- oder Bronchialsekret (Patient in den letzten 72h nicht antibiotisch vorbehandelt) → VAP unwahr- scheinlich (negativ prädiktiver Wert 94%, siehe ATS-Algorith mus). Reevaluation, ob nicht anderer Grund vorliegt → Antibio- tika-Stopp. • Falls Pneumonie weiter wahrscheinlich → Spektrum ein schränken bzw. Deeskalation auf Monotherapie nach 72h, Therapiedauer 7 Tage. • Ggf. Therapie-Stopp falls Procalcitonin (Pro-CT) <0.1ng/ml. • Bei fehlendem klinischen Ansprechen Diagnostik erweitern. 40 Flussdiagramm zur Diagnostik und Therapie Verdachtsdiagnose HAP, VAP oder HcAP - Tiefes Atemwegssekret gewinnen - (semi-)quantitative Kultur und Gram-Präparat Niedrige Wahrscheinlichkeit für Pneumonie und negatives Gram-Präparat Keine Antibiotika Hohe Wahrscheinlichkeit für Pneumonie Tag 2/3: Reevaluation anhand Klinik und Mikrobiologie Fieber, Leukozytose, Bildgebung, Oxygenierung, Purulenz Atemwegssekrete, Hämodynamik, Organdysfunktion Klinische Verbesserung an Tag 2/3 NEIN Kulturen negativ Suche nach - anderen Erregern Komplikationen Alternativdiagnosen Anderem Fokus JA Kulturen positiv Anpassen empirische Therapie Suche nach - anderen Erregern Komplikationen Alternativdiagnosen Anderem Fokus Kulturen negativ - Antibiotika Stopp empfohlen - Alternative Diagnose wahrscheinlich <5d und keine Risikofaktoren ≥5d u./o. Risikofaktoren Amoxi/Clav 2.2g i.v./8h ODER Ceftriaxon 2g i.v./24h1 Pip/Tazo 4.5g i.v./8h ODER Cefepime 2g i.v./8h2 Kulturen positiv - Deeskalation Antibiotika gemäss Kultur - Therapiedauer 7d - Beachte Ausnahmen (siehe oben) 1 Bei Penicillinallergie Typ IV. Bei Penicillinallergie Typ IV, Cefepime sollte bei eingeschränkter Nierenfunktion mit einer GFR ≤30ml/min nicht eingesetzt werden. 2 Kombinationstherapie Empirische Therapie •Eine empirische Kombinationstherapie sollte bei ­schwerer CAP/früher HAP (<5 Tage Hospitalisation) und damit ­möglicher Legionellose mit Betalaktam-Antibiotikum und ­zusätzlich Clarithromycin durchgeführt werden. •Eine empirische Kombinationstherapie für nosokomiale ­Pneumonien ist nur sinnvoll bei Verdacht auf m ­ ultiresistente Keime zur Spektrums-Erweiterung, d.h. Patienten mit ­entsprechendem Risiko (CF-Patienten, vorgängige Hospitali­ sation in Gebieten mit hohem Risiko für multiresistente Erreger z.B. Betalaktam-Antibiotikum plus Aminoglycosid). • Eine Kombinationstherapie ist für Pneumonien mit geringem Verdacht auf multiresis­tenten Keim nicht indiziert. Gezielte Therapie •Bei dokumentiert multiresistenten Keimen mit reduzierten MHK (Synergismus?). •Bei nicht hochresistenten Keimen sind antibiotische Mono­ therapien gleich wirksam wie Kombinationstherapien. • P. aeruginosa: Kombination nur bei reduzierter Empfindlich­keit dokumentiert besser. 41 ehandlungsstrategien von Pneumonien mit multi­B resistenten Keimen (≥3 Antibiotika-Klassen) •Hohe Dosis (gewichtsadaptiert). •Kombinationstherapie. •Prolongierte Infusion von Betalaktam-Antibiotika: Ladedosis als Bolus, anschliessend Infusion über 2-4h (Ausnahme: Imipenem hat keine ausreichende Stabilität der Infusionslösung für eine prolongierte Infusion). •Inhalative Antibiotika: Colistin, Obracin (Vorteil: Erhöhte Konzentration am Ort der Infektion). • Immer Konsil Klinik Infektiologie & Spitalhygiene. Steroide: Kein Vorteil bezüglich Mortalität. I mmunsupprimierte Patienten: DD «normale nosokomiale ­Keime», Viren, opportunistische Erreger → erweiterte Diagnostik. Therapiedauer •Bei klinischem Ansprechen und nachgewiesenem Erreger: 7 Tage. • Eine mindestens 14-tägige Antibiotikatherapie sollte jedoch in folgenden Situationen durchgeführt werden: - Nachweis von P. aeruginosa, A. baumanii, S. maltophilia. - Bakteriämische S. aureus Infektion (extrapulmonale Fokus suche). - Legionellosen. 7.Literatur 42 1. Melsen WG et al. Attributable mortality of ventilator-associated pneumonia: a meta-analysis of individual patient data from randomised prevention stu- dies. Lancet Infect Dis 2013;13:665. 2.Dalhoff K et al. Epidemiology, diagnosis and treatment of adult patients with nosocomial pneumonia. 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Diagnostik der offenen Lungentuberkulose 1.1 Anamnese und Radiologie •Frage insbesondere nach chronischem Husten, B-Symptomatik, Tbc-Fall im sozialen Umfeld, frühere Tbc-Diagnose/Therapie, Reiseanamnese, Herkunftsland, Asylbewerber, Risikofaktoren wie Malnutrition, Immunsuppression, HIV, etc. •Röntgen-Thorax (falls unklar, CT veranlassen): Tbc-typische Veränderungen (Kaverne, Infiltrate Oberlappen, etc.). 1.2Mikrobiologie Bei Verdacht auf eine aktive Lungentuberkulose sind folgende Proben zu ­entnehmen: •3 Sputen mit Bronchialsekret (nicht Speichel), davon ­vorzugsweise mind. 1 Morgensputum. Alle Sputen können am gleichen Tag in zeitlichem Abstand von mind. 1 Stunde ­entnommen werden oder •3 induzierte Sputen nach Inhalation mit hypertoner NaCl­Lösung 3 % oder •1 BAL und 1 post-BAL-Sputum (Entnahme unmittelbar nach der BAL) und 1 weiteres Sputum (spontan oder induziert). → Bei allen 3 Proben Direktpräparat auf säurefeste Stäbchen und Kultur auf Mykobakterien, bei mind. 2 Proben PCR-Tbc. Bemerkungen: •Gute Sputumproben sind sensitiver als eine BAL (Verdünnungseffekt). •GeneXpert: PCR Tbc und Bestimmung genetischer ­Rifampicin-Resistenz (Sensitivität 99 %), Resultate i­nnerhalb 2 Stunden auf Anfrage (bei hochgradigem Verdacht auf ­multiresistente Tbc oder schnell gewünschtem Resultat) ­möglich. •Tbc = M. tuberculosis complex PCR: M. tuberculosis, M. africanum, M. bovis und M. bovis-BCG (Impfstamm), selten M. caprae, M. canettii, M. microti und M. pinnipedii. •Tuberkulin- oder γ -Interferon-Test diskriminieren nicht zwischen aktiver und latenter Tbc. •Bei Tbc-Neudiagnose immer HIV-Test. 44 2. Therapie der Tuberkulose 2.1 Standardbehandlung bei Personen mit pansensibler Tbc •Die Behandlung besteht aus einer 8-wöchigen ­Initialphase ­(rasche Keimreduktion durch Medikamente mit guter ­bakterizider Aktivität) sowie einer Konsolidationsphase (­Sterilisation von Keimreservoirs). Zur Verhinderung einer Resistenzentwicklung werden in der Initialphase mindestens 4 wirksame Medikamente eingesetzt. Bei einer pansensiblen Tbc kann Ethambutol nach Erhalt der Resistenz gestoppt werden. •Einnahme der Medikamente prinzipiell morgens und nüchtern. Initialphase (8 Wochen) Konsolidationsphase (Dauer vgl. Punkt 2.2) Medikamente Dosierung/Tag (max. Dosierung) Medikamente Dosierung/ Tag Isoniazid INH Rifampicin RIF Pyrazinamid PZA Ethambutol ETB 5mg/kg (300mg) 10mg/kg (600mg) 25mg/kg 15-20mg/kg Isoniazid INH Rifampicin RIF 5mg/kg 10mg/kg Kombinationspräparate Rimstar® (INH 75mg, RIF 150mg, PZA 400mg, ETB 275mg pro Tabl) oder Rifater® (INH 50mg, RIF 120mg, PZA 300mg pro Drg) + Myambutol ® (ETB 100/400mg Tabl) Vitamin B6 30-37kg: 38-54kg: 55-70kg: ≥71kg: 2 Tabl 3 Tabl 4 Tabl 5 Tabl 30-39kg: 40-49kg: 50-64kg: ≥65kg: 3 Drg 4 Drg 5 Drg 6 Drg Kombinationspräparate Rifinah ® (INH 100mg, RIF 150mg pro Tabl) oder Isoniazid USP® (INH) + Rimactan ® (RIF) <50kg: 3 Tabl >50kg: 4 Tabl 300mg/d 600mg/d 15-20mg/kg 40mg/d sofern Isoniazid Bestandteil der Kombinationstherapie ist. 45 2.2Therapiedauer bei Personen mit neuer Erkrankung (mit und ohne HIV-Infektion) Klinik Dauer Steroide Kavernös 6 Monate (Kultur neg. nach 2 Mt.) 9 Monate (Kultur pos. nach 2 Mt.) Nein Nicht-kavernös 6 Monate Nein Lymphknoten, Pleura, urogenital 6 Monate Nein Perikard 6 Monate Prednison 60mg/d für 4 Wo, 30mg/d für 4 Wo, 15mg/d für 2 Wo, 5mg/d für 1 Wo Knochen/Gelenke 6 Monate (9-12 Monate bei ausgedehntem Befund Nein und Komplikationen) ZNS inklusive Meningitis 12 Monate Lungentuberkulose Extrapulmonale Tuberkulose 2.3 Dexamethason 3x4mg/d für 3 Wo, Ausschleichen über 3 Wo Follow-up unter tuberkulostatischer Therapie bei Lungen-Tbc Untersuchung Diagnose 0 Tage nach Therapiestart 10 Sputum - Nicht kavernös DP, K, PCR1 DP - kavernös DP, K, PCR DP - MDR DP, K, PCR DP RöntgenThorax Farbsehen 6 DP DP DP 21 1 1.5 5 X X6 2 3 4 DP, K DP, K DP, K 2 DP, K 3 3 DP, K DP, K DP, K 3 DP, K DP, K DP, K 3 X Compliance 4 Leberwerte 14 Monate nach Therapiestart EoT 5 DP, K 3 DP, K 3 (X) X X X X X X X (X) X X X X X X X X X X6 X6 X6 X6 X6 DP = Direktpräparat; K = Kultur; PCR = Polymerase chain reaction; MDR = multidrug-resistant TB; EoT = End of treatment; (X) = fakultativ. 1 Dreimalige Abnahme für initiale Diagnostik. Bei kavernöser Tbc und positiver 2-Monats-Sputumkultur → Verlängerung der Therapie auf 9 Monate. 3 Bei MDR Tbc monatlich Kultur und Entisolation erst wenn negativ (vgl. Abschnitt 4.3). 4 Daily observed therapy (DOT) ist Standard (falls im USB → Anmeldung auf MedPol), nur in Ausnahmen eigenständige Einnahme. 5 Falls ALAT ≥3x Norm + Symptome oder ≥5x Norm ohne Symptome → Therapie-Stopp und Konsil Klinik Infektiologie & Spitalhygiene, evtl. HBV/HCV-Serologie. 6 Elektroretinogramm/evozierte Potentiale (ophthalmologisches Konsil), falls Ethambutol >2 Monate und/oder Dosierung >20mg/kg. 2 46 2.4 Resistente Tuberkulose 2.4.1 Definitionen Isolierte Resistenz Resistenz gegen einzelne Substanzen (INH>RIF) MDR-Tbc (multidrug resistant) Resistenz gegen INH und RIF XDR-Tbc (extensively drug resistant) MDR plus Resistenz gegen alle Fluorochinolone und mind. 1 injizierbares Medikament (WHO-Definition) TDR-Tbc (totally drug resistant) Resistenz gegen alle Substanzen Risikofaktoren für eine resistente Tbc: frühere Tbc-Diagnose /-Therapie, abgebrochene Tbc-Therapie, Gefängnisaufenthalt, Herkunft aus Ländern mit erhöhtem Risiko für Multiresistenzen (vor allem Osteuropa/Ex-Sowjetunion/Indien/China) → Bei Verdacht auf oder bestätigte resistente Tbc immer Konsil Klinik Infektiologie & Spitalhygiene. 2.4.2 Therapie Tbc mit Isoniazid-Monoresistenz High-level Resistenz (MHK >2μg/ml) RIF+PZA+ETB für 6-9 Monate (Dosierung vgl. 2.1). Evtl. Zugabe von Moxifloxacin. Low-level Resistenz (MHK 0.2-2μg/ml) RIF+PZA+ETB für 6 Monate (Dosierung vgl. 2.1). Evtl. Zugabe von INH. 2.4.3 Medikamentengruppen 1st- und 2nd-line Medikamente ge- gen Tbc Medikament Dosierung Wichtige Nebenwirkungen Gruppe 1 (1st-line): Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid, Ethambutol Dosierung vgl. Tabelle 2.1 INH: Polyneuropathie, Hepatitis RIF: Orangefärbung Körperflüssigkei- ten, Hepatitis, Medikamenteninteraktionen PZA: Hepatitis, Hyperurikämie ETB:Optikusneuropathie Gruppe 2 (Injizierbare Medikamente): - Aminoglykoside (Ami- kacin, Streptomycin1, Kanamycin1) -Capreomycin1 Gruppe 3 (Fluorochinolone): - Moxifloxacin - Levofloxacin Oto-/Nephrotoxizität 15mg/kg 15mg/kg Tendopathien, QT-Zeit-Verlängerungen 400mg/d 750-1'000mg/d 47 Gruppe 4 (bakteriostatische 2nd-line Medikamente): -Cycloserine1 -Para-Aminosalicylsäure (PAS)1 -Ethionamid/ Prothionamid1 -Terizidone1 500-1'000mg/d 8-12g/d Neurotoxizität GIT-Nebenwirkungen 500-750mg/d GIT-Nebenwirkungen, Neurotoxizität 600-900mg/d Neurotoxizität Gruppe 5 (weniger potent, respektive wenige Daten): Clofazimine1, Linezolid, Clarithromycin, Amoxicillin/Clavulansäure, Imipenem/Cilastatin, Thiocetazone1 Neue Medikamente Bedaquiline1 (ehemalig TMC 207) Delamanid1 400mg/d für 2 Wo dann 200mg 3x/Wo QT-Verlängerung 100mg 2x/d QT-Verlängerung 1 Nicht in der Schweiz erhältlich → Bestellung über USB-Spitalapotheke (weitere Infos http://www.tbinfo.ch) 2.4.4 Therapieprinzipien einer MDR-Tuberkulose •Therapie immer als DOT. •Immer Resistenzprüfung. • Therapieregime beinhaltet meist ≥5 Medikamente. • Therapiedauer: Total Therapiedauer ≥20 Monate. Intensivpha- se ≥8 Monate mit mindestens 4 wirksamen Substanzen, Kon- solidierungsphase ≥12 Monate mit mindestens 3 wirksamen Substanzen abhängig vom Therapieverlauf. 48 Konstruktion einer wirksamen Kombinationstherapie Medikamente der Gruppe 1-5 gemäss ihrer Potenz und Empfind- lichkeit einsetzen: 1. Einsatz noch wirksamer 1st-line Medikamente der Gruppe 1. 2. Einsatz eines wirksamen, injizierbaren Medikaments der Gruppe 2. 3. Einsatz eines Fluorochinolons der Gruppe 3. 4. Einsatz Medikamente der Gruppe 4, um ein Therapieregime mit mindestens 4 wirksamen Substanzen zu bekommen. 5. Einsatz Medikamente der Gruppe 5, inklusive Bedaquiline, falls mit den Medikamenten der Gruppe 1-4 keine wirksame Viererkombination konstruiert werden kann. 2.5 HIV und aktive Tuberkulose - Beginn der cART in Ab- hängigkeit der CD4-Zellenzahl CD4 Zellen/μl Beginn der cART <100 So bald wie möglich, idealerweise innerhalb 2 Wochen nach Start Tbc-Therapie. CAVE: Tbc-Meningitis. ≥100 Zwischen der 8. und 12. Woche nach Tbc-Therapiestart. CAVE: Interaktionen Rifampicin mit cART und IRIS (Immunrekonstitutionssyn- drom) → immer Konsil Klinik Infektiologie & Spitalhygiene bei HIV-Pa- tienten mit Tbc. 2.6 Behandlungsergebnisse Definitionen Therapie-naive Früher nie oder <1 Monat mit Tuberkulostatika behandelt. Vorbehandelt Früher ≥1 Monat mit Tuberkulostatika behandelt. - Relapse (Rezidiv) Erneut positive mikrobiologische Untersuchung nach primär erfolgreich abgeschlossener tuberkulostatischer Therapie mit negativen Kulturen. Kann bedingt sein durch: 1. ungenügende Therapie (true relapse) oder 2. exogene Reinfektion. - Failure (Therapieversagen) Persistierend oder wiederholt positive Kultur nach 4 Monaten adäquater tuberkulostatischer Therapie. - Therapieabbruch Unterbruch der Therapie für mindestens 2 Monate. - Chronische Tuberkulose Positive mikrobiologische Untersuchung nach der 2. vollständig überwachten Behandlung (in der Regel multiresistent). 2.7 Management Therapieunterbruch Eine vollständige Therapie ist definiert durch die Anzahl einge- nommener Dosen (Standardregime über 6 Monate bei Einnahme 7 x / Wo: 56 Dosen Pyrazinamid, 182 Dosen Isoniazid (INH) und Rifampicin (RIF). Je früher und länger der Therapieunterbruch stattfindet, desto höher ist das Rezidivrisiko und desto eher muss die Therapie neu begonnen werden. 49 Management of Treatment Interruptions NO YES Interruption in Initial Phase % planned doses in continuation phase completed Duration of Interruption <14 days ≥14 days Continue treatment. If total not completed in 3 months, restart from beginning. Restart from beginning. <80% ≥80% Duration of Interruption Additional treatment may not be necessary1 <3 months2 ≥3 months2 Continue treatment3. If not completed in 6 months, start from beginning. Restart 4-drug regiment from the beginning4. 1 Patients who were initially AFB smear-positive should receive additional therapy. Recheck smears and cultures (if positive, check drug susceptibility results). Start DOT if not already being used. 3 If repeat culture is positive, restart four-drug regimen while waiting for drug sus ceptibility results. If repeat culture is negative, continue therapy to complete regimen within 9 months of original start date. 4 If repeat culture is positive, continue four-drug regimen while waiting for drug sus ceptibility results. If repeat culture is negative, consider stopping therapy if patient has received a total of 9 months of therapy. 2 CDC Recommendations and Reports, Treatment of Tuberculosis, June 20, 2003/ Vol. 52/No. RR-11. 3. Latente Tuberkulose (LTbc) = Positiver Tuberkulin-Test (Mantoux) oder γ-Interferon-Test ohne Hinweise für aktive Tbc. 3.1Epidemiologie Das Lebenszeitrisiko für die Reaktivierung einer latenten in eine aktive Tuber­kulose beträgt ca. 5-10 % (50 % in den ersten 2 Jahren nach Exposition, die restlichen 50 % im Verlaufe des Lebens), gilt auch für HIV-Patienten unter cART. 50 3.2 Behandlung der latenten Tuberkulose beim Erwachsenen 3.2.1Indikation Eine latente Tbc soll generell nur dann gesucht werden, wenn bei einem positiven Befund auch eine entsprechende Therapie in Erwägung gezogen wird. Voraussetzung für die Therapie einer LTbc ist immer der Ausschluss einer aktiven Tbc (vgl. Kapitel 1). Aufgrund des deutlich steigenden Risikos für medikamentös-induzierte Nebenwirkungen ab dem 35. Lebensjahr (Risiko INH-induzierte Hepatitis: 35. Lebensjahr ca 3%, 50.-65. Lebensjahr ca. 3-5%, >65. Lebensjahr >5%) soll bei niedrigem und mittlerem Reaktivierungsrisiko bei der Therapieentscheidung eine Nutzen-Schaden-Risikoabwägung gemacht werden. (Online-Rechner für Reaktivierungs-/Nebenwirkungsrisiko: http://www.tstin3d.com/en/calc.html) Positiver Tuberkulin-Test Bei hohem Risiko ≥5mm oder Konversion; bei mittlerem Risiko ≥10mm; bei niedrigem Risiko ≥15mm. CAVE: Bei Immunsupprimierten kann der γ-Interferon- und Tuberkulin-Test negativ sein. Bei hohem Risiko trotz negativem Test sollte eine Therapie erwogen werden. Risikofaktoren Bemerkungen Hohes Risiko Reaktivierungsrisiko OR/RR >6 Kürzliche Tbc-Exposition <2 Jahre Unbehandelte HIV-Infektion/AIDS Radiologische Tbc-Residuen (ohne anamnestisch adäquate Tbc-Therapie) Terminale Niereninsuffizienz mit Dialyse Solidorgantransplantation (SOT) Hämopoetische Stammzellentransplantation (HSZT) Hämatologische Malignome (Lymphom, Leukämie) TNF-alpha Blocker Silikose Abklärung und Therapie der LTbc immer indiziert, unabhängig vom Alter. Bei Immunsuppression kann Tuberkulinund γ-Interferon-Test falsch negativ sein → Behandlung in jedem Fall erwägen. 51 Mittleres Risiko Reaktivierungsrisiko OR/RR 3-6 Glucocorticoide (≥15mg Prednison für ≥1 Monat oder äquivalent) Intravenöser Drogenkonsum Maligne Kopf-/Hals-Tumore Kinder ≤4 Jahre Immigranten von Tbc-Endemiegebiet innerhalb der letzten 5 Jahre Nutzen-SchadenRisikoabwägung in Abhängigkeit des Alters. Jejunaler Bypass, Gastrektomie Niedriges Risiko oder wenig Evidenz Reaktivierungsrisiko OR/RR 1.5-3 Diabetes mellitus Untergewicht BMI <20kg/m2 Alkoholabusus Obdachlose Röntgen-Thorax mit solitärem Granulom Zum Teil wenig Evidenz für Nutzen einer Therapie der LTbc. Andere Immunsuppressive wie z.B. Methotrexat, Cyclosporine, Leflunomide 3.2.2 Behandlung einer latenten Tbc 52 Standard:Isoniazid 5 mg/kg täglich, maximal 300 mg/d für 9 Monate. Alternative:Rifampicin 10 mg/kg täglich, maximal 600 mg/d für 4 Monate. Für weitere alternative Therapieschemata → Konsil Klinik Infektiologie & Spitalhygiene. 3.3 Bemerkungen zum Tuberkulin- und γ-Interferon-Test 3.3.1 Tuberkulin-Test (Mantoux-Test) •Test kann bei Infektionen mit nicht-tuberkulösen Myko­ bakterien oder vorausgegangener BCG-Impfung falsch positiv sein. •Testdurchführung: 0.1ml der Tuberkulinlösung intradermal in ventralen Teil des Unterarmes. Ablesung nach 48-72 Stunden: Grösse des Querdurchmessers der tastbaren Induration (senkrecht zur Längsachse des Armes) in Millimetern. Induration muss deutlich erkennbar sein (ca. 1mm hoch). 3.3.2 γ-Interferon-Tests (T-Spot ® -Test oder QuantiFERON-TB ® -Test) •Die Tests basieren auf der in vitro gemessenen Produktion von γ-Interferon durch T-Lymphozyten, die mit Tbc-­spezi­ fischen Peptiden (ESAT-6 und CFP-10 beim T-Spot® -Test) ­stimuliert wurden. Diese Peptide fehlen bei BCG-M. bovis und bei den meisten nicht-tuberkulösen Mykobakterien. Der T-Spot® -Test wird im Zentrum für Infektionsdiagnostik (ehemals IMM, Haus am Petersplatz, Basel) durchgeführt. Blutentnahme (Li-Heparin LH, 7.5ml, grüner Deckel) muss von Montag-Freitag jeweils bis 12.00 Uhr e ­ rfolgen! Vor- und Nachteile der γ-Interferon-Tests gegenüber dem ­Tuberkulin-Test : Vorteile • est spezifischer bei gleicher T Sensitivität: Keine Beeinflussung durch BCG-Impfung oder nicht-tuberkulöse Myko­bakterien (Ausnahme M. kansasii, M. marinum, M. szulgai). • Keine Boosterreaktion bei wiederholten Testungen. • Kein Ablese-Bias-Fehler. • Keine falsch positiven Resultate. • Patient muss nur einmal für den Test kommen. Nachteile • Venöse Blutabnahme. • eitliche Limitation bei Weiter­ Z verarbeitung der Blutproben, Transportlogistik. • edeutung der unterschiedlichen B Spiegel unbekannt. • Einfluss medikamentöser ­Behandlung unklar. • Interpretation eines positiven Tests in Bezug auf Risiko der ­Entwicklung einer Tuberkulose im Gegensatz zum Tuberkulin-Test noch ­ungenügend bekannt. • Teuer. 53 4. Isolation und Entisolation 4.1 Indikationen für eine Tbc-Isolation iel: Vermeidung der Keimübertragung durch Mikrotröpfchen Z (= Aerosol, ∅<5μm) Diagnose - Offene Lungentuberkulose Isolation 1 Ja - Nach aussen drainierter tuberkulöser Herd Ja - Verdacht auf offene Lungentuberkulose Ja (bis zum Ausschluss) -Urogenitaltuberkulose Nach Verordnung Spitalhygiene -Tbc-Spondylodiszitis Nein - Nachweis von nicht-tuberkulösen Mykobakterien Nein Eine offene Lungentuberkulose besteht, wenn: •im Direktpräparat säurefeste Stäbchen sichtbar sind oder •die PCR auf M. tuberculosis-Komplex positiv ist oder •die Kultur ein Wachstum von tuberkulösen Mykobakterien in einer Sputumprobe bzw. einem bronchoskopisch ­gewonnenen Material zeigt. 1 Bemerkung: Nur ca. 1/3 der Fälle mit Lungentuberkulose haben ein positives ­Direktpräparat. Ein positives Direktpräparat ist gleichbedeutend mit hohem Bazillenload und hoher Infektiosität (4x höhere Infek­tiosität als Tbc mit negativem Direktpräparat und positiver ­Kultur). 10-20 % der Transmissionen erfolgen jedoch durch Direkt­ präparat-negative Tbc-Fälle. Die Aussagekraft von negativen Sputumproben (Direktpräparat und PCR) ist abhängig von der Prätestwahrscheinlichkeit für eine Tuberkulose. 4.2Isolationsmassnahmen 4.2.1 Anordnung der Isolationsmassnahmen •Erfolgt durch den Dienstarzt der Klinik Infektiologie & Spitalhygiene oder den behandelnden Arzt. 4.2.2 Isolationszimmer am USB •ICU-Zimmer 2112, 2113. •Bettenstationen Medizin-Zimmer 2511, 2538, 2641, 2668, 2711, 2738, 2741, 2768. •Die Fenster werden mit dem Schlüssel verriegelt und die Türen geschlossen gehalten (Vermeiden von Zugluft). •Der Unterdruck muss durch die zuständige Pflegefachperson mittels Schlüssel aktiviert werden (Schalter im Zimmer auf Stellung l). 54 4.2.3 Schutzausrüstung im Patientenzimmer Indikation FFP2Schutzmaske Tbc P/B Multiresistente Tbc PA Bei Bronchoskopie, Inhalation, Sputuminduktion P/B = PA = FFP3Schutzmaske mit Ventil Überschürze Handschuhe P/B P/B P/B P/B P/B P/B P/B P/B Personal und Besuchende. Patientinnen und Patienten tragen bei multiresistentem Erreger bei Anwesenheit von Personen im Zimmer (Visite, pflegerische Handlun- gen, Besuch) eine FFP2-Maske • Die Schutzmaske kann mehrmals durch dieselbe Person benutzt werden. Sie wird in der Schleuse in einer b ­ ezeichneten Einweg-Nierenschale aufbewahrt und muss nach Schichtende oder bei Durchnässung entsorgt werden. • Besuch von Kindern unter 12 Jahren nur nach Rücksprache mit der Abteilung für Spitalhygiene. 4.2.4 Patientinnen und Patienten • Sie v erlassen das Zimmer nur in Begleitung von instruiertem Personal (Untersuchung oder Sonderregelung) und tragen eine FFP2-Schutzmaske. •Notwendige diagnostische und therapeutische Massnahmen werden, wenn möglich, auf Ende des Tagesablaufes geplant oder im Patientenzimmer durchgeführt. •Das Pflegepersonal beaufsichtigt und dokumentiert die Einnahme der Tuberkulostatika (DOT). •Die Patienten werden angeleitet, Einweg-Taschentücher zu verwenden und diese direkt in den bereitgestellten Abfallsack zu entsorgen. •Sie werden informiert über die Notwendigkeit der Hände­ desinfektion, insbesondere nach Niesen, Husten und Gebrauch von Taschentüchern. 4.3 Aufhebung der Tbc-Isolation im Spital 4.3.1 Bei bestätigter Tuberkulose •Erfolgt ausschliesslich auf Anordnung des Dienstarztes der Klinik Infektiologie & Spitalhygiene oder Pneumologie. Dieser meldet die Aufhebung der Isolation gleichentags der Abteilung für Spitalhygiene. •Patienten mit einer offenen Tbc sollen nach Rücksprache mit der Klinik Infektiologie & Spitalhygiene baldmöglichst aus dem Spital entlassen werden. Voraussetzung hierfür ist die Weiterführung der Tbc-Therapie und die Compliance des Patienten. 55 Soziale oder administrative Hindernisse müssen vor Entlas sung berücksichtigt werden. •Falls der Patient nach Aufhebung der Tbc-Isolation nicht entlassen wird, soll er möglichst nicht in ein Mehrbettzimmer und nicht zu immunkompromittierten Patienten mit erhöhter Empfindlichkeit für Tuberkulose verlegt werden. 4.3.1.1 Kriterien für die Aufhebung der Isolation im USB •Überwachte Medikamenteneinnahme seit mindestens 14 Tagen, gut toleriert. •Klinisches Ansprechen auf die Therapie (Husten gering oder fehlend). •Deutliche Abnahme der säurefesten Stäbchen in je 1 ­Ver­laufssputum ca. am Tag 10 und 14 nach Therapiestart. •Empfindlichkeit von M. tuberculosis auf Isoniazid und Rifampicin in der Kultur oder negative PCR für Rifampicin Resistenz. •Bei Kaverne → vgl. 4.3.1.2. •Bei MDR- / XDR-Tbc → vgl. 4.3.1.2. 4.3.1.2Spezialfälle Bei Vorliegen einer Kaverne (zusätzlich zu den Kriterien 4.3.1.1): • Verlängerung der Tbc-Isolation im Spital auf mindestens 21 Tage. •Dokumentation deutlicher Abnahme der säurefesten Stäbchen in 3 Verlaufssputen ca. am Tag 10, 14 und 21. Bei Vorliegen einer multiresistenten Tuberkulose (MDR, XDR) •Weiterführung der Tbc-Isolation bis zum Vorliegen von 3 negativen Sputum-Kulturen, die in einem Abstand von mindestens 8-24 Stunden abgenommen wurden. 4.3.2 Bei Tuberkuloseverdacht Hoher Tuberkuloseverdacht Bei klinisch hohem Tbc-Verdacht bleibt der Patient isoliert, bis er mindestens 2 Wochen behandelt ist, auch wenn das Sputum und die PCR negativ sind! Geringer bis mässiger Tuberkuloseverdacht Entisolation möglich, sobald 3 Sputen mit negativem Direktprä­parat und mindestens 2 Sputen mit negativer PCR vorliegen. Patienten mit mässigem Verdacht können ggf. nach Entisolation in ein Zweibettzimmer zu einem immunkompetenten Patienten verlegt werden (→ Auflage an Stationsleitung). 4.4Vorgehen im ambulanten Spitalbereich nach Entisolation im Spital •Grundsätzlich braucht es für die Betreuung der Patienten keine speziellen Vorsichtsmassnahmen, sofern die Ent­ isolationskriterien erfüllt sind (vgl. 4.3.1.1/2). 56 •Zusätzliche Vorsichtsmassnahmen werden bei einer ­kavernösen Lungen-Tbc zur weiteren Minimierung des ­Transmissionsrisikos auf Verordnung des Dienstarztes der Klinik Infektiologie & Spitalhygiene umgesetzt: – Patient trägt im Spitalbereich, inklusive Untersuchungsraum eine FFP2-Maske bis zur Dokumentation von 3 negativen ­Direktpräparaten oder negativen Kulturen (Verlaufssputen im Abstand von mind. 8-24 Stunden abnehmen). – Empfehlung: Personal trägt bei engem Patientenkontakt (z.B. Auskultation) eine FFP2-Maske. – Überschürze und Handschuhe müssen nicht angezogen ­werden. Das Untersuchungszimmer muss keiner Schluss­ desinfektion unterzogen werden. 5. Information, Meldepflicht und Umgebungsuntersuchung 5.1 Information an Patienten und ­A ngehörige über •den Übertragungsweg •die Isolationsmassnahmen 5.2 Meldepflicht (Details siehe HRL 3.05 und 8.4.) •Patienten mit Tuberkulose müssen vom b ­ ehandelnden Arzt innerhalb einer Woche schriftlich dem Kantonsarzt gemeldet werden. (Formular unter http://www.bag-anw.admin.ch/infreporting/forms/d//arzt_d.pdf). •Wenn die Diagnose im Mikrobiologielabor USB gestellt wird, sendet das Labor eine Kopie des Befundes an die Abteilung für Spital­hygiene und das Meldeformular für die spitalinterne Umgebungsuntersuchung an den zuständigen Stationsarzt. •Der Stationsarzt sendet das bearbeitete Formular an die ­Abteilung für Spitalhygiene weiter. Die Spitalhygiene entscheidet über die Indikation für eine Umgebungsuntersuchung im USB. 5.3Umgebungsuntersuchung nach Tuberkulose-Kontakt (­Details siehe HRL 3.05 und 8.4) •Die Umgebungsuntersuchung für das Personal wird vom ­Personalarztdienst organisiert und durchgeführt. •Die Umgebungsuntersuchung für Kontaktpatienten wird vom verantwortlichen Oberarzt bzw. Leitenden Arzt der Station durchgeführt. •Die Umgebungsuntersuchung für Angehörige und Kontaktpersonen ausserhalb des USB sowie bereits ausgetretene Kontaktpatienten wird vom Kantonsärztlichen Dienst ­angeordnet. 57 6. BCG-Impfung In der Schweiz wird die BCG-Routineimpfung nicht mehr empfohlen, auch nicht für medizinisches Personal (wurde bis ca. 1985 routinemässig durchgeführt). 7. Untersuchung des Personals auf Tbc Wird vom Personalärztlichen Dienst organisiert und durchge→ führt (vgl. auch HRL 6.01) 8.Literatur 58 1.Laifer G et al. Polymerase chain reaction for Mycobacterium tuberculosis. Impact on clinical management of refugees with pulmonary infiltrates. Chest 2004;125:981-986. 2. Long R et al. Relative versus absolute noncontagiousness of ­respiratory tuberculosis on treatment. Inf Control Hosp Epidemiol 2003;24:831-838. 3.Tostmann I et al. Tuberculosis transmission by patients with smearnegative pulmonary tuberculosis in a large cohort in the Netherlands. Clin Infect Dis 2008;47:1135-42. 4.Brown M et al. Prospective study of sputum induction, gastric washing, and bronchoalveolar lavage for the diagnosis of pulmonary tuberculosis in patients who are unable to expetorate. Clin Infect Dis 2007;44:1415-1420. 5.Tissot F et al. Influence of Bacille Calmette-Guerin vaccination on size of tuberculin skin test reaction: to what size? Clin Infect Dis 2005;40:211-217. 6.Targeted Tuberculin-Testing and treatment of latent tuber­culosis infection. MMWR 2000;49:1-54. 7.Elzi L et al. Reducing tuberculosis incidence by tuberculin skin testing, preventive treatment, and antiretroviral therapy in an area of low tuberculosis transmission. Clin Infect Dis 2007;44(1):94-102. 8.Hillemann D et al. Evaluation of the GenoType MTBCDRplus assay for rifampin and isoniazid susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis strains and clinical specimens. J Clin Microbiol 2007;45:2635-2640. 9. Treatment of tuberculosis. MMWR 2003;52:1-74. 10.Mukherjee JS et al. Programmes and principles in treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Lancet 2004;363:474-481. 11.Boehme C et al. Rapid Molecular Detection of Tuberculosis and Rifampin Resistance. N Engl J Med 2010;363:1005-15. 12.Updated Guidelines for the Use of Nucleic Acid Amplification Tests in the Diagnosis of Tuberculosis. MMWR 2009;58:7-10. 13.Lungenliga, Handbuch Tuberkulose, 2011. 14. EACS, HIV-Guidelines 2014. 15. Davis JL et al. Diagnostic accuracy of same-day microscopy versus standard microscopy for pulmonary tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2013;13:147-54. 16. Zumla A et al. Tuberculosis treatment and management - an update on treatment regimens, trials, new drugs, and adjunct therapies; Lancet Respir Med 2015;3:220-34. 17. Falzon D et al. WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2011 update; Eur Respir J 2011;38:516-528. 18. WHO Guidelines on the management of latent tuberculosis 2015. Harnwegsinfektion (HWI) Letzte Revision: Juli 2015 1. Definitionen (nach IDSA Ref. 9) 1.1 Signifikante Pyurie • International: ≥10 Lc/ul. • USB: Frauen ≥40 Lc/GF, Männer ≥20 Lc/GF (wegen bes- serer Diskriminierung von pathologischen Befunden gemäss Dickenmann/Regeniter). • Voraussetzung: Epithelzellen <10/ul. 1.2 Signifikante Bakteriurie bei Erwachsenen bei passender Klinik und Pyurie •≥103 uropathogene Keime/ml Mittelstrahlurin. 1.3 Asymptomatische Bakteriurie • Frauen: ≥105 KBE/ml des gleichen Erregers isoliert aus zwei konsekutiven Mittelstrahlurin-Proben. • Männer: ≥ 105 KBE/ml eines Erregers isoliert aus einer Mittelstrahlurin-Probe. • Männer und Frauen: Isolierung von ≥102 KBE / ml eines Erre- gers aus einem Einmalkatheter-Urin. • CAVE: Pyurie und asymptomatische Bakteriurie sind KEINE Indikation für eine Antibiotika-Therapie AUSSER bei Schwan gerschaft und vor urologischen Eingriffen mit Schleimhautver- letzung (s.u.). 1.4Zystitis •Klinisches Syndrom charakterisiert durch Dysurie, Pollakisurie, suprapubische Schmerzen und signifikante Bakteriurie. 1.5 Unkomplizierter HWI • Typische Klinik einer Zystitis (siehe 1.4) bei der gesunden, nicht-schwangeren, prämenopausalen Frau. 1.6 Komplizierter HWI → Alle Anderen, z.B.: •Infektion in Harnwegen mit funktionellen oder strukturellen Anomalien (inkl. liegende Katheter oder Steine). • HWI bei Männern (→ Rektalpalpation mit Frage nach Prostatitis!), Schwangeren, Kindern, Immunsupprimierten. 1.6.1 Akute Pyelonephritis •Wie bei Zystitis plus mindestens 2 der folgenden Zeichen: – Fieber, Flanken-, Rückenschmerzen, Nausea, Erbrechen – Klopfdolenz der Nierenlogen – Leukozytose 59 1.6.2Urosepsis → siehe Kapitel Sepsis •Harnwegsinfektion (Dysurie, Pollakisurie, Flankenschmerzen, Pyurie). • Und Sepsis (siehe Definition Kapitel Sepsis). 1.6.3 Katheter-assoziierte Harnwegsinfektion • Symptome ohne anderen Fokus mit Keimnachweis ≥103 KBE/ml mit ≥1 Bakterienspecies in einer Katheterurinprobe. • Symptome: Neues Fieber oder Fieberanstieg, Krämpfe, verän dertes Bewusstsein, Malaise oder Lethargie ohne andere Ur- sache; Flankenschmerzen, akute Hämaturie, Beckenschmer zen. Bei Patienten mit Rückenmarksverletzung: verstärkte Spastizität. • Pyurie ist NICHT verwertbar, da Leukozyten den Katheter nach kurzer Zeit kolonisieren. Ebensowenig Farbe, Konsistenz oder Geruch des Urins. • Bei fehlender Pyurie andere Diagnose suchen. 1.6.4 Wenn immer möglich Katheter entfernen. Rezidivierende Harnwegsinfektionen • ≥2 HWI in 6 Monaten oder ≥3 HWI in 12 Monaten. 2.Diagnostik • Urinstatus und Urinkultur: Möglichst ohne Kontamination gewonnen, siehe auch Literatur 5. (ggf. Einmal-Katheterisie- rung erwägen). • Bei Verdacht auf Urosepsis: Blutkulturen (CAVE: Ältere Pati- enten können trotz Urosepsis afebril sein. In diesen Fällen müssen Blutkulturen trotz fehlendem Fieber entnommen wer- den!). • Nota bene: Patienten mit Langzeit-Blasenkathetern haben immer eine Bakteriurie und meist eine Pyurie. Andere Infektio nen als Ursache der Sepsis sind zusätzlich auszuschliessen. 60 3.Empirische Therapie der verschiedenen Gruppen der Harnwegsinfektionen (HWI) Diagnose Therapie 1. Wahl Dosis Alternativen Dosis Kommentar Akuter un­kom­ pli­zier­ter HWI TMP-SMX (Nopil ® forte)1 2x160/ 800 mg 3d Fosfomycin (Monuril ®) oder 3g einmalig Urinkultur nicht nötig Nitrofurantoin (Furandantin ® ret) oder 2 x 100mg 5d Ciprofloxacin (Ciproxin ®)1 2 x 500mg 3d Ciprofloxacin (Ciproxin ®)2 oder 2x500mg 7d Immer Urinkultur! TMP-SMX (Nopil ® forte) oder 2 x 16/ 800mg 14d TMP-SMX nur falls Keim empfindlich! Ertapenem (Invanz ®) 1 x 1g i.v. 14d Falls bekannte/ vermutete (Reiseanamnese) Kolonisation mit ESBL bis Erhalt Kultur, dann nach RES Ertapenem (Invanz ®) 1 x 1g i.v. 14d Falls bekannte/ vermutete (Reiseanamnese) Kolonisation mit ESBL bis Erhalt Kultur, dann nach RES Pyelo­ nephritis bei der nichtschwangeren Frau Urosepsis Ceftriaxon (Rocephin ®) Ceftriaxon (Rocephin ®) 1x2g i.v. 10-14d 1x2g i.v. 10-14d 61 Diagnose Therapie 1. Wahl Dosis Alternativen Dosis Kommentar Katheterassoziierter HWI Ceftriaxon (Rocephin ®) 1x2g i.v. 1. Katheterentfernung! - 7d wenn sofort klinisch besser. 2. Anpassung an Urinkultur. 3. Bei bekannter Kolonisation mit ESBL/ resistenten Erregern empirische Therapie anpassen. -Bei ver zögerter klinischer Besserung 10-14d.3 4. Oralisierung gemäss Resistenzprüfung möglich. Rezidivierende HWI bei der Frau Urinkultur! 1. Kontinuierliche Prophylaxe: TMP-SMX (Nopil ®) 1x 40/ 200mg tgl. 6 -12 Mo. Nitrofurantoin (Furandantin ® ret) 200mg/d 6-12 Mo. 2. Postkoital: TMP-SMX (Nopil ® forte) 1x160 / 800mg nach Ge­ schlechts­ verkehr Nitrofurantoin (Furandantin ® ret) 1x100mg nach Geschlechtsverkehr 3. Selbsttherapie: TMP-SMX (Nopil ® forte) 1 x 160 / 800mg 3d 1 Management abhängig von Ätiologie CAVE: Lokale, regionale und internationale (Reiseanamnese) Resistenzlage be- achten! → Ciproxin nicht empirisch geben ab 10% resistenten E. coli, Bactrim nicht geben ab 20% resistenten E. coli. 2 Nur bei unkomplizierter Pyelonephritis, keiner Vorbehandlung, ambulanter Betreuung → Abfrage Urinkultur zwingend. 3 Levofloxacin für 5 Tage möglich bei nicht schwer kranken Patienten bzw. 3 Tage möglich bei Frauen <65 Jahren ohne Zeichen einer Infektion der oberen Harnwege nach Katheterentfernung. 62 Diagnose Therapie 1. Wahl Kommentar Asymptomatische Bakteriurie Abhängig von Keim Behandlung nur in der Schwan­ger­schaft und vor urologischem Eingriff. Gilt NICHT für DK-Einlage/Wechsel (Dauer: Abend vor Eingriff bis nach Intervention bzw. nach DK-Entfernung) (siehe Kapitel chirurgische Prophylaxe). Diagnose Therapie 1. Wahl Dosis Alternativen Dosis Kommentar 2 x 100mg 3-7d Urin-Kontrolle 1-2 Wochen nach Therapiestopp und monatlich bis Entbindung. Schwan­ ger­schaft a) Asymptomatische Bakteriurie b) Zystitis Amoxicillin-Clavulansäure (Augmentin ®) 3 x 625mg 3-7d Cefpodoxim (Podomexef ®) oder TMPSMX (Nopil ® forte) 2 x 160 / 800mg 3-7d Kontraindiziert im 1. und 3. Trimenon! Wie asymptomatische Bakteriurie, aber Therapiedauer 7d c) Pyelo­ne­ phritis Ceftriaxon (Rocephin ®) 1x2g i.v. 14d 4. Literatur 1.Nicolle LE et al. Infectious Diseases S ­ ociety of America Guidelines for the diagnosis and t­ reatment of asymptomatic bacteriuria in adults. ­Clin I­nfect ­Dis 2005;40:643-54. 2.Gupta K et al. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: A 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European S ­ ociety for Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis 2011;52:e103-20. 3.Hooton TM et al. Diagnosis, preven­tion, and treatment of catheter-associated infection in adults:­2009 International Clinical Practice Guidelines from the ­Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2010;50:625-663. 4. Hooton TM et al. Uncomplicated Urinary Tract Infection. NEJM 2012;366:11. 5. Wilson ML et al. Laboratory diagnosis of urinary tract infections in adult pati- ents. Clin Infect Dis. Apr 15 2004;38(8):1150-58. 63 ZNS-Infektionen Letzte Revision: September 2015 1. Meningoenzephalitis 1.1Anamnestische und klinische Befunde als Schlüssel zur Ätiologie 1.1.1Unterscheidung zwischen Meningitis und Enzephalitis. Wichtig ist die rasche Unterscheidung zwischen Meningitis und Enzephalitis. Häufig wird jedoch auch ein Mischbild (Meningoenzephalitis) gesehen. Begleiterkrankungen, betroffenes Organsystem Klinische Befunde Keim Haut - Purpura, Petechien - Zellulitis im Gesicht - Bläschen genital - N. meningitidis - S. aureus - HSV 2 HNO - Otitis media, Sinusitis, Mastoiditis, Liquorfistel -Parotitis - S. pneumoniae, H. influ- enzae -Mumpsvirus Kardiovaskulär - Zyanot. Herzvitium (Hirnabszess) - Endokarditiszeichen (septische Embolie) -Perikarditis - Anaerobier, Streptokok- ken - S. aureus, Streptokokken Lunge -Lobärpneumonie - S. pneumoniae Neurologie -Hirnnervenausfälle - N. meningitidis, S. pneu- moniae - Fokale Zeichen - M. tuberculosis, B. burgdorferi, Varicella-ZosterVirus - Siehe Kapitel Hirnabszess Bewegungsapparat -Spondylodiszitis - Septische Arthritis - S. aureus - S. aureus, S. pneumoniae Alkoholkrankheit -Anamnese/klinische Stigmata - bekannte Leberzirrhose - S. pneumoniae, Listeria monocytogenes, H. influenzae Nieren-/Herztransplantation -Anamnese - Listeria monocytogenes, Cryptococcus neoformans Neutropenie - Gramnegative Stäbchen, Pilze HIV-Infektion - Abhängig von CD4-Zell- zahl - Cryptococcus neofor- mans, Nocardia spp., M. tuberculosis, Treponema pallidum und Viren1 Zeckenstich -Anamnese - Borrelia burgdorferi, FSME Splenektomie - S. pneumoniae, H. influ- enzae Schädelhirntrauma oder neurochirurgische Intervention - Aerobe gramnegative Bakterien (Klebsiella spp., E. coli, S. mar- cescens, P. aeruginosa, Salmonella spp.) 1 Siehe Kapitel HIV-Infektion 64 1.2 Diagnostik • Blutkulturen: sind in 50-90% bei akuter bakterieller ­Meningitis positiv (häufig primäre oder sekundäre Sepsis als Auslöser). • Lumbalpunktion (siehe auch Interpretation Liquorbefunde im Kapitel «Interpretationen von Körperflüssigkeiten»). •Zellzahl, Protein, Glucose, Lactat, Ferritin, Xanthochromie. •Direktpräparat (inkl. Tuschepräparat bei Verdacht auf Cryptococcus neoformans). •Antigentest (Latexagglutination) für Pneumokokken, Meningokokken, Cryptokokken. •In unklaren Fällen: Multiplex PCR mit N. meningitidis, S. pneumoniae und H. influenzae Typ B zeigte eine Sensitivität und Spezifität von 100%. •Liquorkultur: Sensitivität bei akuter bakterieller ­Meningitis 50-90%. Ursachen für falsch negative Kulturen sind: ­inadäquater Transport, antibiotische Vorbehandlung (meist >24 h), parameningealer Herd, Meningitis mit ­speziellem Keim (Treponema pallidum, Leptospiren, M ­ ycoplasmen, ­Brucella, M. tuberculosis, Anaerobier) → Resultat erst nach 12-48 h, Therapie bei hohem Verdacht empirisch beginnen. •Breitspektrum oder spezifische PCR (nach Rücksprache mit Dienstarzt Infektiologie & Spitalhygiene). • Schädel-CT: Zeichen für Hirndruck, Abszess, Empyem, Mastoiditis, etc. 2. Akute bakterielle Meningitis ie bakterielle Meningitis ist eine medizinische Notfallsituation D mit einer Mortalität von 10-40%. Eine frühzeitige korrekte Therapie (Ziel: innerhalb 30 Min. nach Spitaleintritt) und das Erkennen von Komplikationen verbessert Morbidität und Mortalität und ist wichtiger als eine komplette Diagnostik. 65 2.1Praktischer Algorithmus bei Verdacht auf eine akute bakterielle ­Meningitis Kardinalsymptome der Meningitis beim Erwachsenen: •Fieber •Kopfschmerzen • Nackensteifigkeit Weitere Symptome: • Nacken- oder Rückenschmer- zen •Bewusstseinsstörung •Photophobie •Erbrechen •Lethargie •Gelenkschmerzen Enzephalitische Zeichen? • Bewusstseinsänderung: GCS <12 oder rasch abnehmend* • Delir, Konfusion • Neue epileptische Anfälle • Fokalneurologische Ausfälle ODER Risikofaktoren für abnormes Schädel-CT? •Immunsuppression • Anamnestische ZNS-Läsionen oder kürzlicher epileptischer Anfall (<1d) • Dilatierte Pupillen, Papillenödem • Bradykardie oder unregelmässige Atmung • Abnorme Sprache, kann 2 konsekutive Fra- gen nicht richtig beantworten Bei Verdacht auf Meningokokken: Tröpfchenisolation: Patient erhält chirurgische Maske. Isolationsmassnahme gemäss Hygieneordner. JA 2x2 Blutkulturen Dexamethason 10mg i.v. 6-stündlich + empirische Antibiotikatherapie + Aciclovir 10mg/kg i.v. 8-stündlich falls enzephalitisches Syndrom NEIN 2x2 Blutkulturen + Lumbalpunktion CT-Schädel unauffällig Lumbalpunktion Dexamethason 10mg i.v. 6-stündlich + empirische Antibiotikatherapie *Zunehmende Bewusstseinsminderung, speziell GCS <12 hinweisend auf Hirndruck (siehe auch Abschnitt 2.2: «Empirische Antibiotikatherapie der akuten bakteriellen Meningitis»). 66 67 Ceftriaxon 100mg/kg/d i.v. (plus Vancomycin 2) S. pneumoniae1, N. meningitidis, S. agalactiae, E. coli, H. influenza (heute selten) S. agalactiae (Gruppe B Streptokokken), E. coli, L. moncytogenes, Klebsiella spp. S. pneumoniae1, H. influenzae, S. pyogenes (Gruppe A Streptokokken) S. aureus, koagulase-negative Staphylokokken, aerobe gramnegative Bakterien S. pneumoniae, N. meningitidis, L. monocytogenes <1 Monat Schädelbasisfraktur Penetrierendes Schädeltrauma Alkohol, Schwangerschaft, Diabetes, Malignom 1-23 Monate Ceftriaxon 2x2g i.v. plus Amoxicillin 6x2g i.v. (plus Vancomycin 2) S. pneumoniae, N. meningitidis, L. monocytogenes, aerobe gramnegative Bakterien >50 Jahre Ceftriaxon 2x2g i.v. plus Amoxicillin 2 6x2g i.v. (plus Vancomycin ) Ceftriaxon 2x2g/d i.v. plus Rifampicin 2 2x600mg/d i.v. (plus Vancomycin ) Ceftriaxon 2x2g/d i.v. (plus Vancomycin 2) Amoxicillin 100mg/kg/d i.v. plus Cefotaxim oder Aminoglykosid Ceftriaxon 2x2g/d i.v. (plus Vancomycin 2) S. pneumoniae1 , N. meningitidis 2-50 Jahre 1. Wahl Antibiotikum Häufigste Keime Situation 2.2Empirische Antibiotikatherapie der akuten bakteriellen ­Meningitis Fortsetzung auf nächster Seite Meropenem 3x2g/d i.v. individuell individuell Penicillin G 4x5 Mio. E/d i.v. (sofern MHK <0.1μg/ml) 2. Wahl Antibiotikum 68 Koagulase-negative Staphylokokken, S. aureus, P. acnes Neurochirurgischer Shunt Ceftriaxon 2x2g/d i.v. plus Rifampicin 2x600mg/d i.v. (Shuntentfernung diskutieren) Meropenem 3x2g/d i.v. (plus Vancomycin2) Cefepim 3x2g/d i.v. Meropenem 3x2g/d i.v. oder Cefepim 3x2g/d i.v. 2. Wahl Antibiotikum Bei Typ 1 Penicillinallergie (Anaphylaxie): Empirische Meningitistherapie mit Meropenem 3x2g/d i.v. (plus Vancomycin entsprechend obigen Kriterien). Nur bei eitrigem Liquor, schwerem Krankheitsbild, mikrobiologisch Verdacht auf Pneumokokken (grampositive Kokken im Direktpräparat, positives Pneumokokken-Anti- gen) oder epidemiologischem Risiko zusätzlich Vancomycin (Ladedosis: 25mg/kg, dann 15mg/kg 12-stündlich, Talspiegel Ziel: 15-20mg/l) bis Erhalt Resistenzprüfung und Konsil Klinik Infektiologie & Spitalhygiene. S. aureus, koagulase-negative Staphylokokken, P. acnes, Enterobacteriaceae, P. aeruginosa 1,2 1. Wahl Antibiotikum Ceftriaxon 2x2g i.v. plus Amoxicillin S. pneumoniae1, N. meningitidis, L. monocytogenes, 6x2g i.v. (plus Vancomycin2) aerobe gramnegative Stäbchen (inkl. P. aeruginosa), evtl. Pilze Empirische Therapie bei hohem Verzusätzlich C. neoformans dacht Empirische Therapie bei hohem Verzusätzlich M. tuberculosis, C. neoformans, T. pallidum dacht Häufigste Keime Postoperativ nach neurochirurgischem Eingriff HIV Herz- oder Nierentransplantation Immmunsuppression Neutropenie Situation Empirische Antibiotikatherapie der akuten bakteriellen ­Meningitis (Fortsetzung) 2.3 Anpassung der Therapie gemäss Direktpräparat Direktpräparat 1. Wahl Antibiotikum 2. Wahl Antibiotikum Grampositive oder gramnegative Diplokokken S. pneumoniae N. meningitidis Ceftriaxon 2x2g/d i.v. (Ggf. plus Vancomycin, siehe Seiten 67/68) Penicillin G 4x5 Mio. E/d i.v. Feine gramnegative Stäbchen H. influenzae Ceftriaxon 2x2g/d i.v. Meropenem 3x2g/d i.v. Grampositive Stäbchen L. monocytogenes Amoxicillin 6x2g/d i.v. plus Gentamicin 2x1.5mg/kg/d i.v. TMP/SMX 5mg/kg 8-stündlich i.v. oder p.o. im Verlauf oder Meropenem 3x2g/d i.v. Gramnegative Stäbchen Ceftriaxon 2x2g/d i.v. Meropenem 3x2g/d i.v. Negatives Grampräparat Bei Ansprechen empirische Therapie weiter gemäss Alter, Grundleiden, Klinik und Abwarten Kultur. 2.4 Pathogenspezifische Therapie und Dauer bei bakterieller Meningitis Erreger 1. Wahl Antibiotikum Therapiedauer Alternativen S. pneumoniae Penicillin sensibel (MHK <0.1μg / ml) Penicillin G 4x5 Mio. E / d i.v. 10-14 Tage Ceftriaxon 2x2g/d i.v. Penicillin intermediär sensibel (MHK 0.11μg / ml) Ceftriaxon 2x2g/d i.v. Meropenem 3x2g/d i.v. Penicillin resistent (MHK >1μg / ml) Ceftriaxon 2x2g/d i.v. plus Vancomycin Ladedosis 25mg/ kg, dann 15mg/ kg/12h i.v. Moxifloxacin 400mg/d i.v. plus Rifampicin1 N. meningitidis Ceftriaxon 2x2g/d i.v. 7 Tage H. influenzae ß-Lactamase negativ ß-Lactamase positiv Amoxicillin 6x2g/d i.v. 7 Tage Ceftriaxon 2x2g/d i.v. Ceftriaxon 2x2 g/d i.v., Cefepim 3x 2 g/d i.v. oder Moxifloxacin 400mg/d i.v. 69 Erreger 1. Wahl Antibiotikum Penicillin G 4x5 Mio. E/d i.v. Therapiedauer Alternativen S. pyogenes Penicillin G 4x5 Mio. E/d i.v. 14-21 Tage S. aureus Flucloxacillin 6x2g/d i.v. 14 Tage MRSA Vancomycin 25mg/kg Ladedosis, dann 15mg/ kg/12h i.v. plus evtl. Rifampicin 1x600mg i.v./p.o. S. agalactiae S. epidermidis Oxacillin sensibel Oxacillin resistent L. monocytogenes Flucloxacillin 6x2g/d i.v. Vancomycin 25mg/kg Ladedosis, dann 15mg/ kg/12h i.v. Amoxicillin 6x2g/d i.v. plus Gentamicin 2x1.5mg/kg/d i.v. 2 14-21 Tage Cefepim 3x2g/d i.v. oder Imipenem 4x500mg/d i.v. Linezolid (600mg/12h i.v.), TMP/SMX 5mg/kg 8h i.v. oder Daptomycin 6mg/kg/d i.v. plus Rifampicin 600mg/d 7 Tage und ShuntEntfernung ≥21 Tage TMP/SMX 5mg/kg 8h i.v. oder p.o. im Verlauf oder Meropenem 3x2g/d i.v. Enterobacteriaceae Ceftriaxon 2x2g/d i.v. 21 Tage oder gemäss Resistenzprüfung Meropenem 3x2g/d i.v. oder Cefepim 3x2g/d i.v. P. aeruginosa Ceftadizim 3x2g i.v. oder Cefepim 3x2g/d i.v. plus Tobramycin 5-7mg/kg/d i.v. 21-28 Tage Meropenem 3x2g/d i.v. oder Ciprofloxacin 400mg 8-12h i.v. B. burgdorferi Ceftriaxon 1x2g/d i.v. 14-28 Tage Penicillin G 4x5 Mio. E/d i.v. Doxycycline 2x100mg p.o. 1 Rifampicin nur bei minimaler Hemmkonzentration Ceftriaxon >2μg/ml: Rifampicin 600mg/d plus Vancomycin plus Ceftriaxon oder Cefotaxim. 2 Dosisanpassung gemäss Talspiegel Gentamicin ≤1mg/l. 2.4.1 70 Re-Implantation nach Shunt-Entfernung •Bei koagulase-negativen Staphylokokken und sonst normalem Liquor-Befund: Frühestens 3 Tage nach Shunt-Entfernung (vorausgesetzt Kulturen sind nach Externalisierung steril); bei pathologischem Liquor-Befund frühestens nach 7 Tagen (vorausgesetzt Kulturen sind steril und Liquor-Protein normal). •Bei S. aureus: Frühestens 10 Tage nach negativer Kultur. • Bei gramnegativen aeroben Bakterien: Nach 10-14 Tagen adäquater Antibiotikatherapie. 2.5 Adjuvante Therapie bei bakterieller Meningitis 2.5.1Steroide Die Dexamethasongabe (10mg 6-stündlich i.v. über 4 Tage) unmittelbar vor Antibiotikagabe ist assoziiert mit einer verminderten Mortalität und weniger persistierenden neurologischen A ­ usfällen, da die entzündliche Antwort auf die Infektion reduziert wird. Dies konnte für Pneumokokken gezeigt werden. Bei Verdacht auf eine bakterielle Meningitis sollte somit vor der ersten Antibiotikagabe Dexamethason gegeben werden, wobei die Antibiotikagabe nicht mehr als 15 Min. zu verzögern ist und sollte, sobald ein anderer Erreger als S. pneumoniae bestätigt ist, gestoppt ­werden. 2.6Indikationen für eine Verlaufs-Lumbalpunktion nach 24-48 h •Fehlendes klinisches Ansprechen nach 48 h adäquater ­Therapie. •Penicillin-intermediäre bzw. -resistente Pneumokokken (MIC >1µg/ml) und bei Pseudomonas: Frage nach Kultur-­ Negativierung? •Therapie mit Vancomycin und Steroiden: Frage nach ­Vancomycin-Spiegel intrathekal? Kultur-Negativierung? •Bei erhöhtem intrakraniellem Druck (vor allem Kryptokokken-­ Meningitis). 2.7Meningokokken: Indikationen zur Chemoprophylaxe für Kontaktpersonen •Personen, die im selben Haushalt leben. •Personen, die im selben Zimmer geschlafen haben. •Personen, die den Nasen- oder Rachensekreten des Erkrankten direkt und intensiv ausgesetzt waren (intime Küsse, Reanimation, Intubation, nasotracheales Absaugen) und deren Kontakt in den 10 Tagen vor Diagnosestellung oder bis 24 Stunden nach Therapiebeginn stattgefunden hat. •Erwachsene: Ciprofloxacin 500 mg Einmaldosis, alternativ Rifampicin 600 mg / 12 h für 2 Tage. •Schwangerschaft / Stillzeit: Ceftriaxon 1 x 250 mg i.m. oder in Kurzinfusion i.v. •Indikation zur Impfung zusätzlich zur Chemoprophylaxe siehe BAG Bulletin 2001;46:893-901 oder http://www.bag.admin.ch. 2.8 Aseptische Meningitis Es handelt sich um eine meningeale Entzündung, die sich klinisch und laborchemisch nachweisen lässt, wobei die bakteriellen Kulturen des Liquors negativ sind. 71 Ätiologie: •Verdacht auf Viren (Enteroviren, HSV-2, HIV). •Andere Infektionen (Mykobakterien, Leptospiren, Borrelien, Lues, Pilze). •Parameningeale Infektionen (Epidural- / Subduralabszess). •Medikamente (NSAR, Metronidazol, Carbamazepin, TMP / SMX). •Tumoren oder Autoimmunerkrankungen (Sarkoidose, SLE). Im Gegensatz zur bakteriellen Meningitis zeigt sich bei der Mehrheit der aseptischen Meningitiden ein selbstlimitierender Verlauf. 2.9Literatur 72 1.Tunkel A et al. Practice Guidelines for the Management of Bacterial Meningitis. CID 2004;39(9):1267-84. 2.Van de Beek D et al. Community-acquired bacterial meningitis in adults. N Engl J Med 2006;354:44-53. 3.Weisfelt M et al. Community-acquired bacterial meningitis in older people. J Am Geriatr Soc 2006;54(10):1500-7. 4.Egger M et al. Akute bakterielle Meningitis. Schweiz Med Forum 2002;42:989-995. 5.Hasbun R et al. Computed tomography of the head before lumbar puncture in adults with suspected meningitis. N Engl J Med 2001;345:172733. 6.Leib SL et al. Predictive value of cerebrospinal fluid (CSF) lactate and CSF / blood glucose ratio for the diagnosis of bacterial meningitis following neurosurgery. CID 1999;29:69-74. 7.De Gans J et al. Dexamethasone in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med 2002;347:1549-56. 8.Pneumokokken Erkrankungen in der Schweiz. BAG Bulletin 2010;47:11211127. 9.Conen A et al. Characteristics and treatment outcome of cerebrospinal fluid shunt-associated infections in adults: a retrospective analysis over an 11-year period. CID 2008;47(1):73-82. 10.Woehrl B et al. Bacterial meningitis: current therapy and possible future treatment options. Expert Rev Anti Infect Ther 2011;9(11):1053-65. 11.Chaudhuri A et al. EFNS guideline on the management of communityacquired bacterial meningitis: report of an EFNS Task Force on acute bacterial meningitis in older children and adults. European Journal of Neurology 2008;15:649-659. 12.Nudelman Y et al. Bacterial Meningitis. Drugs 2009;69(18):2577-96. 13.Brouwer MC et al. Epidemiology, Diagnosis, and Antimicrobial Treatment of Acute Bacterial Meningitis. Clin Microbiol Rev 2010;23:467-92. 14. Domingo P et al. The spectrum of acute bacterial meningitis in elderly pati- ents. BMC Infectious Diseases 2013;13:108. 15. Glimaker M et al. Early lumbar puncture in adult bacterial meningitis--rationa- le for revised guidelines. Scand J Infect Dis 2013;45(9):657-63. 16. Glimaker M et al. Adult bacterial meningitis: earlier treatment and improved outcome following guideline revision promoting prompt lumbar puncture. CID 2015;60(8):1162-9. 17. Tzanakaki et al. Simultaneous single-tube PCR assay for the detection of Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae type b and Streptococcus pneumoniae. CMI 2005;11(5):386-90). 3. Hirnabszess Fokale «Hirneinschmelzung» multifaktorieller Genese: • Per continuitatem von anderem Infektfokus (paranasale Sinus, Ohr, Mastoid, Zahn). • Hämatogen (von pulmonalem, kutanem, intraabdominalem oder intravaskulärem Fokus). • Postoperative oder posttraumatische Komplikation. 30-60% der Hirnabszesse enthalten eine Mischflora. 3.1Symptome •Bis zu 50% sind oligosymptomatisch und auch afebril. •Fieber, Kopfschmerzen, Nausea, Erbrechen. •Qualitative und quantitative Bewusstseinsstörung. •Fokale neurologische Zeichen. •Epileptische Anfälle. 3.2 Pathogenese, Keime und empirische Therapie in Abhängigkeit der Prädisposition respektive des Primärfokus Ursprung der Infektion Keime Therapie HNO Otitis media, Mastoditis Anaerobe/aerobe Mischflora: Streptokokken (v.a. S. milleri), Bacteroides, Prevotella spp., Enterobacteriaceae, (Pseudomonas) Ceftriaxon 2x2g/d i.v. plus Metronidazol1 7.5mg/ kg/6h i.v. oder p.o. Sinusitis fronto-/ethmoidalis oder sphenoidalis Streptokokken, Bacteroides spp., Enterobacteriaceae, Haemophilus spp. (S. aureus) Ceftriaxon 2x2g/d i.v. plus Metronidazol1 7.5mg/ kg/6h i.v. oder p.o. Enoral/dentogen Häufig Mischkultur Fusobacterium, Prevotella, Actinomyces und Bacteroides spp., Streptokokken Ceftriaxon 2x2g/d i.v. plus Metronidazol1 7.5mg/ kg/6h i.v. oder p.o. Lunge (Abszess, Empyem, Bronchiektasen) Streptokokken, Haemophilus, Fusobacterium, Actinomyces, (Nocardia spp.) Ceftriaxon 2x2g/d i.v. plus Metronidazol1 7.5mg/ kg/6h i.v. oder p.o. Endokarditis Viridans Streptokokken, S. aureus Ceftriaxon 2x2g/d i.v. Flucloxacillin 6x2g/d i.v. Zyanot. Herzvitium Streptokokken, Anaerobier, H. influenzae Ceftriaxon 2x2g/d i.v. plus Metronidazol(1) 7.5mg/kg/6h i.v. oder p.o. Penetrierendes Kopftrauma S. aureus, Streptokokken, Enterobacteriaceae, Clostridium spp. Ceftriaxon 2x2g/d i.v. plus Rifampicin 2x600mg/d i.v. oder Meropenem 3x2g/d i.v. Prophylaxe nach penetrierendem Kopftrauma (auch Schussverletzung) Siehe oben 73 Neurochirurgische Operation S. aureus, koagulase-negative Staphylokokken, Streptokokken, Propionibacterium, Pseudomonas, Enterobacteriaceae Meropenem 3x2g/d i.v. Immunsuppression Neutropenie Transplantation HIV/AIDS Zusätzlich Nocardia, Toxoplasmose, Cryptococcus neoformans, M. tuberculosis, L. monocytogenes, andere Pilze (Candida, Aspergillen, Zygomyzeten) Ceftriaxon 2x2g/d i.v. plus Amoxicillin 6x2g/d i.v. plus Gentamicin2 2x1.5mg/ kg/d i.v. (Gentamicin nur bei bestätigter Listeriose). Pilzmittel, Therapie der Nocardiose, Toxoplasmose und Tuberkulose individuell → siehe auch Kapitel HIV. 1 Max. Dosis von Metronidazol 4g/24h. Dosisanpassung gemäss Talspiegel Gentamicin ≤1mg/l. 2 3.3 Diagnostik • Bildgebung: Idealerweise MRI mit Gadolinium (sensitiver als CT für frühe Cerebritis und Satellitenherde, Ring-enhan­ cement, Ödem, Nekrosen, Darstellung Hirnstamm). • Lumbalpunktion: Grundsätzlich kontraindiziert bei fokaler Neurologie/Gefahr der Herniation; Parameter variabel, bei Abszesseinbruch in Ventrikelsystem (Rarität) Parameter vergleichbar mit akuter bakterieller Meningitis. • Stereotaktische oder offene Biopsie: Gram-Färbung und Direktpräparat auf säurefeste Stäbchen, Kulturen auf allgemeine Bakteriologie (aerob/anaerob), Mykobakterien, Nocardien und Pilze sowie ggf. Histologie. • Serologien: Toxoplasmose. • Molekulare Diagnostik: Nach Rücksprache mit Dienstarzt Klinik Infektiologie & Spitalhygiene. Bemerkungen: •Immer mit Neurochirurgen besprechen: – Materialgewinnung zur mikrobiologischen und histologischen ­Untersuchung. – Diskussion kombiniert chirurgisch/antibiotische Therapie (Abszessdrainage?), vor allem wenn Abszess > 2.5cm gross und Masseneffekt besteht. •Therapiedauer: Mind. 4-8 Wochen, länger (bis 12 Wochen) wenn keine chirurgische Intervention durchgeführt wird (Therapiedauer solange bis bildgebend der Abszess weg ist). – Gesamte Therapiedauer hochdosiert und somit meist intravenös (Rezidivgefahr!). Rücksprache mit Dienstarzt Klinik Infektiologie & Spitalhygiene, ggf. OPAT. • Zur Verlaufskontrolle repetitives Schädel-CT/-MRI. • Glucocorticoide nur bei ausgeprägtem Masseneffekt (Dexamethason 10mg i.v. als Ladedosis, dann 4x4mg/d i.v.). 74 3.4Literatur 1.Tseng JH et al. Brain abscess in 142 patients: factors influencing outcome and mortality. Surgical Neurology 2006;65:557-62. 2.Yen PT et al. Brain abscess: With special reference to otolaryngologic sources of infection. Otolaryngol Head Neck Surg 1995;113:15-22. 3.Lucht F et al. The penetration of Ceftriaxone into human brain tissue. J Antimicrob Chemother 1990;26:81-86. 4.Mindermann T et al. Rifampin concentrations in various compartments of the human brain: A novel method to determine drug levels in the cerebral extracellular space. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:2626-29. 5.Southwick F et al. Pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and treatment of brain abscess. UpToDate 2012 (www.uptodate.com). 6.Tunkel AR. Brain Abscess. In: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases 2010;7th ed.:1265-75. 7.Tumani H et al. Hirnabszess. In: Klinische Infektiologie, Hrsg. Marre, Mertens, Trautmann und Zimmerli 2007;2. Auflage:236-38. 8. Brouwer MC et al. Clinical characteristics and outcome of brain abscess: systematic review and meta-analysis. Neurology 2014;82(9):806-13 9. Syed K et al. Management of penetrating brain injury. J Emerg Trauma Shock 2011;4(3):395-402. 4.Enzephalitis s handelt sich um eine diffuse Entzündung des Gehirns. In 30E 75% bleibt die Ursache unklar. Von infektiöser Seite findet sich in den meisten Fällen eine virale Ursache (70%), gefolgt von bakteriellen Ursachen (20%), Pilzen/Prionen (8%) und Para­siten (2%). Hauptzeichen der Enzephalitis ist die Veränderung des Bewusstseins. 4.1 Enzephalitisches Syndrom •Fieber. •Bewusstseinsveränderung, Delir, Konfusion. •Epileptische Anfälle. •Fokal neurologische Zeichen. 4.2Pathogenese Primärer Replikationsort meist im Bereich der Eintrittspforte: • Respirationstrakt Masernvirus, Mumpsvirus, Influenzavirus, Varizella zoster ­Virus (VZV), M. tuberculosis, Cryptococcus neoformans. • Gastrointestinaltrakt Enteroviren, Adenoviren, L. monocytogenes. • Subkutanes Gewebe Togaviren (Röteln-Virus, FSME, Gelbfiebervirus), Rickettsien. • Genitaltrakt Herpes simplex Virus (HSV). • Neurales Ganglion Rabiesvirus, Poliovirus, HSV, VZV, HIV. 75 Sekundäre Streuung: • Hämatogen ins ZNS (Virämie). • Retrograd axonal entlang peripherer Nerven/Hirnnerven ins ZNS: Rabiesvirus, HSV, VZV. 4.3Differentialdiagnose Wichtig ist die Anamnese (!), Reise- und Expositionsanamnese, vorgängige Impfungen, virale Erkrankungen und Immunsuppression, um die Differentialdiagnose eingrenzen zu können. 4.3.1 Akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) In den Neuronen wird kein Virus gefunden. Es handelt sich ­vorwiegend um perivenuläre lymphozytäre Entzündungen und angrenzende Demyelinisierung (im MRI Hyperintensitäten in weisser Substanz) im Sinne einer immunvermittelten Destruktion. Kann nach Impfungen oder (meist) viralen Infektionen auftreten (innerhalb 1-4 Wochen). umpsvirus, Masernvirus, Röteln-Virus, VZV, EBV, Influenza A M und B, Hepatitisvirus, nicht viral: Mycoplasma. 4.3.2 Virale Enzephalitis Virus dringt ins ZNS ein, befällt und destruiert Neuronen. Viren können aus dem Hirngewebe angezüchtet oder direkt nachgewiesen werden: •Herpesviren: HSV 1+2, VZV, CMV, EBV, HHV6. •Enteroviren: Coxsackievirus, Echoviridae, Enteroviren, ­Poliovirus. •Zecken-/Moskitoübertragen: FSME, West Nile Virus. •Adenoviren. •Influenzaviren. •Mumpsviren, Masernviren, Rötelnviren. •Andere: HIV, JC-Virus, Rabiesvirus, lymphozytäres ­Choriomeningitis-Virus. 4.3.3 Nicht-virale infektiöse Enzephalitis Mycoplasma sp., Legionella sp., Brucella sp., Treponema pallidum, ­B. burgdorferi, Listeria monocytogenes, Leptospira, M. tuberculosis, Cryptococcus neoformans, Toxoplasma gondii, Plasmodium falciparum, Tropheryma whipplei, Nocardia sp., Rickettsia sp., Bartonella sp., Prionen. 4.3.4 Nicht-infektiöse Ursachen der Enzephalitis/Enzephalopathie: Anti-N-Methyl-D-Aspartat-Receptor (anti-NMDAR) ­Enzephalitis (häufig bei Patienten ≤30 Jahre), medikamentös-toxisch, ­Drogen/ Alkohol, metabolisch (entgleister Diabetes mellitus, ­Leber-/Niereninsuffizienz), ischämisch/hämorrhagisch, Tumor, systemische Infektion, nicht konvulsiver Status epilepticus, Sarkoidose, zerebrale Vaskulitis. 76 4.4Diagnostik •MRI Neurocranium immer vor LP (alternativ CT falls MRI nicht verfügbar) – T2, FLAIR-Sequenz mit Hyperintensitäten in grauer ­Substanz, in DWI Läsionen früher oder ausgeprägter ­sichtbar → sensitiver als CT. • Lumbalpunktion → für Interpretation siehe: Interpretation L ­ iquorbefunde im Kapitel «Interpretationen von Körper­flüssigkeiten». – Gram-Direktpräparat, Kultur auf allg. Bakteriologie, Tuber­ kulose, Pilze. – PCR im Liquor für vermutete (virale) Ursachen. • Serologien im Liquor und im Blut für vermutete Ursachen. – Beachte: FSME IgM im Serum zusammen mit der Klinik sind genügend für Diagnose der Früh-Sommer-Meningoenzephalitis. • Zusätzliche Kulturen (je nach Fragestellung): Blut, Sputum, Nasopharyngealsekret, Stuhl. • EEG • Evtl. Hirnbiopsie 4.5Ätiologische Hinweise je nach Alter, Klinik, Exposition und Grundleiden Situation/klinisches Bild Erreger Alter Kinder Enteroviren, HSV, VZV, Masernvirus, Mumpsvirus, Rötelnvirus, Influenzavirus. Erwachsene HSV, Enteroviren, L. monocytogenes, Influenzavirus, HIV, Prionen (Creutzfeld-Jakob Krankheit). Klinik Zerebelläre Ataxie VZV, EBV, Mumpsvirus, Tropheryma whipplei. Parkinsonismus Bradykinesie, Rigor, Ruhetremor Flaviviren (West Nile Virus, Japanese encephalitis Virus, St. Louis encephalitis Virus). Hirnnervenausfälle HSV, EBV, L. monocytogenes, M. tuberculosis, T. pallidum, B. burgdorferi, Tropheryma whipplei, Cryptococcus neoformans. Demenz Schlaffe Parese bei Flaviviren HIV, Prionen (Creutzfeld-Jakob Krankheit), Masern (SSPE*), T. pallidum, Tropheryma whipplei. Reisen Reiseanamnese West Nile Virus, Eastern equine encephalitis Virus, St. Louis encephalitis virus, Rabiesvirus, P. falciparum, Rickettsia, Japanese encephalitis Virus. Verschiedene Erreger je nach geografischen Regionen. * SSPE: Subakute sklerosierende Panenzephalitis 77 Immunstatus Immunsuppression HSV, VZV, CMV, EBV, HHV 6, JC Virus, HIV, West Nile Virus, L. monocytogenes, M. tuberculosis, T. pallidum, Toxoplasma gondii, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides sp. Exposition Vögel Cryptococcus neoformans, West Nile Virus. Katzen Rabiesvirus, Coxiella burnetii, Bartonella henselae/quintana, Toxoplasma gondii. Schafe, Ziegen Coxiella burnetii, Brucella. Zecken FSME, Borrelia burgdorferi, Rickettsia, Ehrlichia. Unpasteurisierte Milch L. monocytogenes, Coxiella burnetii. 4.6Therapie Obwohl eine Vielzahl von Viren eine Enzephalitis verur­sachen kann, existiert eine spezifische antivirale Therapie nur für ­Herpesviren. Die übrigen antiinfektiösen Therapien müssen je nach Klinik, ­Epidemiologie (Reiseanamnese!) und Verdachtsdiagnose eingeleitet werden. 4.6.1 Virale Enzephalitis ofortige empirische Therapie gegen HSV wegen hoher MorbidiS tät und Mortalität beginnen. •Herpes simplex und Varizella zoster Virus: – Acyclovir (=Zovirax®) 10mg/kg 8-stündlich i.v. (in je 100 ml Glucose 5% über 1h). –Therapiedauer: HSV 14-21 Tage VZV 10-14 Tage – Bei schwerem klinischem Verlauf oder initial hoher Viruslast (>10 4) sollte eine Verlaufs-PCR im Liquor diskutiert werden. •CMV – Ganciclovir (=Cymevene ®) 5mg/kg 12-stündlich i.v. oder – Foscarnet (=Foscavir ®) 60mg/kg 8-stündlich i.v. bzw. 90mg/ kg 12-stündlich oder – Kombinationstherapie diskutieren. – Therapiedauer: 14-21 Tage •HIV – Siehe Kapitel «HIV-Infektion». 78 4.7Literatur 1.Krech T. Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME). Schweiz Med Forum 2006;6:268-74. 2.Whitley RJ et al. Viral Enzephalitis. N Engl J Med 1990;323:242-50. 3.Johnson RP et al. Viral Enzephalitis in adults. UpToDate 2012 (www.uptodate.com). 4.Kennedy P et al. Viral Enzephalitis: Causes, differential diagnosis and management. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:10-15. 5.Tunkel A et al. The Management of Enzephalitis: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America. CID 2008;47:30327. 6.Beckham JD et al. Enzephalitis. In: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases 2010;7th ed.: 1243-60. 7.Gable MS et al. The Frequency of Autoimmune N-Methyl-D-Aspartate Receptor Enzephalitis Surpasses That of Individual Viral Etiologies in Young Individuals Enrolled in the California Enzephalitis Project. CID 2012;54(7):899-904. 8. Huppatz C et al. Etiology of Encephalitis in Australia, 1990-2007. Emerg Infect Dis 2009;15(9):1359-65. 79 Haut- und Weichteilinfektionen (Erysipel, Zellulitis, nekrotisierende Fasziitis) Letzte Revision: Januar 2015 1. Allgemeines ie Haut, das grösste Organ des Körpers, besitzt eine wichtige D Schutzfunktion vor Umwelteinflüssen und pathogenen Keimen. Infektionen ereignen sich meist aufgrund einer Verletzung der Hautbarriere; wir unterscheiden je nach Tiefe: Infektionen der Kutis, der Subkutis, der tiefen Weichteile oder der Faszie. Haut- und Weichteilinfektionen gehören zu den häufigsten Gründen für eine Arztkonsultation oder eine Hospitalisation (ca. 14 Mio. ambulante Konsultationen und ca. 600‘000 Hospitalisationen jährlich in den USA). 2. Erysipel 2.1 Definition •Akute oberflächliche Hautinfektion mit Beschränkung auf die Epidermis und Dermis, klassischerweise sind die Lymphgefässe mitbetroffen. 2.2 Ätiologie •> 90 % beta-hämolysierende Streptokokken (Gruppe A = S. pyogenes > Gruppe B, C und G). 2.3 Klinik •Flammende Rötung mit scharf abgegrenztem Rand, meist begleitende Lymphangitis + / - schmerzhafte Lymphadenopathie, oft hohes Fieber. Bullöse Morphologie in ca. 5 %. •In 70 - 80 % sind die unteren Extremitäten befallen. In der Regel findet sich eine Eintrittspforte wie kleinere Verletzung, Intertrigo oder Ulcus. Bei Gesichtserysipel klassischerweise schmetterlingsähnliche Morphologie. •Wichtigster prädisponierender Faktor ist das Lymphödem (hohe Rezidivneigung). 2.4 Diagnostik • Siehe 3.4. 2.5 Therapie •Prinzipiell ist eine Antibiotikatherapie mit Wirkung gegen Streptokokken ausreichend. Bei typischer Klinik eines Erysipels: – Penicillin G 4 x 5 Mio. Einheiten i . v. oder – Rocephin 1x 2 g i .v. (auch als OPAT möglich) oder – Amoxicillin 3x750mg Tbl. p. o. 80 •Falls die Unterscheidung zwischen Zellulitis und Erysipel nicht eindeutig ist (sicherlich bei Ausdehnung in die Tiefe oder bei Abszedierung der Fall) muss neben Streptokokken auch S. aureus mitbehandelt werden (Therapie siehe 3.5). – Falls die Identifikation eines Erregers erfolgt → Therapieanpassung. •Rezidive: – Sanierung der Eintrittspforten (z. B. Tinea pedis). – Behandlung der prädisponierenden Faktoren (z. B. Behandlung des chronischen Lymphödems, von Beinödemen, Ekzemen etc.). Im Falle von mehr als 3-4 Rezidiven jährlich mit persistierendem Risikofaktor für erneutes Rezidiv: Antibiotika-Prophylaxe mit Amoxicillin 2 x 250mg p.o./d oder Benzathin-Penicillin 1.2 Mio. Einheiten i . m. alle 2-4 Wochen (solange Risikofaktor persistiert). 3. Zellulitis 3.1 Definition • Akute Hautinfektion der Epidermis, Dermis und des subkutanen Gewebes, im Falle einer purulenten Sekretion auch als purulente Zellulitis bezeichnet. 3.2 Ätiologie • S. aureus dominant (falls purulente Sekretion, dann noch häufiger). Cave MRSA falls aus Endemiegebiet (z. B. USA (dort bis zu 60 %), Südeuropa) oder enger Tierkontakt (Landwirt, Tierarzt, Schlachthofmitarbeiter). •Beta-hämolysierende Streptokokken (Gruppe A = S. pyogenes > Gruppe B, C und G). • Seltenere Ursachen je nach Anamnese / E xposition / Komorbidität: Typische Anamnese Trauma mit Wasserkontakt Aufenthalt in den Tropen Thermalbad / Badewanne Kontakt mit Geflügel, Schweinen, Schalentieren, Fischen (Metzger, Hausfrauen, Fischer) Menschenbiss Hundebiss Katzenbiss Kontakt mit Katzen Rattenbiss Komorbidität Erreger Süsswasser: Aeromonas hydrophila Salzwasser: Vibrio vulnificus Aquarium: Mycobacterium marinum Burkholderia pseudomallei (Melioidose) Pseudomonas aeruginosa Erysipelothrix rhusiopathiae (Erysipeloid) Eikenella corrodens, Viridans Streptokokken, Bacteroides Pasteurella multocida, Capnocytophaga canimorsus Pasteurella multocida Bartonella henselae Streptobacillus moniliformis, Spirillum minus Immunsuppression: gramnegative Erreger, Nocardien, Kryptokokken Leberzirrhose: gramnegative Erreger i.v.-Drogenkonsum: S. aureus, P. aeruginosa 81 Postoperativer Wundinfekt Streptokokken oder Clostridien innerhalb Stunden, S. aureus nach einigen Tagen, abdominal: gramnegative Erreger 3.3 Klinik • Schmerzhafte und überwärmte Rötung, weniger scharfe Demarkierung des Randes und stärker ausgeprägte Schwellung als beim Erysipel (allerdings Abgrenzung nicht selten schwierig). 3.4 Diagnostik •Abnahme von Blutkulturen (nur in < 5 % positiv) bei Fieber, Immunsuppression oder schwerer Zellulitis. •Bei Immunsuppression, schwerer Erkrankung, spezieller Exposition oder fehlendem Ansprechen auf die empirische Therapie ist eine mikrobiologische Diagnostik empfohlen: – Mit einer dünnen Nadel Aspiration von Flüssigkeit (gegebenenfalls subkutane Lavage, d.h. Instillation von 0.5 - 1ml steriler NaCl-Lösung mit nachfolgender Aspiration) vom Rand der Hautläsion oder von einer flüssigkeitsgefüllten Blase, positives Resultat in < 5 %-45 %. – Stanzbiopsie (neben Mikrobiologie auch Histologie durchführen), positives Resultat in 20 - 30 %. – Oberflächliche Abstriche der Wunde oder des Ulcus nicht indiziert, da Unterscheidung zwischen Kolonisation und ursächlichem Erreger schwierig. • Ausdehnung der Hautrötung markieren für Verlaufsbeurteilung. • Sonographie der Weichteile zum Ausschluss allfälliger Abszesse erwägen. • Bei Mittelgesichtslokalisation gegebenenfalls Ausschluss einer kavernösen septischen Thrombose mittels CT. 3.5 Therapie •Hospitalisation und i.v.-Therapie abhängig von: – Schweregrad der Erkrankung: Sepsis, Hypotonie, Verwirrtheit. – Lokalbefund: Ausdehnung, Blasen/Nekrosen, Progredienz. – Komorbiditäten: Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Immunsuppression. – Patientencompliance. – Indikation für Ruhigstellung. •Bei Nachweis eines Abszesses: chirurgische Beurteilung (Débridement mit Biopsieentnahme). Empirische Antibiotikatherapie bei Zellulitis Keine besondere Risikosituation oder Exposition – Bei Penicillin-Allergie (Exanthem) – Bei Penicillin-Allergie (Anaphylaxie) 82 Tägliche Dosis – Amoxicillin/Clavulansäure 3 x 2.2g i . v. oder – Amoxicillin/Clavulansäure 3 x 625mg Tbl. p. o. – Cefazolin 3 x 2g i .v. – Vancomycin 2 x15mg / kg i .v. oder – Daptomycin 1 x 4mg / kg i . v. oder – Clindamycin 3 x 600mg p. o. Verdacht auf MRSA – Vancomycin Ladedosis 25mg/kg i.v., dann 2x15mg / kg i . v. oder – Daptomycin 1x4mg / kg i . v. oder – Clindamycin 3x600mg p. o. – Piperacillin / Tazobactam 3x4.5 g i.v. Immunsuppression, vorgängige Antibiotikatherapie Bissverletzung (Hund, – Amoxicillin/Clavulansäure 3x2.2 g i .v. oder Katze, Mensch) – Clindamycin 3x600mg p.o. oder i . v. und Ciprofloxacin 2x500mg p.o. oder 2x400 mg i.v. oder – Moxifloxacin 1x400mg p. o. oder i . v. Frischwasserkontakt –A moxicillin/Clavulansäure 3x1.2-2.2g i.v. und Ciprofloxacin 2x500mg p.o. oder 2 x400mg i.v. Salzwasserkontakt –A moxicillin/Clavulansäure 3x1.2-2.2g i.v. und Doxycyclin 2x100mg p.o. oder i.v. •Anpassung der Therapie im Verlauf bei Identifikation eines Erregers. •Dauer der Antibiotika-Therapie: je nach klinischem Verlauf zwischen 5 und 10 Tagen (empfohlen ist, die Antibiotika bis 3 Tage nach Normalisierung der Entzündungswerte weiter zu geben). • Hochlagern der betroffenen Extremität. • Behandeln von prädisponierenden Faktoren (z. B. Tinea pedis). 4. Differentialdiagnose von Erysipel und Zellulitis Erkrankung Stauungsdermatitis Septische Arthritis, Kristallarthropathie Akute Bursitis Erythema chronicum migrans Früher Herpes zoster Nekrotisierende Fasziitis Gas-Gangrän (Myonekrose) Tiefe Venenthrombose Allergische Reaktion Kontaktdermatitis Toxische epidermale Nekrolyse Pyoderma gangraenosum Sweet-Syndrom Typische Befunde / Anamnese Meist kein Fieber, keine Schmerzen, Rötung beidseits, Pruritus. Schmerzen bei aktiver und passiver Bewegung des Gelenkes. Lokalisation typisch, Gelenksmobilisation nicht schmerzhaft, palpable Flüssigkeitskollektion. Nicht schmerzhaft, Ausbreitung langsamer und mehr wandernd, kein Fieber. Schmerzen, Rötung, Hyperästhesie vor Auftreten der Bläschen im betroffenen Dermatom. Siehe unten. Starke Schmerzen, Krepitation, Gas-Nachweis in Bildgebung. Wadenschmerz, Schwellung, vermehrte Venenzeichnung, meist weder Fieber noch Rötung. Pruritus, nicht schmerzhafte Läsion, evtl. Insekten­stich. Pruritus, kein Fieber, Allergenexposition. Blasenbildung, Befall der Schleimhäute, Medikamentenanamnese. Ausgesprochen schmerzhafte, schmierig belegte und zerfallende Ulcera, negative Bakteriologie. Demarkierte erhabene Papeln, bekannte hämatologische Grunderkrankung. 83 5. Nekrotisierende Fasziitis 5.1 Definition •Schwergradige, akute Infektion des subkutanen Gewebes mit rasch progredienter Nekrose des Fettgewebes und der Faszie, auch Muskulatur kann betroffen sein. Die darüber liegende Haut kann ausgespart bleiben. 5.2 Ätiologie • Nekrotisierende Fasziitis Typ 1: häufigste Form (ca. 80 % der Fälle), polymikrobielle Infektion mit anaeroben (z. B. Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp.) und aeroben Bakterien (z. B. Streptokokken sowie gramnegative Stäbchen wie Escherichia coli oder Enterobacter spp.). – Fournier-Gangrän: nekrotisierende Fasziitis Typ 1 im Genitalund Perineum-Bereich. • Nekrotisierende Fasziitis Typ 2: monomikrobielle Form, meist verursacht durch beta-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A (S. pyogenes), seltener S. aureus, in 50 % toxic shock syndrome bei Infektionen mit S. pyogenes oder S. aureus, je nach Exposition auch Vibrio vulnificus (Salzwasser, Meeresfrüchte) oder Aeromonas hydrophila (Süsswasser). 5.3 Klinik •Sehr starke Schmerzen (initial Diskrepanz zwischen starken Schmerzen und nur geringen Hautbefunden). Cave: vorgängige Analgesie mit konsekutiv erschwerter Diagnosestellung! •Fieber, ausgeprägtes Ödem, im Verlauf Bildung von Hautnekrosen und Blasenbildung, Hypästhesie der darüber liegenden Haut (Schädigung der subkutanen Nerven aufgrund der Nekrose), Verhärtung des subkutanen Gewebes (im Gegensatz zur Zellulitis), Zeichen der (schweren) Sepsis. •Begünstigende Faktoren: Diabetes mellitus, Adipositas, PAVK, chronische Niereninsuffizienz, Alkoholabusus, Operationen oder Trauma (wobei die Verletzung sehr klein sein kann). 5.4 Diagnostik •Notfallmässige interdisziplinäre Besprechung (behandelndes Ärzteteam, Chirurgie, Infektiologie). •Ein rasches chirurgisches Vorgehen ist entscheidend für die Diagnose-Stellung und das Outcome. Von der Bildgebung mittels MRI hängt die Entscheidung für ein operatives Vorgehen nur in Ausnahmefällen ab, zudem ist im MRI die Unterscheidung zwischen tiefer Weichteilinfektion und Fasziitis nicht selten schwierig. •Die chirurgische Exploration ist zur Diagnosesicherung entscheidend (makroskopisch nekrotische Faszie, nekrotisches Fettgewebe oder dishwater-ähnliche Flüssigkeit, bzw. histologisch nekrotische Faszie). •Intraoperativ Débridement sowie Abnahme von mehreren Biopsien auf allgemeine Bakteriologie und Pathologie. • 2 x 2 Blutkulturen. 84 Therapie (Konsil Klinik Infektiologie & Spitalhygiene obligat) •Empirisch: Imipenem 4 x 500mg i .v. + Clindamycin 3 x 900 mg i .v. (für 3 Tage) plus Chirurgie. •Gabe von intravenösen Immunoglobulinen (= IVIG, Dosis: 1 g / kg Tag 1, 0.5 g / kg Tag 2 und 3): kann bei Diagnosestellung erwogen werden, empfohlen ist die Gabe bei septisch toxischem Schock und Hinweisen für das Vorliegen von S. pyogenes. • Gezielte Therapie gemäss Erregeridentifikation: – bei S. pyogenes → Penicillin G 4 x 5 Mio. Einheiten i. v. und Clindamycin 3 x 900 mg i .v. (Clindamycin für 3 Tage). 5.5 6. Literatur 1.Bakleh M. et al. Correlation of Histopathologic Findings with Clinical Outcome in Necrotizing Fasciitis. CID 2005;40:410-414. 2.Bassetti S. et al. Haut- und Weichteilinfektionen: Zellulitis, Erysipel und nekrotisierende Fasziitis. Schweiz Med Forum 2013;35:672-677. 3.Kilburn S.A. et al. Interventions for Cellulitis and Erysipelas. Cochrane Database Syst Rev 2010;6:CD004299. 4.Phoenix G. et al. Diagnosis and Management of Cellulitis. BMJ 2012; 345:e4955. 5.Piso R. et al. Haut- und Weichteilinfektionen: Grundprinzipen und Fallstricke. Praxis 2012;101:399-405. 6.Puvanendran R. et al. Necrotising Fasciitis. Can Fam Physician 2009;55:981987. 7.Stevens D. L. et al. IDSA Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Skin and Soft Tissue Infections: 2014 Update. CID 2014;59:147-159. 8.Sultan H.Y. et al. Necrotising Fasciitis. BMJ 2012;345:e4274. 9.Thomas K.S. et al. Penicillin to Prevent Recurrent Leg Cellulitis. NEJM 2013;368:1695-1703. 85 Intraabdominale Infektionen (IAI) (Adaptiert nach IDSA Guidelines 2010 und WSES-Richtlinien 2013) Letzte Revision: April 2015 1. Definitionen/Einteilung • • • • Unkomplizierte IAI: Infektion auf das betroffene Organ beschränkt, Peritoneum nicht betroffen. Komplizierte IAI: Infektion über die Organgrenze reichend mit lokaler oder diffuser Peritonitis. Schwere IAI: Schwere Sepsis/septischer Schock auf dem Boden einer IAI (moderate IAI: Alle anderen). Primäre Peritonitis: Peritonitis bei erhaltener Integrität des Gastrointestinaltrakts (GIT) (spontan bakterielle Peritonitis). • Sekundäre Peritonitis: Peritonitis als Folge einer Integritäts störung des GIT (z.B. perforierte Appendizitis/Divertikulitis, Peritonitis nach gastrointestinaler Perforation). • Tertiäre Peritonitis: Persistierende oder rezidivierende Peritonitis trotz adäquater chirurgischer und antimikrobieller Therapie einer IAI. 2. Diagnostik • Mittels Anamnese, klinischer und laborchemischer Unter suchung kann die Mehrzahl der IAI diagnostiziert werden (Ausnahmen: Rückenmarksverletzung, Koma, Immunsuppres sion, intraabdominale Abszesse können sich a- bis oligo symptomatisch präsentieren). • Bildgebung: – CT-Abdomen ist die Bildgebung der Wahl. – Bei klinischem Verdacht auf Cholezystitis/Cholangitis primär Sonographie (ggf. MRCP). • Blutkulturen: Immer bei Sepsis oder bei immunsupprimierten Patienten, in allen anderen Fällen nicht obligat. • Intraabdominale mikrobiologische Proben (Direktpräparat, Kultur auf Bakterien und Sprosspilze): Immer bei noso komialer IAI, tertiärer Peritonitis, intraabdominalen Abszessen sowie bei immunsupprimierten Patienten. Bei ambulant erworbener IAI nicht zwingend notwendig. 3. Therapie 3.1 Extrabiliäre IAI (Appendizitis, Divertikulitis, gastrointestinale Perforation, sekundäre Peritonitis) 86 3.1.1 Empirische Therapie Moderate, ambulant-erworbene IAI1 Schwere IAI/ IAI beim immunsupprimierten Patienten/ nosokomial-erworbene IAI2 Ceftriaxon 2g i.v. 1x täglich plus Metronidazol 500mg i.v./p.o. 3x täglich oder Amoxicillin/Clavulansäure 2.2g i.v. 3x täglich oder Ciprofloxacin 500mg p.o. 2x täglich plus Metronidazol 500mg p.o. 3x täglich Piperacillin/Tazobactam 4.5g i.v. 3x täglich PenicillinAllergie Typ 4 Ceftriaxon 2g i.v. 1x täglich plus Metronidazol 500mg i.v./p.o. 3x täglich oder Ciprofloxacin 500mg p.o. 2x täglich plus Metronidazol 500mg p.o. 3x täglich Cefepim 2g i.v. 2x täglich plus Metronidazol 500 mg i.v./p.o. 3 x täglich PenicillinAllergie Typ 1 Ertapenem3 1g i.v. 1x täglich oder Ciprofloxacin 500mg p.o. 2x täglich plus Metronidazol 500mg p.o. 3x täglich oder Moxifloxacin 400mg p.o. 1x täglich Meropenem 3 1g i.v. 3x täglich 1 Empirische Therapie gegen Enterobacteriaceae und Streptokokken gerichtet. Anaerobier müssen bei Infektionen ab dem distalen Jejunum, bei intestinaler Obstruktion oder beim paralytischen Ileus berücksichtigt werden. Keine Therapie von Enterokokken oder Candida bei klinischem Therapieansprechen trotz Kultur- nachweis (Ausnahme bei Nachweis im Abszess). Bei bekannter ESBL-Kolonisa- tion muss die empirische Therapie ein Carbapenem beinhalten. 2 Empirische Therapie gegen resistentere gramnegative Bakterien, Streptokokken, Anaerobier und in der Regel gegen Enterokokken gerichtet. Nachweis von Can- dida muss in Therapie berücksichtigt werden. Bei bekannter ESBL-Kolonisation muss die empirische Therapie ein Carbapenem beinhalten. 3 Unter Überwachung (allergische Reaktion). 3.1.2 Per orale Therapie • Umstellung auf resistenzgerechte per orale Antibiotikatherapie bei gutem klinischen Ansprechen möglich. Keine Penicillin-Allergie Penicillin-Allergie Typ 1 + 4 Amoxicillin/Clavulansäure 625mg p.o. 3x täglich Ciprofloxacin 500mg p.o. 2x täglich plus Metronidazol 500mg p.o. 3x täglich oder Moxifloxacin 400mg p.o. 1x täglich 3.1.3Therapiedauer • Unkomplizierte akute Appendizitis nach erfolgter Appendektomie: 24h. • Fokus saniert: 4-7 Tage. • Fokus saniert und positive Blutkulturen: 14 Tage (Umstellung auf per os-Therapie im Verlauf ggf. möglich → siehe unter 3.1.2). 87 3.1.4 • Präemptive Therapie für – Magen- und Darmperforation bis proximales Jejunum: Präemptive Therapie während 24h sofern Operation inner halb 24h (CAVE: Bei Einnahme von Protonenpumpen- blocker oder zugrunde liegendem Karzinom → 4-7 Tage). – Darmperforationen distal des proximalen Jejunums: 24h sofern Operation innerhalb 12h. Operative/Interventionelle Massnahmen • Diffuse Peritonitis: Notfalloperation. • Intraabdominale Abszesse: – Punktierbare Abszesse primär perkutan drainieren (sonographisch/CT-gesteuert). Bei kleiner Grösse (<3 cm), oder falls Abszess anatomisch schwer zugänglich → konservativer Therapieversuch mittels alleiniger Anti biotikatherapie und engmaschiger bildgebender Kontrolle. • Akute Appendizitis: – Appendektomie ist die Therapie der Wahl. Bei klar definierter Abszesskollektion (perityphlitischer Abszess) → perkutane Drainage in Kombination mit Antibiotikatherapie. • Akute Divertikulitis: – Akute unkomplizierte Divertikulitits: konservative Behandlung. – Elektive Sigmateilresektion im Verlauf nach rezidivierenden Divertikulitiden diskutieren. 3.2 Biliäre IAI (Cholezystitis/Cholangitis) 3.2.1 Empirische Therapie Moderate, ambulanterworbene biliäre IAI1 Nosokomial-erworbene IAI/ biliodigestive Anastomose2 Ceftriaxon 2g i.v. 1x täglich Piperacillin/Tazobactam 4.5g i.v. 3x täglich Cefepim 2g i.v. 2x täglich plus Metronidazol 500mg i.v./p.o. 3x täglich PenicillinCeftriaxon 2g i.v. 1x täglich Allergie Typ 4 PenicillinErtapenem3 1g i.v. 1x täglich Allergie Typ 1 1 Imipenem3 500mg i.v. 4x täglich Empirische Therapie gegen Enterobacteriaceae und Streptokokken gerichtet. Bei bekannter ESBL-Kolonisation muss die empirische Therapie ein Carbapenem beinhalten. 2 Empirische Therapie gegen Enterobacteriaceae, Streptokokken, Enterokokken und Anaerobier gerichtet. Bei bekannter ESBL-Kolonisation muss die empirische Therapie ein Carbapenem beinhalten. 3 Unter Überwachung (allergische Reaktion). 88 3.2.2Therapiedauer • Unkomplizierte Cholezystitis – nach stattgehabter Cholezystektomie: 24h. – ohne Cholezystektomie: 7 Tage. – mit positiven BK: 14 Tage (Umstellung auf resistenzgerechte per orale Antibiotikatherapie bei gutem klinischen Ansprechen ggf. möglich). 3.2.3 Operative/Interventionelle Massnahmen • Frühe laparoskopische Cholezystektomie: – Vorteile: Geringe perioperative Konversion zur offenen Cholezystektomie, kurze Hospitalisationsdauer, kosteneffizient. – Nachteile: Erhöhte Rate an Gallengangsverletzungen. • Perkutane Cholezystostomie: Sichere und effektive inter ventionelle Massnahme bei Patienten, die einer operativen Cholezystektomie nicht zugänglich sind. Laparaskopische oder offene Cholezystektomie im Intervall anstreben. • Schwere eitrige Cholangitis: Antibiotikatherapie und Drainage Gallengangsystem (ERCP der chirurgischen Drainage vorzuziehen). 4. Diagnostik, Therapie und Prophylaxen der spontan bakteriellen Peritonitis (SBP) 4.1 Diagnostik der SBP • Klinik: Fieber, Bauchschmerzen, Vigilanzminderung und Hypotonie vor allem beim Patienten mit Leberzirrhose. • 2x2 Blutkulturen. • Aszitespunktion: Zellzahl (inkl. Differenzialbild), Proteine, Albumin und Kultur auf Bakterien in Blutkulturflaschen. Varianten und Therapie der SBP Asziteskultur Neutrophile/L Spontan bakterielle Peritonitis positiv >0.25x10 9/L Kultur-negativer neutrozytischer kein Aszites Wachstum >0.25x10 9/L Monomikrobieller nichtneutrozytischer Bakteriaszites <0.25x10 9/L positiv • Nachweis von >1 Erreger in Asziteskultur → CT-Abdomen mit Frage nach Perforation. 89 4.2 Therapie der SBP Empirische Therapie Spontan bakterielle Peritonitis Ja Kultur-negativer neutrozytischer Aszites Ja Monomikrobieller nichtneutrozytischer Bakteriaszites1 1 Falls Patient symptomatisch → Beginn mit empirischer Therapie. Falls Patient asymptomatisch → Aszitespunktion wiederholen → Beginn mit empi- rischer Therapie bei Klinik und/oder Neutrophile >250/µl (entspricht >0.25x10 9/L). → Initial bei allen Varianten der SBP Verabreichung von 1.5g Albumin pro kg und am 3. Tag 1g Albumin pro kg. Empirische Therapie Keine Penicillin-Allergie Ceftriaxon 2g i.v. 1x täglich Penicillin-Allergie Typ 4 Ceftriaxon 2g i.v. 1x täglich Pencillin-Allergie Typ 1 Ertapenem 1g1 i.v. 1x täglich oder Levofloxacin 500mg p.o./i.v. 2x täglich 1 Unter Überwachung (allergische Reaktion). • Empirische Therapie gegen Enterobacteriaceae und Strepto- kokken gerichtet. Bei bekannter ESBL-Kolonisation muss die empirische Therapie ein Carbapenem beinhalten. Therapiedauer: Im Allgemeinen 5 Tage. 4.3 90 Prophylaxen der SBP • Primärprophylaxe: – Indikation: Patienten mit Leberzirrhose und oberer GI-Blutung → Ceftriaxon 2g i.v. 1x täglich oder Norfloxacin 400mg p.o. 2x täglich während 7 Tagen. • Sekundärprophylaxe: – Indikation: Patienten mit Leberzirrhose und stattgehabter SBP → Norfloxacin 400mg Tbl. 1x täglich (alternativ 1 Tbl TMP/SMX 800/160mg p.o. an 5 Tagen/Woche). 5. Literatur 1.Pieracci FM et al. Management of severe sepsis of abdominal origin. Scand J Surg 2007;96(3):184-96. 2.Solomkin JM et al. Diagnosis and Management of Complicated Intraabdominal Infection in Adults and Children: Guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America. CID 2010;50:133-64. 3. Sartelli M et al. 2013 WSES guidelines for management of intra-abdominal infections. World J Emerg Surg 2013;8(1):3. 4.Calandra T et al. The international sepsis Forum consensus conference of infections in the intensive care unit. Crit Car Med 2005;33(7):1538-48. 5.Such J et al. Spontaneous bacterial peritonitis. CID 1998;27:669-76. 6.Sort P et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontan bacterial peritonitis. N Eng J Med 1999;341:403-409. 7.Bruce A et al. Management of Patients with Ascites due to Cirrhosis: Update 2012. AASLD Practice Guidelines. 91 Gelenkprotheseninfektionen Letzte Revision: Oktober 2015 1. Definition Protheseninfektion Mindestens eines der folgenden Kriterien muss erfüllt sein: • Fistel mit Verbindung zur Prothese (mit oder ohne Sekretion). • Sichtbarer Eiter (Gelenkspunktat/intraoperativ) ohne Alterna- tiv-Erklärung (z.B. Kristallarthropathie, Metall-Abrieb). • Histologie: akute Entzündung des periprothetischen Gewebes. • Erhöhte Leukozytenzahl und/oder erhöhter Anteil der Granu lozyten in Synovialflüssigkeit (siehe Grenzwerte im Abschnitt 6.4). • Positive Kultur aus Gelenkspunktat, aus intraoperativen Biopsi en oder aus Sonikationsflüssigkeit der entfernten Prothese (>50KBE/ml): - Mindestens 2 positive Kulturen des identischen Erregers bei niedrigvirulenten Keimen (wie P. acnes, S. epidermidis). - 1 positive Kultur kann bei virulenten Keimen (z.B. S. aureus, E. coli) eine Infektion bedeuten, muss jedoch andere Kriteri en miteinbeziehen. 2. Pathophysiologie • Drei Wege wie Bakterien eine Prothese infizieren können: - Exogen: intraoperativ (via Prothese/Operateur/Wundränder), früh postoperativ (über die Wunde). - Hämatogen: via Streuung von einem anderen Infektfokus (zu jedem Zeitpunkt möglich). - Per continuitatem: von angrenzendem Infektfokus (selten). • Das minimal nötige Inokulum für eine persistierende Infektion ist ca. 10'000 mal kleiner mit einer Prothese als ohne. • Bakterien schützen sich durch Bildung eines Biofilms auf der Prothese und durch (auch intrazelluläres) Wachstum im Gewe- be um die Prothese. • Eine Prothese/Fremdmaterial führt zum lokalen Immundefekt, insbesondere der Neutrophilen («frustrated granulocytes»). 92 3. Einteilung Klassifikation (Ätiologie) Zeitliche Manifestation Klinik Früh postinterventionell (meist exogen) Auftreten innerhalb 4 Wochen nach einem Gelenkseingriff (Operation, Gelenkspunktion). Lokale Zeichen der Entzündung mit Rötung, Schwellung, Schmerzen, Wunddehiszenz, Sekretion. Akut hämatogen Symptome mit einer Dauer von 3 Wochen oder weniger nach einer komplikationslosen postoperativen Periode. Initial vor allem neu einsetzender Schmerz mit/ohne lokale Zeichen der Entzündung. Chronisch (exogen oder hämatogen) Symptome länger als 3 Wochen und nach der früh-postinterventionellen Periode. Chronischer Gelenkserguss, Schmerzen, Prothesenlockerung, evtl. Fistelung. Typische Erreger Meist virulente Erreger: S. aureus, Streptokokken, gramnegative Erreger. Meist niedrigvirulente Erreger: S. epidermis, P. acnes. 4. Epidemiologie 4.1 Häufigkeit und Risiko einer Gelenkprotheseninfektion • Bei primären Implantationen: Hüfte 0.3-1.7%, Knie 0.5-2%, Schulter 0.8-1.1%, Ellbogen 3.3%, Sprunggelenk 2-9%. • Bei Revisionsoperationen: Bis zu 20%. • Ca. 35% aller Infektionen hämatogen erworben. • Hohes Risiko bei S. aureus-Bakteriämien: Ca. 35%. • Generell tiefes Risiko einer hämatogenen Streuung bei prothe- senfernen Infektionen: <2% (ausser bei S. aureus). 4.2Risikofaktoren • Patienten: U.a. Diabetes mellitus, Adipositas (BMI >30kg/m2), rheumatische Erkrankung, immunsuppressive Therapie, vor gängige Gelenksoperation. • Operation: Lange Operationszeit, multiple gleichzeitige Gelenksoperationen. • Postoperativ: Jegliche Art von Wundkomplikationen (verzö- gerte Heilung, Dehiszenz, Serom, Hämatom), Hyperglykämi en. 93 5. Erreger Prinzipiell können alle Erreger eine Protheseninfektion verursachen. Die Häufigsten bei Hüft/Knie-Protheseninfektionen sind: • Staphylococcus aureus ........................21-43% • Koagulase-negative Staphylokokken..............17-39% • Streptokokken .......................... 7-12% • Gram-negative Erreger ........................ 5-12% • Enterokokken ............................1-8% • Anaerobier ............................2-6% • Polymikrobiell ..........................4-27% • Kultur-negativ .......................... 4-12% • Weitere: schwierig zu detektierende Keime «nutrionally variant streptococci», «small colony variants» von Staphylokokken, Mykobakterien, Pilze. Bei Schulterprotheseninfektionen: P. acnes in 38% 6. Diagnostischer Ablauf • Prinzipiell Diagnostik so früh wie möglich (um gegebenenfalls Prothese erhalten zu können). • Jede postoperative Wundinfektion sollte als tiefe Infektion behandelt werden. • Keine Antibiotika 2 Wochen vor prä-/intraoperativer Proben- entnahme (bei Sepsis/Abszess zeitgleich Diagnostik und Anti- biotika). 6.1 Erste Untersuchungen bei schmerzhafter Prothese/Verdacht auf Protheseninfekt • Blutentnahme: CRP, Blutkulturen (bei Fieber/SIRS). •Bildgebung: - Konventionelles Röntgen: Lockerungszeichen? Osteolysen? - Ultraschall: Gelenkserguss? Zur Steuerung einer Punktion. - Weitere: CT/MRI nur bei spezifischen Fragestellungen (z.B. Abszess, Fistel). 6.2 Bei Hinweisen auf einen Infekt: Gelenkspunktion • Bestimmung von: - Zellzahl inkl. Differenzierung (1ml, Monovette lila EDTA, Hämatologie). - Kristalle (ein paar Tropfen, Nativröhrchen, Rheumatologie). - Kultur (Aspirat, direkt in 2 Blutkulturen-Flaschen aerob/ anaerob, Mikrobiologie), falls genug: Gram (0.5ml, Nativröhr- chen). - Bei negativer Kultur: eubakterielle PCR (in Rücksprache mit Dienstarzt Klinik Infektiologie & Spitalhygiene). •Falls «punctio sicca»: Anspülen des Gelenks mit 2ml NaCl 0.9%, Punktat direkt in Blutkulturflaschen (Zellzahl entfällt). 94 6.2.1 Bei inkonklusiver Punktion und persistierend hohem Infekt-Verdacht (akute/subakute Klinik, systemische Entzündungszeichen): Operatives diagnostisches Débridement • Intraoperative Inspektion. • Mindestens 3, optimal 6-8 Biopsien (aus periprothetischem Gewebe und Knochen) für: - Kultur (Mikrobiologie) und - Histologie (Pathologie) Biopsien halbieren: Hälfte auf Mikrobiologie und andere Hälfte auf Histologie (Beschriftung der Lokalisation). • Austausch von wechselbaren Prothesenteilen und Einsenden in sterilem Behälter zur Sonikation (Mikrobiologie). • Keine Abstriche (sei es aus Fistel oder Wunde) abnehmen, da schlechte Sensitivität und nicht repräsentativ. 6.2.2 Bei inkonklusiver Punktion und wahrscheinlicherer Alternativ- diagnose (z.B. mechanische Lockerung) • Vorgehen gemäss Chirurgie. • Falls operative Revision: Intra-operative Biopsien (Ausschluss low-grade Infekt), gemäss 6.2.1. 6.2.3 Bei bestätigtem Infekt: Planung des operativen Managements (Abschnitt 7), intraoperative Biopsien gemäss 6.2.1 6.3 Wertigkeit der einzelnen Untersuchungen/Grenzwerte Material Untersuchung Gelenksaspirat Hüfte Knie Intraoperativ Grenzwert Sensitivität Spezifität Gram 26% >97% Kultur 86% 95% Bemerkung Leukozytenzahl >4.2G/l 84% 93% Nicht gültig bis 6 Wochen nach Protheseneinlage. Anteil Neutrophile >80% 84% 82% Nicht gültig bis 6 Wochen nach Protheseneinlage. Leukozytenzahl >1.7G/l 94% 88% Nicht gültig bis 6 Wochen nach Protheseneinlage. Anteil Neutrophile >65% 97% 98% Nicht gültig bis 6 Wochen nach Protheseneinlage. Bis 6 Wochen postoperativ >27.8G/l 84% 92% >80% 90% Histologie 95 7.Therapie • Der Erfolg einer Therapie hängt massgeblich von einer frühen Diagnose ab. • Vor Beginn einer Therapie muss das Ziel definiert werden: Kurativ versus palliativ. • Eine kurative Therapie beinhaltet immer sowohl eine operative wie auch eine antibiotische Therapie. • Eine palliative Therapie beinhaltet meist suppressive Anti- biotika und höchstens minimale Chirurgie. • Komplizierte und protrahierte Infektionen: Interdisziplinäre Besprechung am Interdisziplinären Muskulo-Skelettalen Infekt-Kolloquium IMSIK). 7.1 Chirurgische Optionen Dauer der Symptome ≤3 Wochen oder Infektion ≤4 Wochen nach Implantation. +stabiles Implantat +intakte/wenig beschädigte Weichteile +keine Fistelbildung +Wachstum eines Erregers empfindlich gegen oberflächenaktive Antibiotika* alles ja Débridement mit Prothesenerhalt nicht alles ja Intakte/wenig beschädigte Weichteile Einzeitiger Wechsel Beschädigte Weichteile, Abszess oder Fistelbildung Zweizeitiger Wechsel mit kurzem Intervall (2-3 Wochen) Erreger resistent oder «difficult to treat»** Zweizeitiger Wechsel mit langem Intervall (8 Wochen) Inoperabel, bettlägerig Langzeit-suppressive antibiotische Therapie Kein funktioneller Gewinn durch Prothesenwechsel Prothesenentfernung ohne Re-Implantation * Rifampicin bei Staphylokokken, Chinolon bei gramnegativen Erregern. ** Rifampicin-resistente Staphylokokken, Chinolon-resistente gramnegative Erreger, Methicillin-resistente S. aureus, small colony variants, Enterococ- cus spp., Pilze. Adaptiert aus Zimmerli et al. (Siehe Literatur 1.). 96 7.2 Therapeutischer Ablauf anhand der verschiedenen chirurgischen Optionen Chirurgischer Eingriff Antibiotische Therapie 1. Débridement mit Prothesenerhalt Débridement, Prothesenerhalt* per os bis zum Abschluss der Behandlungsdauer 2 Wochen i.v. 2. Einzeitiger Wechsel Prothesenwechsel* per os bis zum Abschluss der Behandlungsdauer 2 Wochen i.v. 3. Zweizeitiger Wechsel mit kurzem Intervall Entfernung* Wiedereinbau der Prothese per os bis zum Abschluss der Behandlungsdauer 2 (-3) Wochen i.v. 4. Zweizeitiger Wechsel mit langem Intervall Entfernung* Wiedereinbau der Prothese i.v. bis Resultat 6 Wochen i.v. der Kultur** 2 Wochen keine Antibiotika * Biopsie-Entnahme für Mikrobiologie. **Falls negativ, Antibiotika stoppen. Zu Beachten • Bei allen operativen Varianten ist ein gründliches Débridement mit Entfernung von nekrotischem Gewebe (Weichteil und Knochen) äusserst wichtig. • Bei zweizeitigem Wechsel: Kurzes Intervall mit Spacer, langes Intervall ohne Spacer (Fremdmaterial könnte von Bakterien als Wachstumsort genutzt werden). • Bei adäquater Patientenselektion haben allen Varianten eine gute Prognose mit Heilungsraten >80%. • In gewissen Fällen ist alternativ eine Amputation als kurativer Ansatz zu diskutieren. 97 • Die antibiotische Therapiedauer beträgt in der Regel insgesamt 3 Monate, ausser: - bei zweizeitigem Wechsel mit langem Intervall: Stopp Anti- biotika nach negativen Kulturen bei Re-Implantation. - bei Knieprothesen: Insgesamt 6 Monate Therapie. • Beim Einsatz von Rifampicin besteht die Gefahr der raschen Resistenzentwicklung, daher: - bei zweizeitigem Wechsel: Im Implantat-freien Intervall kein Rifampicin (auch wenn Spacer in situ). - Rifampicin soll bei offenen Wunden erst bei gesichertem Wundverschluss respektive bei gedecktem Knochen begonnen werden. - Kein Rifampicin solange Drainagen im Operationsbereich. • Falls antibiotische Langzeitsuppression: Einsatz von Trimetho- prim-Sulfamethoxazol oder Tetracycline. 7.3 Antibiotische Therapie bei Protheseninfektionen Erreger Antibiotikum Dosis (bei normaler GFR) Staphylococcus spp. Methicillin-sensibel 2 Wochen Flucloxacillin1 plus Rifampicin 2g 6-stdl. i.v. 450mg 12-stdl. i.v./p.o. Methicillin-resistent 2 Wochen Vancomycin 2 oder Daptomycin plus Rifampicin Ladedosis 25mg/kg i.v., dann 15mg/kg 12-stdl. i.v. 6-8mg/kg 24-stdl. i.v. 450mg 12-stdl. i.v./p.o. alle Staphylococcus spp. Streptococcus spp.3 dann Rifampicin plus 1. Wahl Ciprofloxacin oder Levofloxacin oder 2. Wahl Cotrimoxazol oder Fucidinsäure oder 3. Wahl Clindamycin oder Minocyclin oder Linezolid 4 Wochen Penicillin G1 oder Ceftriaxon dann Amoxicillin oder Clindamycin 450mg 12-stdl. p.o. 750mg 12-stdl. p.o. 500mg 12-stdl. p.o. 1 Forte Tbl. 8-stdl. p.o. 500mg 8-stdl. p.o. 600mg 8-stdl. p.o. 100mg 12-stdl. p.o. 600mg 12-stdl. p.o. 5 Mio. E 6-stdl. i.v. 2g 24-stdl. i.v. 1g 8-stdl. p.o. 600mg 8-stdl. p.o. Enterococcus spp.4 Penicillin-sensibel Gesamte Therapie Amoxicillin 5 oder Penicillin G 2g 6-stdl. i.v. 5 Mio. E 6-stdl. i.v. Penicillin-resistent Gesamte Therapie Vancomycin 2 oder Daptomycin oder Linezolid Ladedosis 25mg/kg i.v., dann 15mg/kg 12-stdl. i.v. 6-8mg/kg 24-stdl. i.v. 600mg 12-stdl. i.v./p.o. Enterobacteriaceae 2 Wochen β-Laktam gemäss Antibiogramm 6 dann Ciprofloxacin 98 i.v. 750mg 12-stdl. p.o. Erreger Antibiotikum Dosis (bei normaler GFR) Enterobacter spp. und Nonfermenter (z.B. P. aeruginosa) 2-4 Wochen verlängerte Infusion (3h): Cefepime oder Ceftazidim7 oder Meropenem dann Ciprofloxacin 1-2g 8-stdl. i.v.8 2g 8-stdl. i.v. 1-2g 8-stdl. i.v.8 Propionibacterium spp. 2-4 Wochen Penicillin G oder Ceftriaxon 9 dann Amoxicillin oder Clindamycin 7 Gram-negative Anaerobier (z.B. Bacteroides) gesamte Therapie Metronidazol Polybakterielle Infektionen (ohne MRSA) 2-4 Wochen Amoxicillin/Clav. oder Pip./Tazobactam oder Imipenem oder Meropenem 750mg 12-stdl. p.o. 5 Mio. E 6-stdl. i.v. 2g 24-stdl. i.v. 1g 8-stdl. p.o. 600mg 8-stdl. p.o. 500mg 8-stdl. i.v./p.o. 2.2g 8-stdl. i.v. 4.5g 8-stdl. i.v. 500mg 6-stdl. i.v. 1-2g 8-stdl. i.v.8 dann individuell gemäss Antibiogramm 1 Bei Penicillin-Allergie nicht vom Typ 1: Cefazolin (2g 8-stdl. i.v.), bei Typ 1 Allergie (Anaphylaxie): Vancomycin oder Daptomycin (Allergologisches Konsil empfohlen). 2 Talspiegelbestimmung vor der 4. Gabe (Ziel 15mg/l). 3 Bestimmung der MHK auf Penicilline empfohlen. 4 Kombination mit Aminoglykosiden nicht empfohlen (bislang keine Überlegenheit ge- zeigt). 5 Therapie bei Penicillin-Allergie: siehe Therapie bei penicillin-resistenten Enterokokken. 6 Früher Wechsel auf Ciprofloxacin möglich (z.B. bei Allergie/Unverträglichkeit auf β Laktame): Ciprofloxacin 400mg 12-stdl. i.v. oder 750mg 12-stdl. p.o. 7 Kein Ceftazidim bei Enterobacter spp. (auch wenn sensibel getestet), Alternative: Invanz 1g 24-stdl. 8 Bei Pseudomonas hohe Dosierung. 9 Bei Penicillin-Allergie Typ 1: Clindamycin 600-900mg 8-stdl. i.v. 8.Literatur 1. Zimmerli W et al. Orthopedic Implant-Associated Infections. In: Bennett J et al. eds. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases, Vol 1. 8th ed. Philadelphia, PA;Elsevier 2015:1328-35. 2. Zimmerli W, Bone and Joint Infections - From Microbiology to Diagnostics and Treatment. John Wiley & Sons Inc. 2015. 3. Osmon D et al., Diagnosis and Management of Prosthetic Joint Infection: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America, Clinical Infecti- ous Diseases 2013;56(1):e1-25. 99 Zecken-übertragene Erkrankungen in der Schweiz Letzte Revision: November 2015 1. Vorkommen Zecken-übertragene Erkrankungen ­ weltweit Keime Diagnostik Vorkommen FrühsommerMeningoenzephalitis / Russian-SpringSummerEncephalitis FSME-Virus RSSE-Virus siehe unten Zentraleuropa bis China, Cluster von Endemiegebieten, nicht >1'500m ü. M. Borreliose Borrelia burgdorferi sensu latu siehe unten Europa, USA, nicht >1'500m ü. M. Tularämie Francisella tularensis PCR aus Lymphknotenaspirat, Serologie ab 3. Erkrankungswoche Skandinavien, Osteuropa, aber auch in der CH Q-Fieber Coxiella burnetti Serologie, PCR Ubiquitär inkl. CH Ehrlichiose Ehrlichia chaffeensis PCR für frühe Diagnose, Ausstrich selten positiv Südosten USA Anaplasma phagocytophilum Blutausstrich in 80% positiv Mittlerer Westen USA, Europa inkl. CH B. microtii Blutausstrich USA, Zentralamerika B. divergens Blutausstrich Mitteleuropa Babesiose Zeckenübertragene Rickettsiosen → Riesige Gruppe mit vielen Erregern, untenstehend nur eine Auswahl. Für umfassende Information siehe Lite- ratur 1. → Die Serologie der Abteilung Infektionsdiagnostik umfasst: R. conorii, R. africae, R. ricketsii, R. typhii, R. prowazeckii, wahrscheinlich auch R. sibiriae und R. australiae (evtl. noch weitere Typen, aber dafür zu wenig Daten). Rocky mountain spotted fever R. ricketsii USA, Zentralamerika Mittelmeerfleckfieber R. conorii Mittelmeerraum, Afrika, Indien, Schwarzmeerraum African tick bite fever R. africae Afrika südlich der Sahara, Guadeloupe 100 2. Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME) ( Tick-borne encephalitis (TBE)) 2.1Epidemiologie/Übertragung Saison: Frühling (über 6 °C) bis November. Transmission während der ersten Minuten des Zeckenstiches (im Gegensatz zu Lyme). Vorkommen: Zentraleuropa bis China, nicht >1'500m über Meer → siehe Internetadressen. 2.2Klinik Inkubationszeit median 8 Tage (4-28 Tage), symptomatisch nur 50 %. Typisch biphasischer Verlauf: 5 Tage (2-10 Tage) Prodromalphase mit Fieber (99 %), Fatigue, Kopfschmerzen, evtl. leichte Leukopenie, Thrombopenie, erhöhte Transaminasen. Nach 7 Tagen (1-20 Tage) symptom­freies Intervall, dann Meningitis (45 %), Meningoenzephalitis (45 %), Myelitis/Radikulitis (10 %). Typisch für Flaviviren: Extrapyramidale Symptomatik mit ­Bradykinese, Rigor, Tremor oder Befall der Vorderhörner mit ­«poliomyelitis-like syndrome» mit zusätzlichen schlaffen Paresen. 2.3Diagnostik Liquor: Pleocytose (in der Regel unter 100/mm3), mononukleär, leicht erhöhtes Protein. Serologie: FSME-IgM 7-10 Tage nach Infektion, IgG 14 Tage nach Infektion. Faustregel: Zum Zeitpunkt der Meningoenzephalitis ist FSME-IgM im Serum positiv. IgM bleibt monatelang positiv, IgG persistiert lebenslang. Intrathekale Antikörper: Intrathekale Antikörper e ­ rscheinen ­ einige Tage nach den Serumantikörpern. Liquor-Serum-­ Antikörperindex hilfreich bei Geimpften, da FSME-Antikörper im Liquor nur bei Infektion, nicht bei Impfung, gebildet werden. PCR: im Liquor nicht sinnvoll, da sehr tiefe Sensitivität. 2.4Therapie: symptomatisch. 2.5 Impfung Empfehlung BAG: Für alle Erwachsenen und Kinder > 6 Jahre, die in Endemiegebieten wohnen oder sich zeitweise dort aufhalten. Impfung: Wirksamkeit von ca. 95 % nach 3 Dosen. Break­ through-Infektionen trotz Impfung sind beschrieben (in CH 8 Fälle von 1995-2004). Impfung in akuter Infektion nicht empfohlen. 101 Impfschema: •Primovakzination mit 3 Dosen (Encepur: 0, 1-3, 9-12 Monate; FSME-Immun: 0, 1-3, 5-12 Monate), Auffrischimpfungen alle 10 Jahre; Schutz bereits nach 2 Dosen vorhanden. •Schnellschema: Encepur: 0, 7, 21 Tage, 12-18 Monate; ­FSME-Immun: 0, 14 Tage, 5-12 Monate. Passivimpfung: Gab es früher in Deutschland, existiert nicht mehr, nicht empfohlen. 2.6Internetadressen Karte für CH: www.bag.admin.ch → FSME Karte für D: www.rki.de → FSME Angaben für F:www.sante.gouv.fr/ meningoencephalite-a-tique.html Angaben für A: http://zecken.at/fsme/verbreitungsgebiete/ Angaben für I: w ww.epicentro.iss.it/problemi/zecche/meningoencefalite.asp 3.Borreliose 3.1Epidemiologie In der CH in allen Gebieten bis 1'500m über Meer vorkommend. ­Die Seroprävalenz in der Allgemeinbevölkerung beträgt 10 %, bei Risikogruppen wie z.B. Waldarbeitern bis 35 %. Davon entwickeln nur 3,5 % Symptome in den folgenden 10 Jahren. Im Normalfall kommt es bei einer Kontaktzeit unter 24h nicht zu einer Übertragung (im Gegensatz zu FSME). Vorkommen Tropismus USA Borrelia burgdorferi sensu stricto D, A, CH Borrelia sensu lato: •Borrelia garinii •Borrelia afzelii •Borrelia burgdorferi sensu stricto Gelenktropismus Neurotropismus Hauttropismus 3.2Klinik 3.2.1Stadien I: Erythema migrans. II: Lymphozytom, frühe Neuroborreliose, Karditis, Arthritis. III: Acrodermatitis chronica atrophicans, späte Neuroborreliose, chronische Arthritis. 102 Diese Stadien müssen nicht alle durchlaufen werden. 3.2.2 Klinische Manifestationen Klinik Erythema migrans (EM) Scharf begrenzter, sich (meist) über Tage bis Wochen ausdehnender roter bis blauroter, kaum oder nicht erhabener Fleck, oft mit zentraler Abheilung. Annuläre Erytheme (innerhalb von Stunden nach einem Zeckenstich) entsprechen einer Hypersensitivitätsreaktion und qualifizieren nicht als EM. Zusätzlich möglich: Fieber, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit, Arthralgien und Myalgien. Benignes Lymphozytom Schmerzlose blau-rote Knoten oder Plaques, meist am Ohr (Läppchen und Helix), an der Brustwarze oder am Skrotum. Häufiger bei Kindern (v. a. Ohren). Acrodermatitis chronica atrophicans Langandauernde rote bis rot-blaue Läsionen, typischerweise über den Extensoren der Extremitäten. Möglicher Beginn mit teigiger Schwellung, Induration der Haut. Ohne Therapie kommt es zur Atrophie, v.a. über den knöchernen Vorsprüngen. Arthritis Wiederholte kurze Attacken von objektivierbaren Gelenkschwellungen in einem oder mehreren grossen Gelenken, welche gelegentlich in eine chronische Arthritis übergehen können. Intermittierende Arthralgien können der Arthritis vorangehen. Arthralgien, Myalgien oder Fibromyalgie-Beschwerden alleine können nicht zur Diagnose herangezogen werden. Karditis Akuter Beginn eines transienten AV-Blockes II°, III° oder Herzrhythmusstörungen, gelegentlich mit Myokarditis oder Pankarditis. Palpitationen, Bradykardien, Schenkelblöcke oder eine Myokarditis alleine sind nicht ausreichend für die Diagnose einer Lyme-Karditis. Frühe Neuroborreliose Schmerzhafte lymphozytäre Meningo-Radikuloneuritis mit oder ohne Fazialisparese oder mit anderer kranialer Neuritis (Garin-Bujadoux-Bannwarth-Syndrom). Bei Kindern meist Meningitis oder isolierte einseitige, manchmal beidseitige Fazialisparese oder andere kraniale Neuritis. Kopfschmerzen, Müdigkeit, Parästhesien oder Nackensteifigkeit alleine reichen nicht für die Diagnose aus. Späte Neuroborreliose Langanhaltende Enzephalitis, Enzephalomyelitis, Meningoenzephalitis, Radikulomyelitis. Okuläre Manifestation Selten, meist Konjunktivitis in frühen Stadien. Uveitis, Papillitis, Keratitis und Episcleritis können vorkommen. Post-Lyme-Syndrom Umstrittene Entität! Um diese Differentialdiagnose erwägen zu dürfen, müssen alle der folgenden Punkte zutreffen: 1. Evidenz für frühere Lyme-Borreliose: Klinisch und labormässig dokumentierte Lyme-Borreliose gemäss obigen Falldefinitionen. (Fortsetzung auf nächster Seite) 103 Klinik 2. Adäquate Therapie: dokumentierte, abgeschlos- sene und dem Stadium der Lyme-Borreliose angepasste Antibiotika-Therapie gemäss publi- zierten Guidelines. 3. Keine Evidenz für aktive Infektion. 4. Persistierende, den Patienten in seinen tägli- chen Aktivitäten beeinträchtigende Symptome während mehr als sechs Monaten nach Ab- schluss einer adäquaten Antibiotikatherapie, mit einem oder mehreren der folgenden Symptome: Müdigkeit, Arthralgien, Myalgien, objektivierte kognitive Dysfunktion, radikuläre Beschwerden. 5. Der Beginn der Beschwerden ist aufgrund des Verlaufs der Lyme-Borreliose plausibel; d. h. Beginn der Symptome unmittelbar mit oder nach akuter Lyme-Borreliose, üblicherweise innerhalb von sechs Monaten nach dokumen- tiertem und definiertem Beginn der Lyme-Borre- liose. 6. Objektive Defizite im allgemeinen internistischen oder neurologischen Status sind keine Voraus- setzung für die Diagnose. 7. Systematischer und umfassender Ausschluss von anderen neurologischen, rheumatologi schen oder internistischen Krankheiten. 8. Ausschluss von psychiatrischen Erkrankungen oder einer Sucht. 3.3Diagnostik siehe Tabellen «Diagnostik und Therapie» 3.4Schwangerschaft Borreliose in der Schwangerschaft soll prompt behandelt werden, da es zur transplazentären Übertragung kommen kann. Behandlung mit Ceftriaxon oder Amoxicillin (Doxycyclin kontraindiziert!) 3.5Therapie siehe Tabellen «Diagnostik und Therapie» 3.5.1 Vorgehen bei Zeckenstich Zecke mit Pinzette möglichst nah an der Haut greifen und ohne Drehung rausziehen. Evtl. verbleibende Reste belassen. In der Schweiz ist eine präemptive Therapie/Postexpositionsprophylaxe nicht indiziert, da es sehr selten zu einem Erythema migrans (EM) kommt und dieses sehr gut behandelbar ist. 3.6. 104 Internetadressen European Union concerted action on Lyme Borreliosis: http://www.eucalb.com/ Centers for Disease Control and Prevention: http://www.cdc.gov/ncidod/dvbid/lyme 105 3-32 Tage (Median 7-10 Tage). 2-10 Monate. 6 Monate bis viele Jahre. 2 Wochen bis 2 Jahre (meist 4-6 Monate). Erythema migrans (EM) Benignes Lymphozytom Acrodermatitis chronica atrophicans Arthritis Auftreten nach Zeckenstich Diagnostik und Therapie Serologie indiziert (Sensitivität 80% für migratorische Arthritiden und 90% für die chronische Arthritis). Serologie indiziert (Sensitivität 80%). Serologie indiziert (Sensitivität 80%). Serologie nicht indiziert! («Nullserologie» einfrieren für später hilfreich). Indikation für Serologie Gelenkpunktion: PCR aus der Synovialflüssigkeit 80% und Synovialbiopsie 90% sensitiv. PCR aus der Hautbiopsie mit einer Sensitivität von 70-80%. Meist B. afzelii. Evtl. Hautbiopsie in unklaren Fällen. Keine (Klinische Diagnose). Andere indizierte Labortests Doxycyclin 2x100mg p.o. 30-60d oder Amoxicillin 3x500mg p.o. 30-60d. 1. Wahl Doxycyclin 2x100mg p.o. 21-28d oder Amoxicillin 3x500mg p.o. 21-28d 2. Wahl (bei Allergien oder Kontraindikation) Cefuroxim 2x500mg p.o. 21-28d oder Azithromycin 1x500mg 21d oder Clarithromycin 2x500mg p.o. 21-28d 1. Wahl Doxycyclin 2x100mg p.o. 10d oder Amoxicillin 3x500mg p.o. 14-21d 2. Wahl (bei Allergien oder Kontraindikation) Cefuroxim 2x500mg p.o. 14-21d oder Azithromycin 1x500mg 7-10d oder Clarithromycin 2x500mg p.o. 14-21d Therapie •Mehr als zwei Thera piedurchgänge nicht sinnvoll. •Meist B. burgdorferi sensu stricto I.v. Therapie nicht indiziert; Effektivität der Makrolide klar schlechter, deshalb nur indiziert, wenn Therapie der 1. Wahl nicht möglich ist. Bemerkungen 106 4 Tage bis 7 Monate (Median 21 Tage) Wochen bis Monate Monate bis Jahre; meist innerhalb von 2-3 Jahren Karditis Frühe Neuroborreliose Späte Neuroborreliose Auftreten nach Zeckenstich Diagnostik und Therapie (Fortsetzung) Serologie indiziert im Serum und Liquor (Sensitivität 99%). Nachweis einer spezifischen intrathekalen Antikörperbildung obligat! Serologie indiziert. Falls sehr früh im Serum evtl. noch negativ, aber im Liquor bereits Antikörperbildung. Diagnostisch: Positiver Liquor/Serum-Index der spezifischen Borrelienantikörper. Serologie indiziert (Sensitivität 80%). Indikation für Serologie PCR aus dem Liquor nicht indiziert (Sensitivität nur 10%). Meist B. garinii. Liquorpunktion! Typisch: Lymphozytäre Liquorpleozytose, positiver Reiber IgM Quotient, evtl. PCR aus dem Liquor (40% sensitiv). Myokardbiopsien nur in unklaren diagnostischen Fällen. Andere indizierte Labortests Desensibilisierung bei Allergie. Ceftriaxon 1x2g i.v. 28d oder Penicillin 6x3-4 Mio. IE i.v. 28d Bei isolierter Facialisparese: Doxycyclin 2x100mg p.o. 14-21d oder Ceftriaxon 1x2g i.v. 14-21d. Ceftriaxon 1x2g i.v. 28d oder Penicillin 6x3-4 Mio. IE i.v. 28d Bei AV Block III°: Ceftriaxon 1x2g i.v. 28 d 1. Wahl Doxycyclin 2x100mg p.o. 14-21d oder Amoxicillin 3x500mg p.o. 14-21d 2. Wahl (bei Allergien oder Kontraindikation) Ceftriaxon 1x2g i.v. 14-21d Therapie Klinische Kontrolle des Ansprechens; bei persistierenden Beschwerden LP wiederholen. Serologie nicht hilfreich als Verlaufsparameter. Bei persistierenden Beschwerden Wiederholung der Lumbalpunktion; Serologie ist weder im Serum noch im Liquor hilfreich als Verlaufsparameter. Hospitalisation und Telemetrie bei P-R-Intervall >0.3s, AV-Block II°, klinischer Herzinsuffizienz. Bemerkungen 107 4. In der Regel sechs Monate nach dokumentiertem Beginn der Lyme-Erkrankung. Serologie indiziert, ist in der Regel positiv, bis auf wenige Patienten mit Seroreversion. Indikation für Serologie Klinischer und labormässiger Ausschluss von DD. Andere indizierte Labortests Therapie Bemerkungen Bassetti S. Rickettsiosen der Zeckenbissfieber-Gruppe. ­Internist (Berl) 2004;45(6):669-76. Lindquist L et al. Tick-borne encephalitis. Lancet 2008;371(9627):1861-71. Stanek G. Durch Zecken übertragene Krankheitserreger in Mitteleuropa. Wien Klin Wochenschr 2005;117(11-12):373-80. Bogovic P. Tick-borne encephalitis: A review of epidemiology, clinical characteristics, and management. World J Clin Cases 2015;3(5):430-41. Evison J et al. [Lyme disease Part I: epidemiology and diagnosis]. Rev Med Suisse 2006 Apr 5;2(60):919-24. Evison J et al. [Lyme disease Part 2: clinic and treatment] Rev Med Suisse 2006;2(60):925-8, 930-4 Evison J et al. [Lyme disease Part 3: prevention, pregnancy, immunodeficient state, post-Lyme disease syndrome] Rev Med Suisse 2006;2(60):935-6, 938-40. Ljostad U et al. Oral doxycycline versus intravenous ceftriaxone for European Lyme neuroborreliosis: a multicentre, non-inferiority, double-blind, randomised trial. Lancet Neurol 2008;7(8):690-5. 7. Stanek G et al. Lyme borreliosis: clinical case definitions for diagnosis and management in Europe. Clin Microbiol Infect 2011;17(1):69-79 8. Wormser GP et al. The clinical assessment, treatment, and prevention of lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2006;43(9):1089-134. 1. 2. 3. 4. 5. 6. Literatur Post-Lyme-Syndrom Auftreten nach Zeckenstich Diagnostik und Therapie (Fortsetzung) 108 2g/8h i.v. (max 12g/d) Cefazolin (Kefzol®) 2g/24h an Dialysetagen nach HD verabreichen 1.2g/12h an Dialysetagen nach HD verabreichen 2g/12h an Dialysetagen nach HD verabreichen Hämodialyse1 (High flux filter) Normale Dosierung Normale Dosierung Normale Dosierung Hämodiafiltration CVVHDF: CrCl 4050ml/min Normale Dosierung Normale Dosierung Normale Dosierung Leberinsuffizienz** p.o.: 3x625mg bis 3x1g/d Spezielles * Siehe innerhalb der Tabelle. **Leberinsuffizienz mit Vorliegen von klinischen Zeichen einer schweren Leberfunktionsstörung, wie Aszites, Ösophagusvarizen, hepatischer Encephalopathie oder Gerinnungsstörungen. CrCl 30-50ml/min: 2g/8h CrCl 10-30ml/min: 2g/12h CrCl <10ml/min: 2g/24h CrCl 10-30ml/min: 1.2g/12h CrCl <10ml/min: 1.2g/12h 1.2-2.2*g/8h i.v. *Hohe Dosis bei Sepis und Weichteilinfektionen Amoxicillin / Clavulansäure (Augmentin®) Niereninsuffizienz (CrCl ml/min) 2g alle 4*-6h i.v. CrCl 10-30ml/min: 2g/8h *Hohe Dosis bei Endokardi- CrCl <10ml/min: 2g/12h tis/Meningitis Normale Dosierung Amoxicillin (Clamoxyl®) ANTIBIOTIKA Intravenöse Anti-Infektiva In speziellen Fällen (vor allem bei intensivmedizinischen Patienten) kann insbesondere im Falle einer Betalaktamantibiotikagabe eine Ladedosis sowie eine verlängerte Infusionszeit mit Spiegelbestimmungen diskutiert werden. Diese Richtlinien beruhen u.a. auf einer Synthese von Empfehlungen aus der Arzneimittelinformation der Swissmedic, dem Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2015, uptodate und den Lehrbüchern Drug Prescribing in Renal Failure, The Renal Drug Handbook und Dosierung von parenteralen Antibiotika (nach Thalhammer). Sie stellen ein pragmatisches Prozedere dar und müssen im individuellen Fall vom behandelnden Arzt kritisch beurteilt werden. Die angegeben Dialyse-Dosierungen sind klinikintern auf unsere Dialyseverfahren bezogen und müssen andernorts angepasst werden. Letzte Revision: November 2015 Dosierung von Anti-Infektiva bei Patienten mit Infektionen und Niereninsuffizienz, Hämo­ dialyse und Hämofiltration (für Erwachsene) 109 2g/12*-24h i.v. *hohe Dosis bei Meningitis 2g/8*-12h i.v. CrCl 40-70ml/min: 2g/12h *hohe Dosis: Fieber in CrCl 10-40ml/min: 1g/12h Neutropenie sowie Pseudo- CrCl <10ml/min: 1g/24h monas-Infekt Bei CrCl <30: alternatives Antibiotikum wählen (Mortalität ) 400mg/8*-12h i.v. oder 750*mg/12h p.o. *hohe Dosis für Pseudomonas und Knocheninfektionen 500mg/12h p.o./i.v. 900mg/8h i.v. (Indikation: nekrotisierende Faszitis) Ceftriaxon (Rocephin®) Cefepim (Cefepim®) Ciprofloxacin (Ciproxin®) Clarithromycin (Klacid®) Clindamycin (Dalacin®) 1-2g/24-48h an Dialysetagen nach HD verabreichen Hämodialyse1 (High flux filter) Normale Dosierung 250mg/12h 200-400mg/12h i.v. oder 250-500mg/12h p.o. Normale Dosierung Normale Dosierung Normale Dosierung 2g/12h Normale Dosierung 2g/8h Hämodiafiltration CVVHDF: CrCl 4050ml/min Normale Dosierung Normale Dosierung Dosisanpassung nur bei Nieren- UND Leberinsuffizienz Normale Dosierung Dosisanpassung nur bei Leber- UND Niereninsuffizienz Normale Dosierung Leberinsuffizienz** Cave: Interaktionen Cave: ZNS-NW (Epilepsie) Spezielles * Siehe innerhalb der Tabelle. **Leberinsuffizienz mit Vorliegen von klinischen Zeichen einer schweren Leberfunktionsstörung, wie Aszites, Ösophagusvarizen, hepatischer Encephalopathie oder Gerinnungsstörungen. Normale Dosierung CrCl <30ml/min: 250mg/12h Dosisanpassung nur bei kombinierter Nieren- und Leberinsuffizienz CrCl <10ml/min: 200-400mg/12h i.v. oder 250-500mg/12h p.o. 1g/24h an Dialysetagen nach HD verabreichen Dosisanpassung nur bei kombi- 2g/12*-24h nierter Leber- und Niereninsuf- an Dialysetagen nach HD fizienz verabreichen CrCl 50-90ml/min: 2g/8-12 h CrCl 10-50ml/min: 2g/12-24h CrCl <10ml/min: 2g/24-48h 2g/8h i.v. [bei >80J evtl. Dosis-Reduktion (1g/8h)] Ceftazidim (Fortam®) Niereninsuffizienz (CrCl ml/min) Normale Dosierung Intravenöse Anti-Infektiva 110 Erhaltungsdosis: >60kg: 4.5 Mio. IU i.v./12h1 Nomenclatur: 1 Mio. IU Colistin® =79mg CMS =33mg Colistin (oder “colistin base activity”) Erhaltungsdosis >60 kg1: Cl >50ml/min: normal Cl 20-50ml/min: 4.5 Mio. IU/24h Cl <20ml/min: 4.5 Mio. IU/48h 1. Erhaltungsdosis entsprechend untenstehendem Dosierungsintervall1 Ladedosis: >60kg: 9 Mio. IU1 <60kg: 6 Mio. IU [2] Niereninsuffizienz (CrCl ml/min) Bemerkung: an HD Tagen, wenn möglich (z.B. HD am Morgen), beide Dosen nach HD verabreichen 5 Erhaltungsdosis: 1 Mio. IU/12h4 1. Erhaltungsdosis nach 12h Ladedosis: 2 Mio. IU3 Hämodialyse1 (High flux filter) Erhaltungsdosis: >60kg: 3 Mio. IU/ 8h 6,7 <60kg: 2 Mio. IU/8h2,6,7 1. Erhaltungsdosis nach 8h Ladedosis: >60kg: 9 Mio. IU1 <60kg: 6 Mio. IU2 Hämodiafiltration CVVHDF: CrCl 4050ml/min Normale Dosierung Leberinsuffizienz** Siehe unten Spezielles * Siehe innerhalb der Tabelle ** Leberinsuffizienz mit Vorliegen von klinischen Zeichen einer schweren Leberfunktionsstörung, wie Aszites, Ösophagusvarizen, hepatischer Encephalopathie oder Gerinnungsstörungen) Dalfino et al. High-dose, extended-interval colistin administration in critically ill patients: is this the right dosing strategy? A preliminary study. Clin Infect Dis 2012. 54(12):1720-6. Gewichtsadaptation analog Produkt-Information UK und USA. Renale Elimination von CMS eingeschränkt, daher Akkumulation von Colistin zu erwarten. Colistin Dosing Protocol, Infectious Diseases Section, VA Greater Los Angeles, March 2013 (http://www.infectiousdiseases-ucla-affiliated.org/Intranet/FILES/ColistinDosing.pdf). Colistimethat Natrium wird dialysiert, deshalb nach der HD verabreichen (andere schlagen eine Dosiserhöhung um 30% für die erste Gabe nach HD vor – 4 und J Antimicrob Chemother. 2015 Jun;70(6):1804-11.). 6 Garonzik et al. Population Pharmacokinetics of Colistin Methanesulfonate and Formed Colistin in Critically Ill Patients from a Multicenter Study Provide Dosing Suggestions for Various Categories of Patients. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(7):3284-94. 7 Karvanen et al. Colistin Methanesulfonate and Colistin Pharmacokinetics in Critically Ill Patients Receiving Continuous Venovenous Hemodiafiltration. Antimicrob Agents Chemother 2013;57(1):668-71. 8 Dudhani et al. Elucidation of the Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Determinant of Colistin Activity against Pseudomonas aeruginosa in Murine Thigh and Lung Infection Models. Antimicrob Agents Chemother 2010;54(3):1117-24. 9 The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy, 45th Edition 2015, App Version. 1 2 3 4 5 Cave: Nephro-Toxizität, besonders in Kombination mit Aminoglykosiden, Vancomycin, Kontrastmittel. Tägliche Nierenfunktionskontrollen. Therapeutic Drug Monitoring (TDM): Colistin Talspiegel im Steady-State (ab dem 3. Tag). Ziel Colistin-Konzentration: 1-2.5 mg/l8,9 (Analytik in Lausanne über IKC). Bemerkung: Einschluss Studie EKVD Erhaltungsdosis <60 kg2: l97/l4 - EKNZ 2014-213 Cl >50ml/min: normal empfohlen (Kontakt Tel. Cl 20-50ml/min: 3 Mio. IU/24h 86848) Cl <20ml/min: 3 Mio. IU/48h Die i.v. Gabe ist in der Schweiz off-label. Optimale Dosierungsstrategien sind nirgends etabliert. Sanford 2015 empfiehlt hohe Dosen, um die antibakterielle Aktivität zu gewährleisten. Andere Autoren sind aufgrund der Nephro- und Neurotoxizität vorsichtiger (Uptodate, Produktinformation Colomycin®, The Renal Drug Handbook 4th Ed.). <60kg: 3 Mio. IU i.v./12h2 ColistimethatNatrium (CMS) (Colistin®) [Pro1. Erhaltungsdosis nach Drug von Colistin] 12h Ladedosis: >60kg: 9 Mio. IU1 <60kg: 6 Mio. IU2 Normale Dosierung Colistin Intravenöse Anti-Infektiva 111 1g/24h i.v. 2g/4h*-6h i.v. CrCl >10ml/min: Normale *hohe Dosis bei Endokardi- Dosierung tis, ZNS-Infektion CrCl <10ml/min: 1g/6h*-8h 500mg/6h i.v. (max. 50mg/kg/24h oder 4g/24h) 500mg/12h i.v./p.o. 1-2*g/8h i.v. *Meningitis/ZNS, Pseudomonas (bei <50kg max. 40mg/kg/24h) 500mg/8h i.v./p.o.* *immer p.o. bei C. difficile-Diarrhoe 5 Mio. IE/6h i.v. Ertapenem (Invanz®) Flucloxacillin (Floxapen®) Imipenem/Cilastatin (Tienam®) Levofloxacin (Tavanic®) Meropenem (Meronem®) Metronidazol (Flagyl®) Penicillin G 0.5-1*g/24h an Dialysetagen nach HD verabreichen 1. Dosis 500mg, Folgedosen: 125mg/24h an Dialysetagen nach HD verabreichen 250mg/12h 1g/6h*-8h (max 4g/24h) 500mg/24h an Dialysetagen nach HD verabreichen 100% Dosis/48h nach HD verabreichen Hämodialyse1 (High flux filter) 5 Mio. IE/12h 5 Mio. IE/8h Normale Dosierung 1 Dosis/12h 1. Dosis 500mg, Folgedosen: 250mg/12h 500mg/6-8h Normale Dosierung Normale Dosierung 100% Dosis/24h Spiegelkontrollen (JAC 2012;67:977-83) Hämodiafiltration CVVHDF: CrCl 4050ml/min Normale Dosierung Moderate LI: normale Dosierung. Schwere LI: 500mg/24h Normale Dosierung Normale Dosierung Normale Dosierung Normale Dosierung Normale Dosierung Leichte und mittelschwere LI: normale Dosierung. Schwere LI: keine klinischen Daten, Spiegelkontrollen Leberinsuffizienz** Langsame Infusion Cave: Epilepsie-Risiko bei CrCl <20ml/min CK- und Spiegelkontrolle: Dienstarzt klinische Pharmakologie 87743 Cave gleichzeitige Verabreichung von Statinen Spezielles * Siehe innerhalb der Tabelle. **Leberinsuffizienz mit Vorliegen von klinischen Zeichen einer schweren Leberfunktionsstörung, wie Aszites, Ösophagusvarizen, hepatischer Encephalopathie oder Gerinnungsstörungen. CrCl 10-50ml/min: 5Mio/IE 8h CrCl <10ml/min: 5Mio/IE 12h Normale Dosierung Normale Dosierung (Me(cave: Akkumulation von Meta- tabolite werden durch HD boliten bei Cl <10ml/min) entfernt) CrCl 26-50ml/min: 1 Dosis/12h CrCl 10-25ml/min: 1/2 Dosis/12h CrCl <10ml/min: 1/2 Dosis/24h 1. Dosis 500 mg, Folgedosen: CrCl 20-50ml/min: 250mg/12h CrCl 10-19ml/min: 125mg/12h CrCl <10ml/min: 125mg/24h CrCl 30-50ml/min: 500mg/8h CrCl 10-30ml/min: 500mg/12h CrCl <10ml/min: 250mg/12h CrCl <30ml/min: 500mg/24h Keine klinischen Daten CrCl <30ml/min: Dosisintervall 48h 6 (-10)*mg/kg/24h i.v. *höhere Dosis bei schweren Infektionen, Dosis linear bis 12mg/kg Daptomycin (Cubicin®) Niereninsuffizienz (CrCl ml/min) Normale Dosierung Intravenöse Anti-Infektiva 112 5mg TMP/kg/8*-12h i.v./p.o. *hohe Dosis für PCP und S. maltophilia Trimethoprim/ Sulfamethoxazol (Nopil®) Maximale Dosis 1mg/ kg/24h i.v. Amphotericin B (Fungizone®) (Wenn möglich auch bei leichter NI vermeiden (wegen Nephrotoxizität, AIPS: schwere NI=KI) Normale Dosierung, aber Abwägung Benefit gegen Nephrotoxizität!!! Normale Dosierung CrCl 60-80ml/min: 750mg/12h CrCl 40-60ml/min: 500mg/12h CrCl 20-40ml/min: 250mg/12h CrCl <20ml/min: 250mg/24h Anurie: wie HD CrCl 10-30ml/min: halbe Dosis CrCl <10ml/min: vermeiden ausser für PCP 1.25-2.5mg/ kg/8h Normale Dosierung (15-30% unverändert renal, wird jedoch durch erhöhten Metabolismus kompensiert). Cave: schwere NI und gleichzeitige Leberinsuffizienz, AIPS: KI bei CrCl<25ml/min CrCl 20-40ml/min: 4.5g/8h CrCl <20 ml/min: 4.5g/12h Niereninsuffizienz (CrCl ml/min) Normale Dosierung Normale Dosierung 500mg 3x/Woche nach HD, regelmässige Talspiegelkontrolle (Am J Kidney Dis. 2005 Oct;46(4):681-7.) 3.75-7.5mg/kg/24h an Dialysetagen nach HD Normale Dosierung 4.5g/12h Hämodialyse1 (High flux filter) Normale Dosierung aber Abwägung Benefit gegen Nephrotoxizität!!! (Wenn möglich vermeiden) Normale Dosierung 500mg/12h Normale Dosierung Normale Dosierung Normale Dosierung Hämodiafiltration CVVHDF: CrCl 4050ml/min Normale Dosierung (AIPS: schwere Leberinsuffizienz=KI) Normale Dosierung Normale Dosierung Normale Dosierung Dosisreduktion (bis 50%) bei schwerer Leberinsuffizienz, (bei Cholestase kein Rifampicin da biliär eliminiert) Normale Dosierung Leberinsuffizienz** Tgl. Kontrolle: BB, Elektrolyte, Mg, Krea, Leber Nephrotoxizität Talspiegel vor 4. Dosis. Ziel 10-15mg/l (MRSA/schwere Infektionen bis 20mg/l) Kontrolle: Leberfunktion Cave: Interaktionen (Induktor) Spezielles * Siehe innerhalb der Tabelle. **Leberinsuffizienz mit Vorliegen von klinischen Zeichen einer schweren Leberfunktionsstörung, wie Aszites, Ösophagusvarizen, hepatischer Encephalopathie oder Gerinnungsstörungen. (Prämedik. + Test-Dosis 1mg in 20ml 5% Glc in 30 min; dann Infusion über 24h resp. so langsam wie möglich) Ladedosis 200mg dann 100mg/24h i.v. Anidulafungin (Ecalta®) ANTIFUNGALE SUBSTANZEN 1g/12h i.v. (Initialdosis mind. 15mg/kg, bei schweren Infektionen Ladedosis bei 25mg/kg Ladedosis, Endokarditis oder CAVE red man syndrome, schweren Infekti- CID2011;52(3):e18-e55) onen (25mg/kg) Anpassung an Spiegel obligat 450-600*mg/12h i.v./p.o. *Neurochirurgische ShuntInfektionen und Kunstklappenendokarditis Rifampicin (Rimactan®) Vancomycin (Vancocin®) 4.5g/6*-8h i.v. *Pseudomonasinfekt Normale Dosierung Piperacillin/ Tazobactam (Tazobac®) Intravenöse Anti-Infektiva 113 >40kg: Ladedosis 400mg/12h (2x), dann 200mg/12h <40kg: Ladedosis 200mg/12h (2x), dann 100mg/12h Voriconazol (Vfend®) *Hohe Dosis: Encephalitis, viszeraler HSV und schwere Infektionen bei Immunsuppression Wenn möglich p.o. (Kumulation i.v. Trägerstubstanz, durch HD mit Cl von 55ml/ min entfernt) Abbau über polymorphes CYP2C19, 3-5% der Kaukasier metabolisieren langsam: Spiegelkontrollen, bei NI wenn möglich p.o. (Kumulation i.v. Trägerstubstanz bei Cl <50ml/ min) CrCl <10ml/min: 1/2 Dosis/24h CrCl 10-25ml/min: 1 Dosis/24h an Dialysetagen nach HD verabreichen Halbe Dosis/24h Normale Dosierung CrCl 25-50ml/min: 1 Dosis/12h Normale Dosierung Normale Dosierung Hämodiafiltration CVVHDF: CrCl 4050ml/min 1 Dosis/12h Wenn möglich p.o. (Kumulation i.v. Trägerstubstanz) Normale Dosierung 100% Dosis nach jeder HD, Halbe Dosis/24h Spiegelkontrolle vor HD plus Kontrolle (50% durch HD entfernt) Talspiegel Normale Dosierung Normale Dosierung Normale Dosierung Normale Dosierung Hämodialyse1 (High flux filter) Regelmässige Kontrolle: BB Elektrolyte, Mg, Krea, Leber Spezielles Normale Dosierung Schwere LI: keine Daten, bei zwingender Indikation: Erhaltungsdosis ≥50% reduzieren und Spiegelkontrolle Leichte bis mittelschwere LI: Erhaltungsdosis halbieren Ladedosis: Talspiegel nach 2 Tagen, ohne Ladedosis nach 6 Tagen Ziel 1-5mg/l. Dosis gemäss CrCl, Talspiegelkontrolle bei NI oder Patient auf Hepatotoxi- Leberinsuffizienz zität überwachen Dienstarzt klinische Pharmakologie Moderate LI (ChildPugh-Score 7-9): LD 70mg, dann 35mg/24h. Schwere LI (ChildPugh-Score >): keine Daten Normale Dosierung Leberinsuffizienz** * Siehe innerhalb der Tabelle. **Leberinsuffizienz mit Vorliegen von klinischen Zeichen einer schweren Leberfunktionsstörung, wie Aszites, Ösophagusvarizen, hepatischer Encephalopathie oder Gerinnungsstörungen. Aciclovir (Zovirax®) 5-10*mg/kg/8h i.v. 200*-400mg/24h p.o. Erste Dosis: 200*-400mg/24h oder i.v. nach 400*/800mg p.o. oder i.v., dann bei CrCl Ladedosis <50ml/min: halbe Dosis/24h *oberflächliche Infektionen oder präemptiv Fluconazole (Diflucan®) VIROSTATIKA Ladedosis 70mg dann 50mg/24h i.v. Caspofungin (Cancidas®) Normale Dosierung 3-4*mg/kg/24h i.v. *hohe Dosis bei Krypto- kokken-Meningitis Amphotericin B Liposomal (AmBisome®) Niereninsuffizienz (CrCl ml/min) Normale Dosierung Intravenöse Anti-Infektiva 114 75-150*mg/12h p.o. *bei schweren Infektionen erste Tage Oseltamivir (Tamiflu®) Wenn möglich Alternative Halbe Dosis/24h Hämodiafiltration CVVHDF: CrCl 4050ml/min 75mg/12h 1.25mg/kg 3x/Wo nach HD 2.5mg/kg/12h Wenn möglich Alternative Hämodialyse1 (High flux filter) CrCl 30-50ml/min: Bei lebensbedrohlichen 75mg/12h Infektionen 30mg nach CrCl 10-30ml/min: jeder HD 75mg/24h CrCl <10 ml/min: Bei lebensbedrohlichen Infektionen: 30mg 1-2x/Woche (je nach Restfunktion, Quelle NDT2006) Bei schwerer Niereninsuffizienz Relenza erwägen CrCl 50-69ml/min: 2.5mg/kg/12h CrCl 25-49ml/min: 2.5mg/kg/24h CrCl 10-24ml/min: 1.25mg/kg/24h CrCl <10 ml/min: 1.25mg/kg/72h Kreatinin Clearance ml/min/kg 1,0-1,4: 70mg/kg/12h 0,8-1,0: 50mg/kg/12h 0,6-0,8: 80mg/kg/24h 0,5-0,6: 60mg/kg/24h 0,4-0,5: 50mg/kg/24h <0,4: keine Therapie-Empfehlung Wenn möglich Alternative Niereninsuffizienz (CrCl ml/min) 15-20mg/kg/24h p.o. Cl <30ml/min: (Intensivphase) 1 Dosis 3x/Woche 15mg/kg (Erhaltungsphase) CDCATS Empfehlung 1 Dosis 3x/Woche p.o. jeweils nach HD Normale Dosierung Normale Dosierung Moderate LI: normale Dosierung Schwere LI: keine Daten Normale Dosierung Normale Dosierung Leberinsuffizienz** Bei NI Augenkontrolle 1x/Wo; Kontrolle: BB, Leber, Krea, 30mg als Trinklösung Kontrolle: BB, Krea Kontrolle: Krea, Mg Elektrolyte, Hydrierung mit 500ml NaCl- oder Glc-Lösung vor/bei Gabe Spezielles * Siehe innerhalb der Tabelle. **Leberinsuffizienz mit Vorliegen von klinischen Zeichen einer schweren Leberfunktionsstörung, wie Aszites, Ösophagusvarizen, hepatischer Encephalopathie oder Gerinnungsstörungen. Ethambutol (Myambutol®) TUBERKULOSTATIKA (MMWR recommendations (CDC/ATS) 2003: eher Dosisintervall verlängern als Einzeldosis reduzieren) 5mg/kg/12h i.v. Bei Organbeteiligung: 60mg/kg/8h i.v. oder 90mg/kg/12h i.v. Bei asymptomatischer Replikation: 60mg/kg/12h i.v. Normale Dosierung Ganciclovir (Cymevene®) Induktionstherapie Foscarnet (Foscavir®) Nephrotoxizität! Bei NI vermeiden Intravenöse Anti-Infektiva 115 5mg/kg (max. 300mg)/24h p.o. 500-1'000mg/24h 25mg/kg/24h (max. 2g) 5mg/kg (300mg)/24h p.o. 10mg/kg (max TD=600mg) /24h p.o. oder i.v. Isoniazid (Rimifon®) Levofloxacin (Tavanic®) Cave Tbc-Dosis Pyrazinamid (Pyrazinamid Labatec®) Rifabutin (Mycobutin®) Rifampicin (Rimactan®) Halbe Dosis/24h an Dialysetagen nach HD verabreichen 25mg/kg 3x/Woche nach HD 750-1'000mg 3x/Woche Normale Dosierung; oder 900mg 3x/Woche an Dialysetagen nach HD verabreichen Hämodialyse1 (High flux filter) AIPS: KI bei CrCl<25ml/min Normale Dosierung an Dialysetagen 15-30% unverändert renal, wird nach HD jedoch durch erhöhten Metabolismus kompensiert Normale Dosierung CrCl <30ml/min: halbe Dosis/24h CrCl <30ml/min: 25mg/kg 3x/Woche Hemmt Harnsäure-Exkretion, kann Gichtschub auslösen CrCl <30ml/min: 750-1'000mg 3x/Woche (CDC/ATS) Normale Dosierung; alternativ 900mg 3x/Woche Niereninsuffizienz (CrCl ml/min) Normale Dosierung Normale Dosierung Normale Dosierung Normale Dosierung Normale Dosierung alternativ 900mg 3x/Woche Hämodiafiltration CVVHDF: CrCl 4050ml/min Schwere Leberdysfunktion und/ oder Cholestase: Rücksprache mit Dienstarzt Infektiologie & Spitalhygiene/ Pharmakologie Schwere Leberdysfunktion: halbe Dosis Normale Dosierung Normale Dosierung Cave: schwere LI: Dosisreduktion empfohlen Leberinsuffizienz** Kontrolle: Leber Cave: Interaktion Kontrolle: BB, Tc, Leber Cave: Interaktion Kontrolle: Leber, Krea Substitution Vit B6 Spezielles * Siehe innerhalb der Tabelle. **Leberinsuffizienz mit Vorliegen von klinischen Zeichen einer schweren Leberfunktionsstörung, wie Aszites, Ösophagusvarizen, hepatischer Encephalopathie oder Gerinnungsstörungen. Cave Tbc-Dosis Normale Dosierung Intravenöse Anti-Infektiva 116 Normale Dosierung Niereninsuffizienz (CrCl ml/min) Einmal täglich 15mg/kg/24h (max 1.5g/24h), CAVE: bei CF- und IPS-Patienten 30mg/kg/24h nötig für target Cmax >60mg/l (JAC2001;45:315-29) Amikacin (Amikin®): Synergistische Indikation CrCl >50ml/min: 100% der Dosis/24h CrCl 10-50ml/min: 100% der Dosis/48h*** CrCl <10 ml/min: 100% der Dosis/72h*** CrCl 50-75ml/min: 75% der Dosis/12h CrCl 30-50ml/min: 50% der Dosis/12h CrCl 10-30ml/min: 30% der Dosis/24h CrCl <10ml/min: 30% der Dosis/48h B: Mehrmals täglich (empirische Therapie für Kunstklappen-IE, Enterokokken-IE) 1.5mg/kg/12 h CrCl 50-75ml/min: 75% der Dosis/24h CrCl 30-50ml/min: 50% der Dosis/24h CrCl 10-30ml/min: 75% der Dosis/24h CrCl <10ml/min: 75% der Dosis/48h A: Einmal täglich (empirische 1x3mg/kg/24h Therapie für Nativklappen(max. 240mg/24h) Endokarditis oder Streptokokken-IE) Gentamicin (Garamycin®): Synergistische Dosierung (idR + Penicillin/Vancocin) Intravenöse Anti-Infektiva Halbe Dosis jeweils nach HD Alternativ: 50-100% Dosis 0-2h VOR HD (reduziert AUC, cf: Seminars in Dialysis 2009; 22:225-230) 30%/24h (nach HD) 30%/24h (nach HD) Hämodialyse1 (High flux filter) Aminoglycoside: (Empfehlungen für die wichtigsten klinischen Situationen) 100% Dosis/24h und Spiegelkontrolle nach 1. Dosis 50%/12h 50%/24h Hämodiafiltration CVVHDF: CrCl 40-50ml/min Konzentrationsmessungen 1h und 8h nach START der 30min Infusion nach 1. Dosis (Für Berechnung von Cmax , AUC, HWZ bei NI und HD Tel. Dienstarzt Pharmakologie 87743)** B: Ziel: Cmin ≤1mg/l (Verhinderung der Toxizität, kein hoher Peak notwendig) A: Ziel: Cmin <<<1mg/l (Cave: bei Cmin=1mg/l ist AUC ca 1.8x grösser als Ziel-AUC, im Zweifelsfall AUC-Bestimmung wie bei Tobramycin) Nach 24h respektive 48h (Talspiegel=Cmin) Leberinsuffizienz° 117 Normale Dosierung Niereninsuffizienz (CrCl ml/min) 5-7*mg/kg/24h *hohe Dosis bei lebensbedrohlichen Infektionen und CF-Patienten CrCl >50ml/min: 100% der Dosis/24h CrCl 10-50ml/min: 100% der Dosis/48h*** CrCl <10ml/min: 100% der Dosis/72h*** Halbe Dosis jeweils nach HD Alternativ: 50-100% Dosis 0-2h VOR HD (reduziert AUC, cf: Seminars in Dialysis 2009; 22:225-230) Hämodialyse1 (High flux filter) Leberinsuffizienz° 100% Dosis/24h + Spiegelkon- Konzentrationsmessungen trolle nach 1. Dosis 1h und 8h nach START der 30min Infusion nach 1. Dosis (Für Berechnung von Cmax , AUC, HWZ bei NI und HD Tel. Dienstarzt Pharmakologie 87743)** Hämodiafiltration CVVHDF: CrCl 40-50ml/min In diesen Empfehlungen pragmatische Dosisanpassung bei HD unter Vermeidung spezieller Zusatzdosen. D. Fasel (Klinik Infektiologie & Spitalhygiene), M. Haschke (Klinische Pharmakologie und Toxikologie), A. Taegtmeyer (Klinische Pharmakologie und Toxikologie), M. Dickenmann (Transplantationsimmunologie und Nephrologie), M. Siegemund (Operative Intensivbehandlung). Kommentar Spiegel-Interpretation nur bei genauen Angaben der Zeitpunkte (Abnahme, Verabreichung) und Dosierung sowie Nierenfunktion möglich. Bei Fragen und anderen Indikationen für Aminoglykoside: Konsil Klinik Infektiologie & Spitalhygiene oder klinische Pharmakologie oder Nephrologie. * Target Cmax 55-65mg/l, bei CF 75-120mg/l, target AUC0-24h 200-240mg x h/l, bei CF 240-280mg x h/l. ** Target Cmax 15-25 mg/l (mind. 8-10x MHK, idR MHK <2mg/l), target AUC0-24h 70-100mg x h/l. ***Dosierintervalle >24h nicht validiert, Spiegel messen. 1 pathie oder Gerinnungsstörungen. ° Leberinsuffizienz mit Vorliegen von klinischen Zeichen einer schweren Leberfunktionsstörung, wie Aszites, Ösophagusvarizen, hepatischer Encephalo- Einmal täglich Tobramycin (Obracin®) + Betalaktam für Pseudomonas (additive Wirkung) Intravenöse Anti-Infektiva HIV-Infektion Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Infektion und erworbenes Immundefizit-­Syndrom (AIDS) Letzte Revision: Oktober 2015 Es ist wichtig zu beachten, dass die Hauptproblematik heutzutage nicht mehr bei der HIV-Infektion an sich liegt – eine solche ist gut behandelbar – sondern bei der verspäteten Diagnosestellung, den Medikamenteninteraktionen und der ununterbrochenen Therapieeinnahme. 1. Definition 1.1HIV-Infektion • HIV-Antikörpernachweis (Enzymatischer Immunadsorptions- verfahren (EIA)), kombinierter Antikörper- (AK) und Antigen (AG) Nachweis, Western-Blot, cave: Bei Frischinfektion kann der AK-Nachweis noch negativ sein; bei hohem Verdacht, Risikosituation und Symptomen einer Primoinfektion: Test in nerhalb weniger Tage wiederholen und gleichzeitig eine HIV Polymerase Chain Reaction (PCR) durchführen. • HI-Virusnachweis (HIV-Ribonucleic Acid (RNA), p24-Antigen, HIV provirale DNA) im Plasma, Gewebe oder in Körperflüssig keiten bzw. Zellen. 1.2 2. AIDS •Klinische Einteilung gemäss Indikatorkrankheit (siehe Tabelle «Klassifikation») bei Patienten mit einer HIV-Infektion Symptome einer akuten HIV-Infektion In der nachfolgenden Tabelle ist die Häufigkeit und Dauer von Symptomen und Befunden bei 218 Patienten mit einer akuten HIV-Infektion aufgeführt. Bei entsprechenden Beschwerden soll die Indikation für einen HIV-Test grosszügig gestellt werden: Symptome nach Häufigkeit Anteil der Patienten Durchschnittliche Dauer in Tagen (Range) >50% Fieber (>38°C 2x innerhalb 1h) Müdigkeit Exanthem Myalgie Kopfschmerzen 78% 66% 56% 55% 51% 17 (3-184) 24 (1-184) 15 (1-73) 18 (2-184) 26 (2-dauernd) >25-50% Pharyngitis Zervikale Lypmphadenopathie Arthralgie Orale Ulzera Odynophagie 44% 39% 31% 29% 28% 12 (1-51) 15 (3-32) 23 (3-184) 13 (1-85) 16 (2-48) 118 Symptome nach Häufigkeit Anteil der Patienten >5-25% Axilläre Lymphadenopathie Gewichtsverlust Nausea Diarrhoe Nachtschweiss Husten Anorexie Inguinale Lymphadenopathie Bauchschmerzen Orale Candidiasis Erbrechen Photophobie Augenschmerzen Genitale Ulzera Tonsilitis Depression Schwindel Durchschnittliche Dauer in Tagen (Range) 24% 24% 24% 23% 22% 22% 21% 20% 19% 17% 12% 12% 11% 7% 7% 6% 5% 164 (1-dauernd) 29 (3-dauernd) 18 (2-109) 12 (1-39) 15 (3-57) 18 (2-184) 15 (2-68) 9 (7-10) 15 (1-73) 10 (1-34) 10 (1-31) 11 (2-39) 13 (3-36) 14 (3-35) 13 (1-41) 23 (3-76) 11 (2-26) 5% oder seltener Okzipitale Lymphadenopathie, Gingivitis, Splenomegalie, periphere Neuropathie, Thoraxschmerzen, Hepatomegalie, Dysurie oder Hämaturie, Rückenschmerzen, Konfusion, Konjunktivitis, Oesophagitis, Enzephalitis, anale Ulzera, Psychose Quelle: Battegay M et. al. HIV-Primoinfektion. Therapeutische Umschau 2004;61(10):609-12. Vor der Abnahme eines HIV-Tests muss der Patient zwingend informiert werden, dass ein solcher Test durchgeführt wird. Es soll jedoch kein Counselling-Gespräch gemacht werden, da sonst aus Zeitgründen häufig auf einen indizierten Test verzichtet würde. 3. Klassifikation Die Centers for Disease Control (CDC)-Klassifikation der HIV-Krankheit von 1993 (berücksichtigt die tiefste je gemessene CD4-Zellzahl. Kein Zurückstufen bei Besserung der CD4-Zellzahl): Immunologisch Klinisch Kategorie A Klinisch Kategorie B Klinisch Kategorie C CD4-Zellzahl (pro µl) Asymptomatisch, akute HIV-Infektion, Lymphadenopathie Symptomatisch, weder A noch C AIDS-definierende Krankheiten > 500 A1 B1 C1 201-500 A2 B2 C2 ≤200 A3 B3 C3 AIDS-Definition in Europa: C1-C3; AIDS-Definition in den USA: A3, B3 und C1-C3. 119 3.1 Krankheitssymptome und Erkrankungen der Kategorie B •Allgemeinsymptome, sofern sie nicht einer bestimmten ­Krankheit zugeordnet werden können und während mehr als 1 Monat persistieren, z.B. Fieber > 38.3 °C oder Diarrhoe. •Pelvic inflammatory disease (Adnexitis, Tuboovarialabszess). •Bazilläre Angiomatose (Bartonella henselae / quintana-Infektion). •Oropharyngeale oder vulvovaginale Candidiasis (persistierend oder rezidivierend). •Zervikale Dysplasie (mässig oder schwer). •Zervikales Carcinoma in situ. •Herpes zoster (≥ 2 Episoden oder ≥ 2 Dermatome). •Immunothrombozytopenie. •Listeriose. •Orale Haarleukoplakie. •Periphere Neuropathie. •Weitere nicht AIDS-definierende Erkrankungen, die: a) der HIV-Infektion zugeschrieben werden oder auf eine Beeinträchtigung der zellulären Immunität hinweisen und/oder b) deren Krankheitsverlauf oder Behandlung in der ärztlichen Beurteilung als durch die HIV-Infektion beeinflusst erach tet werden. 3.2 Indikatorkrankheiten der Kategorie C (AIDS) • Bakterielle Pneumonie, rezidivierend (> 2 innerhalb eines Jahres). •Candida-Ösophagitis. •Herpes simplex-Infektionen: chronische Haut -/ Schleimhaut-­ Ulzeration (> 1 Monat) oder Pneumonie oder Ösophagitis. •Histoplasmose, disseminiert. •HIV-assoziierte Enzephalopathie. •Isosporiasis, Diarrhoe (> 1 Monat). •Kachexie (HIV-Wasting Syndrome), Gewichtsverlust ­mindestens 10 %. •Kaposi-Sarkom. •Kokzidioidomykose, disseminiert. •Kryptokokkose, Meningitis oder disseminiert. •Kryptosporidiose, Diarrhoe (> 1 Monat). •Lymphome, primär im ZNS, vom B-Zell-Typ oder nicht ­t ypisierbar. •Nicht-tuberkulöse Mykobakteriosen, disseminiert. • Pneumocystis jirovecii-Pneumonie. •Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML). •Salmonellen-Sepsis, rezidivierend. •Toxoplasmose, zerebral. •Tuberkulose, pulmonal oder extrapulmonal. •Zervixkarzinom, invasiv. •Zytomegaliekrankheit: Retinitis oder andere Lokalisation (ausser Leber, Milz oder Lymphknoten). 120 4.Meldung In der Schweiz ist eine HIV-Infektion und auch AIDS (klinische Kategorie C gemäss Klassifikation) anonym meldepflichtig. Die Meldeformulare können beim Datamanagement SHCS (intern 55293) bezogen werden. Die ausgefüllten ­Meldeformulare sind an das Datamanagement zu senden. 5. Vorgehen bei HIV-positiven Patienten 5.1Anamnese •Was weiss der Patient über die HIV-Infektion? •Wann und wie hat sich der Patient angesteckt? •Hat der Patient möglicherweise weitere Personen angesteckt? •Soziale Situation (Beruf, Krankenkasse, etc.)? •Partner, Familie, Kinder: wer kennt die Diagnose? Sind Partner/Kinder gesund? •Frühere Infektionskrankheiten, die potentiell persistieren (wichtigste: Tuberkulose, Lues, Herpes genitalis, Hepatitis B und C, CMV-Infektion, Toxoplasmose)? •Aktuelle oder vergangene Toxikomanie? •Medikamentenallergie? •Auslandreisen (Risiko für spezielle Infektionen wie Histoplasmose, Penicilliose, Leishmaniose)? •Impfanamnese: Grundimmunisierungen inkl. Hepatitis A und B, ­Pneumokokken, Grippe? 5.2 linische Untersuchung (Befunde, die speziell gesucht K ­werden müssen) •Körpertemperatur, Gewicht, Lymphknoten. •Haut (Exanthem, Kaposi-Sarkom, Zoster, Petechien, Xero­ dermie, seborrhoische Dermatitis, Onychomykose). •Schleimhaut (Soorstomatitis, Kaposi-Sarkom, Herpes labialis / genitalis, orale Haarleukoplakie). •Augen (Retinitis). • Hepatosplenomegalie (Lymphom). •Meningismus, periphere Neuropathie, Myelopathie. 6.Labor • Nach positivem Screening-Test immer Bestätigungs-Test (Western Blot) aus zweiter Blutprobe. alls HIV-Infektion bestätigt: F • Rotes und weisses Blutbild mit Differenzierung, Thrombozyten. • Transaminasen, alkalische Phosphatase, Amylase, Serumeiweiss. • Serologien für Lues, virale Hepatitiden (A, B, C), Cytomega- lie-Virus (CMV), Herpes Simplex-Virus (HSV), Varicella Zos ter-Virus (VZV), Toxoplasmose. • Lymphozytensubpopulationen CD4 / CD8-Lymphozyten. • HIV-RNA (Virusmenge quantitativ). •T-SPOT-TB. 121 Antiretrovirale Medikamente Letzte Revision: Oktober 2015 Die Kombinationstherapie (meist Dreier-Kombination) hat die Prognose drastisch verbessert, d. h. bei rechtzeitiger Diagnosestellung und Therapiestart bis annähernd 86 % Reduktion der Mortalität gegenüber keiner Therapie. Eine Therapie ist generell nach Diagnosestellung indiziert, wie in der START-Studie gezeigt werden konnte und dringlich indiziert bei einer CD4-Zellzahl unter 350 Zellen/μl. Eine HIV-­Therapie ist kein Notfall und muss mit dem Patienten gut besprochen werden, da die Adherence für die Wirkung und die Prognose wichtig ist. Je besser die Adherence, desto besser die Senkung der Viruslast, desto besser der Anstieg der CD4-Zellzahl, desto besser die Langzeitprognose. Ausnahme: Bei manifester Primoinfektion mit Zeichen einer Meningo-Enzephalitis stellt der Therapiestart eine Notfallindikation dar und sollte innerhalb von Stunden (analog z.B. Herpes Enzephalitis) erfolgen. Ein infektiologisches Konsil soll notfallmässig beim Dienstarzt der Klinik Infektiologie & Spitalhygiene angemeldet werden. 1. Praktische Anwendung 1.1Ziel Vollständige Suppression der HIV-Replikation in ­allen Kompar- timenten des Organismus (Serum <20 Kopien / ml). ­ Therapieeinleitung und Therapiewechsel müssen mit einem ­ Spezialisten diskutiert werden. Unbedingt Ausgangs-Viruslast und CD4-Zellzahl messen. •2 Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) plus 1 nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI). oder •2 Nukleosid-Reserve-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) plus 1 Integrase-Inhibitor (INSTI). oder • 2 Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI) plus 1 Protease-Inhibitor (PI) inkl. Booster (= Ritonavir oder Cobicistat). Cave: Abacavir darf nur nach Ausschluss eines HLA-B*5701-Typs eingesetzt werden. Interaktionen und Nebenwirkungsprofil sind immer zu überprüfen (www.hiv-druginteractions.org, Arzneimittel-Kompendium). Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen sein oder die cART auf Schwangerschaftskompatibilität geprüft werden (siehe auch Kapitel HIV und Geburtshilfe). 122 1.2 Weiterführende Informationen (Internet-Adressen) http://www.hiv.ch Kurzzusammenfassung der anti-HIV-Medikamente http://www.hiv.ch/rubriken/therapie/the.htm Interaktionen http://www.hiv-druginteractions.org/ Schwangerschaft und HIV-Therapie http://goo.gl/wNL79T EACS Guidelines http://www.eacsociety.org/guidelines/eacs-guidelines/eacs-guidelines.html U.S. Department of Health & Human Services http://www.aidsinfo.nih.gov 123 124 Handelsname Dosierung2 Celsentri Fuzeon® 2x90mg/d 2x150-600mg/d4 +/+ 1x400mg/d nüchtern (≥60kg) 1x250mg/d nüchtern (<60kg) 1x200mg/d 1x300mg/d oder 2x150mg/d 2x250(-300)mg/d Videx®Ec Emtriva® 3TC®, EpivirTM Retrovir AZT ® Emtricitabin (FTC) 6 Lamivudin (3TC) 6 Zidovudin (ZDV, AZT) 6,7 ++/++ 1x300mg/d (Tenofovir disoproxil fumarat) Viread® Stocrin®, Sustiva SS = Schwangerschaft 1x25mg/d mit dem Essen! Edurant® 1 Rilpivirin (RPV) 4 1x400mg/d retard4,11 Viramune® 4 Nevirapin (NVP) Etravirin (ETV) 7 2x200mg/d nach dem Essen 1x600mg/d 4 Intelence® Efavirenz (EFV) TM ++/++ ++/++ ++/++? +++/+++ ++/++ 1x10mg/d (Tenofovir alafenamid) +/+ +/+ NN Reverse Transkriptase Inhibitoren: Nicht-Nukleosidanaloge (NNRTI) Tenofovir (TDF) 6 Tenofovir (TAF) 6 Reverse Transkriptase Inhibitoren: Nukleotidanaloge (NtRTI) Didanosin (ddl) 6 +/+ ++/++ Abacavir (ABC) 6 1x600mg/d oder 2x300mg/d ++/++ ++/++ 10 200mg, 400mg retard 25mg Schlaflosigkeit, Depression, Kopfschmerz, Exanthem 4%, cave PPI 200mg Lösung 50mg, 200mg, 600mg 300mg TDF = 245mg TD 10mg Sirup 250mg Lösung 300mg, 150mg Lösung 200mg 125mg, 200mg, 250mg, 400mg Lösung 300mg Ampulle 90mg 150mg, 300mg Tbl./Kaps (mg) bis fulm. Hepatitis; Stevens-Johnson 2% Exanthem, selten Stevens-Johnson, Nausea, Lipide, nicht in SS Transaminasen 4% (2.5-11%), ZNS-Symptome, Exanthem -10%, Transaminasen, selten Stevens-Johnson, nicht in SS Niere, Osteoporose, IA mit ATV Nephro- und Knochentoxizität als TDF Anämie, Neutropenie, Nausea Kopfschmerzen, Nausea Kopfschmerzen, Nausea Diarrhoe, Pankreatitis, Interaktionen mit TDF10 und Ribavirin10 Hypersensitivitätsreaktion (HSR) 8, keine Reexposition! Reaktionen an Injektionsstelle, Hypersensitivität, Eosinophilie Kopfschmerzen, Hepatitis, Exanthem Nebenwirkungen, cave InterakVL 3 /CD4 tionen!4 Ziagen® Reverse Transkriptase Inhibitoren: Nukleosidanaloge (NRTI) Enfuvirtide (T-20)7 Entry Inhibitoren: Fusionsinhibitoren (FIs) Maraviroc (MVC)7 Entry Inhibitoren: Korezeptor Antagonisten (CCR5-Antagonisten) Wirksubstanz Anti-HIV-Medikamente, Schweiz 20151 nr 12.90 21.85 11.85 18.35 nr 10.80 6.85/5.95 10.25 10.50 13.95 75.25 ≥36.80 Preis5 /Tag CHF 125 Handelsname Isentress® Raltegravir (RGV) Diarrhoe, cave QT und RR, EKG! Transaminasen, intrakranielle Blutung, Diarrhoe, Lipide, Exanthem, Nausea, nicht in SS ++/++ ++/++ ++/++ 2x400mg/100mg 1x800mg/200mg bei ART-naiven RTV1 2x100mg und SQV 2x1'000mg mit dem Essen RTV1 2x200mg und TPV 2x500mg14 Kaletra® AluviaTM Invirase® Aptivus® Saquinavir (SQV)7,12 Tipranavir (TPV)7,12 2x300mg/300mg/150mg Trizivir® SS = Schwangerschaft 2x300mg/150mg Combivir® ZDV und ABC und 3TC6 1x300mg/200mg Truvada® TDF und FTC6 ZDV und 3TC6,7 1x600mg/300mg Kivexa® ABC und 3TC6 NRTI/NtRTI Kombinationspräparate +++/+++ ++/++ ++/++ ++/++ siehe ZDV und ABC 8 und 3TC siehe ZDV und 3TC siehe TDF und FTC siehe ABC 8 und 3TC Diarrhoe, Lipide, Niere, bei Leber: Dosis 300mg/300mg/150mg 300mg/150mg 300mg/200mg 600mg/300mg 250mg 500mg Lösung 100mg/25mg, 200mg/50mg Lösung 700mg Nausea, Diarrhoe, nicht in SS, Leber: Dosis, Exanthem, selten Stevens-Johnson Lopinavir/RTV (LPV/r)7 ++/++ RTV1 2x100mg und FAPV 2x700mg14 Telzir® LexivaTM 7,12 Prezista® Darunavir (DRV)12 (400mg), 600mg, 800mg *2.10+23.25/4.20+34.60 +++/+++ RTV1 1x100mg und DRV 1x800mg mit dem Essen RTV1 2x100mg und DRV 2x600mg mit dem Essen14 150mg, 200mg, 300mg 400mg Bauch- und Kopfschmerzen, Obstipation, P-Amylase , Alk-Phos +++/+++ Reyataz® Bilirubin, Transaminasen, Niere, Nephrolith, IA mit TDF10, cave PPI nicht in SS Atazanavir (ATV)10,12 FosAmprenavir (FAPV) 50mg Tbl./Kaps (mg) Selten Nausea, Diarrhoe, nicht in SS 150mg Selten Exanthem, ATV/r→RGV 41%, RTV1 1x100mg und ATV 1x300mg13 mit dem Essen ++/++ 2x400mg NN Elvitegravir4 (EVG) Protease Inhibitoren (PI) ++?/++ Cobi 9 1x150mg und EVG 1x150mg mit dem Essen Selten Insomnie, Kopfschmerzen, nicht in SS Nebenwirkungen, cave InterakVL 3 /CD4 tionen!4 +++/+++ Dosierung2 1x50mg Tivicay® Dolutegravir (DTG) 4 Integrase Inhibitoren (II, auch InSTI) Wirksubstanz 33.15 13.25/13.25 30.00 21.45 42.45 (8.40+34.05) 22.50 (4.20+18.30) 23.75 23.30 (4.20+19.10) 25.35* 38.80* 24.95 (2.10+22.85) 28.70 nr 26.80 Preis5 /Tag CHF 126 Handelsname 1x25mg/300mg/200mg mit dem Essen! 1x800mg/150mg/10mg/200mg 1x50mg/600mg/300mg 1x150mg/150mg/10mg/200mg 1x150mg/150mg/300mg/200mg mit dem Essen Eviplera® NN Triumeq® NN Stribild® DRV/c 9 und TAF und FTC1,4 DTG und ABC und 3TC EVG/c 9 und TAF und FTC1,4 EVG/c 9 und TDF und FTC 4 ++++/++++ ++++?/++++ ++++?/++++ ++++?/++++ +++/+++ ++++/++++ siehe EVG und TDF und FTC siehe EVG und TAF und FTC siehe DTG und ABC 8 und 3TC siehe DRV und TAF und FTC siehe RPV und TDF und FTC siehe EFV und TDF und FTC VL 3 /CD4 Nebenwirkungen 1 1 1 1 1 1 Pillen/Tag 47.45 nr 43.05 nr 39.95 42.00 Preis5 /Tag CHF Weitere Informationen: http://www.hiv.ch Tabelle adaptiert nach Markus Flepp: Antiretrovirale Therapie, 2015. http://www.hiv.ch/rubriken/therapie/ART2015.pdf SS Schwangerschaft nr Nicht registriert oder nicht kassenpflichtig 1 Per 01.09.2015 in der Schweiz registrierte und kassenzulässige Substanzen [Ausnahmen: Cobicistat® (TybostTM) als Monosubstanz, DRV/c und TAF und FTC, EVG/c und TAF und FTC, EVG und RPV als Monosubstanz. Tenofovir alafenamid (TAF), Ritonavir (PI, RTV, Norvir®) wird nur noch in niedriger Dosierung als CYP3A4-Blocker (Booster) verwendet. Indinavir (PI, IDV, Crixivan®), Do sierung RTV 2x100mg und IDV 2x800mg mit dem Essen) und Stavudin (NRTI, d4T, Zerit®) Dosierung 2x40mg/d (≥60kg), 2x30mg/d (<60kg) werden aufgrund des Nebenwirkungsprofils nur in Ausnahmefällen eingesetzt. Nicht mehr registriert: Amprenavir (APV, Agenerase®), Nelfinavir (NFV, Viracept®), Saquinavir (SQVsg, Fortovase®), Zalcitabin (ddC, Hivid®)]. 2 Dosierung bei Erstbehandlung (ART-naive) bzw. Patienten ohne aktuelles/früheres virologisches Therapieversagen und Einsatz zusammen mit 2 N(t)RTI bei normaler Nieren- und Leberfunktion. 3 VL = viral load = Virus Titer = Virus-Konzentration = Anzahl HIV-RNA-Kopien/ml Plasma. 4 CCR5-Antagonisten, nicht-Nukleosidanaloge RT-Inhibitoren, Protease-Inhibitoren und Integraseinhibitoren (ausser Raltegravir) werden über das Cytochrom P450-System metabolisiert. Interaktionen mit anderen Medikamenten können zum Teil schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen. Siehe Packungsbeilage. Cave: Die Kombination von NNRTI mit PI führt infolge Enzyminduktion zu ernied- rigten PI-Serumspiegeln [Resistenzentwicklung!]; Modifikation der PI-Dosierung notwendig. Rücksprache mit HIV-Behandlungszentrum empfohlen. 5 Durch die obligatorische Krankenversicherung gemäss Spezialitätenliste (SL) vom 05.01.2015 des Bundesamts für Gesundheit (BAG) vergüteter Höchstpreis für die üblichste Erwachsenendosis des Originalpräparats / eines Generikums. 6 AZT und 3TC und ABC, TDF und 3TC und ABC,TDF und ddl und 3TC etc. (NRTI-only Dreierkombinationen) sind infolge geringerer Wirksamkeit als 2-Klassenregime nicht empfohlen. 7 «Reservemedikamente»: Wirksamkeit basierend auf «anderem» Wirkungsmechanismus (MVR, T20) bzw. relativ geringer Kreuzresistenz mit älteren Substanzen (ETV). 8 HLA-B*5701 negativ = keine HSR (NPPV 100%). 9 Cob, c = Cobicistat: CYP3A4-Blocker (Booster). Cobi 150mg = RTV 100mg. 10 Empfohlene Dosierung: TDF 300mg/d und ddl 250mg/d beide mit leichter Mahlzeit, unabhängig vom Gewicht bzw. TDF 300mg/d und ATV 300mg/d und RTV 100mg/d alle mit leichter Mahlzeit, un- abhängig vom Gewicht; infolge geringerer Wirksamkeit TDF 300mg/d und ddl 250mg/d nicht zusammen mit NNRTI. 11 Initiale Dosierung: siehe Packungsbeilage. 12 Proteasehemmer grundsätzlich nie ohne RTV, insbesondere nicht bei gleichzeitigem Einsatz von NNRTI. 13 ATV/r 300/100mg/d wenn zusammen mit Tenofovir, ATV/r 400/100mg/d wenn zusammen mit Efavirenz! Spiegel messen! 14 Dosierung bei second line Behandlung und gemäss Resistenztest sensiblen Viren nach vorgängigem virologischem Versagen einer PI-haltigen Therapie. 15 Bei gleichzeitigem Einsatz von Efavirenz beträgt die Ritonavir-Dosis 300mg/d. Spiegel messen! 1x600mg/300mg/200mg Atripla® RPV und TDF und FTC 4 Dosierung2 EFV und TDF und FTC 4 X + NRTI/NtRTI Kombinationspräparate Wirksubstanz Liste der möglichen Abklärungen von ­symptomatischen HIV-infizierten Patienten Letzte Revision: Oktober 2015 Es ist meistens nicht sinnvoll, alle möglichen Ursachen gleichzeitig ­abzuklären. Andererseits erhebt diese Liste keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Für Fragen steht der Dienstarzt der Klinik Infektiologie & Spitalhygiene (86114) zur Verfügung. Fragen bezüglich der Entnahmetechnik oder des Versandes können bei den erwähnten Labors direkt gestellt oder dem Laborbuch USB entnommen werden. Gewebe von HIV-infizierten Patienten sollte für bakteriologische Untersuchungen nicht fixiert entnommen werden. Zusätzlich ­fixiertes M ­ aterial (4 %-iges Formalin) für die histologische Untersuchung e ­ insenden. Bei speziellen Wünschen (z.B. PCR im Gewebe) muss mit der Pathologie und dem bakteriologischen Labor vorgängig Kontakt aufgenommen werden. Endoskopien müssen mit dem zuständigen Konsiliararzt (Pneumologie, Gastroenterologie) besprochen werden. Einsendelabor: (1) Mikrobiologielabor, USB (2) Chemielabor, USB (3) Institut für Pathologie, Schönbeinstrasse 40 (4) Institut für medizinische Mikrobiologie, Petersplatz 10 (5) Schweizerisches Tropen- und Public HealthInstitut (TPH), Socinstrasse 57 1. Tel. Nr. 061 265 42 10 /11 061 265 42 20 061 265 28 58 061 267 32 62 / 63 061 284 81 11 Respiratorisches Syndrom Leitsymptome: Husten mit / ohne Auswurf, Atemnot, atem­ abhängige Schmerzen, Fieber. 1.1 alls produktiver Husten mit eitrigem Auswurf und F relativ guter Immunzustand (>200 Zellen/μl CD4-Lymphozyten) Bakterielle Genese wahrscheinlich. Einsendelabor Sputumbakteriologie 1 Routinekultur: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus 1 Folgende Kulturen müssen bei entsprechendem Verdacht speziell verlangt werden: Legionellen 1 Mykobakterien (tuberkulöse und nicht-tuberkulöse) 1 Nokardien 1 Bakterielle Blutkulturen bei Fieber 1 127 1.2Falls trockener Reizhusten und / oder Atemnot und ­schlechter Immunzustand (<200 Zellen/μl CD4-Lymphozyten) ist eine opportunistische Infektion häufig: (A) Bronchoalveoläre Lavage (BAL) BAL-Flüssigkeit wird vom bronchoskopierenden Pneumologen für folgende Untersuchungen eingeschickt: Einsendelabor Bakteriologie inkl. Legionellen und Nokardien 1 Mykobakterien 1 Pilze (Candida, Aspergillus, Histoplasma) 1 Pneumocystis jiroveci 3 Viruseinschlusskörper 3 Cytomegalievirus (CMV): Kultur 4 Zytologie 3 (B) Blut Einsendelabor Bakterielle Blutkultur 1 CMV PCR 4 2.ZNS-Syndrom Leitsymptome: Kopfschmerzen, Fieber, Meningismus, ­fokal-­neurologische Zeichen, Epilepsie, Ataxie, Veränderung des Bewusstseins oder der Persönlichkeit, Demenz Abklärungen: LP, CT oder MRI, EEG 2.1 Bei manifester Primoinfektion mit Zeichen einer MeningoEnzephalitis stellt der Therapiestart eine Notfallindikation dar und sollte innerhalb von Stunden (analog z.B. Herpes Enzephalitis) erfolgen. Ein infektiologisches Konsil soll notfall mässig beim Dienstarzt der Klinik Infektiologie & Spitalhygiene angemeldet werden. Falls meningitisches Syndrom: Lumbalpunktion (falls kein erhöhter H ­ irndruck im CT, keine Stauungspapille) Einsendelabor Allgemeine Liquorbakteriologie (Gram und Kultur) 1 Eiweiss, Glukose, Laktat 2 Liquor auf Mykobakterien (PCR und Färbung auf säurefeste Stäbchen und Kultur) 1 Antigen auf Cryptococcus neoformans in Liquor und/oder Serum 1 128 PCR auf Viren (HIV-Viruslast, CMV, HSV, VZV, EBV, JCV) und Toxoplasma gondii (Stufenplan) 4 Liquor-/Serum-Antikörper auf CMV, HSV, VZV, Toxoplasma gondii (im Liquor nicht sinnvoll bei tiefer CD4-Zahl) 4 Liquorzytologie 3 2.2 alls enzephalitisches Syndrom: MRT oder CT des Schädels F mit Kontrastmittel. Wenn im CT Herd mit nodulärer oder Ring-Anreicherung: Einsendelabor Serologien (HSV, VZV, CMV, Toxoplasmen), falls nicht schon bekannt positiv 4 Empirische Toxoplasmosetherapie: Falls innerhalb 10 Tagen kein Ansprechen, Hirnbiopsie mit Neurochirurgen besprechen: Histologie (Lymphom? Andere Ätiologie?) 3 Virologie: PCR auf CMV, EBV, JCV, (HSV, VZV) 4 Bakteriologie inkl. Mykobakterien, Nokardien, Pilze 1 3. Oesophagitis, Gastroenteritis, Kolitis Leitsymptome:Odynophagie, Dysphagie, retrosternales Brennen, Nausea, Erbrechen, Durchfall. Abklärungen: Je nach Leitsymptom. 3.1 Falls Oesophagitis: Einsendelabor Obere Endoskopie mit Biopsie für: - Histologie und Zytologie - Virologie (Kultur auf CMV, HSV) - Pilznachweis (Candida) 3 4 1 Serologie: CMV, HSV (falls nicht schon früher positiv) 4 3.2 Falls Durchfall: Einsendelabor Stuhlbakteriologie: Salmonellen, Shigellen, Campylobacter, Aeromonas 1 2 SAF- und ein Nativ-Röhrchen für Stuhlparasitologien auf Cryptosporidien, Microsporidien, Cyclospora cayetanensis, Giardia lamblia, Isospora belli, Blastocystis h ­ ominis, Entamoeba histolytica 5 Nachweis von Mykobakterien 1 Virusnachweis im Stuhl: Adenoviren 4 CMV-Nachweis in Kolonbiopsie (Histologie) 3 129 4. Hepatitis Leitsymptome: Ikterus, Hepatomegalie, Nausea, Fieber Abklärungen Einsendelabor Serologie: HAV, HBV, HCV, HDV (falls HBV positiv), HEV, CMV, EBV, HSV, VZV (falls nicht früher positiv) 4 Heparinblut, Mykobakterienkultur 1 Evtl. Leberbiopsie: Histologie 3 CMV-, HSV-Nachweis (Kultur), CMV-PCR 3 5. Retinitis Leitsymptome: Gesichtsfeldausfälle, Sehunschärfe, Visusverlust Abklärungen Einsendelabor Ophthalmologisches Konsilium - PCR aus Kammerwasser für CMV, VZV, Toxoplasma, (HSV) 4 6.Allgemeinsymptome Leitsymptome: Fieber, Gewichtsabnahme, reduzierter ­Allgemeinzustand, Lymphadenopathie Häufige Ursachen: •Konstitutionelles Syndrom im Rahmen der Grundkrankheit (CDC-Kategorie B). •Disseminierter CMV-Infekt. •Disseminierte Mykobakteriose (M. avium-intracellulare oder M. genavense). •Miliartuberkulose. •Bakterielle Sepsis (Salmonellenbakteriämie, Kathetersepsis). Seltene Ursachen: •Pilzinfektionen (Kryptokokkose, Histoplasmose, Kokzidio ido­mykose, Penicilliose). •Arzneimittelinduziertes Fieber. •Viszerale Leishmaniose (Kala-Azar). Abklärungen Einsendelabor Blutkulturen (Bakterien und Pilze) 1 Mykobakterien-Nachweis (Heparinblut, Stuhl, Lymphknoten-Biopsie) 1 Serologien: CMV, HSV, VZV, Toxoplasma gondii (falls nicht schon bekannt positiv) 4 Serologien: Leishmaniose, Strongyloidose 5 Knochenmarkkultur und Direktpräparat (in 1 ml NaCl) auf ­Leishmanien und Histoplasmen (nur bei entsprechender Reiseanamnese) 5 Direktpräparat 3 130 131 Fokales neurologisches Defizit, Kopfschmerzen, Fieber, epileptische Anfälle und Veränderungen des Bewusstseins; häufig Fieber. Fieber, Kopfschmerzen, Nackensteife, Photophobie, Übelkeit und Erbrechen. Zerebrale Toxoplasmose KryptokokkenMeningitis Schwere Immunsuppression mit CD4-Zellen <200 Zellen/µl. Liquor: Positives Tusche-Präparat; positives Kryptokokkenantigen im Blut und Liquor. Liquor: Leichte bis mässige Pleozytose und Proteinerhöhung. Bei Lumbalpunktion Druckmessung! cART Therapie Im Allgemeinen normal. CT: multiple Läsionen (in der weissen Substanz, den Basalganglien, an der kortikomedullären Grenze). Kontrastmittelaufnahme in der Peripherie, periläsionelles Ödem, Masseneffekt. Anschliessend Sekundärprophylaxe. (Siehe Kapitel über Therapie opportunistischer Infektionen). Anschliessend Sekundärprophylaxe. (Siehe Kapitel über Therapie opportunistischer Infektionen). CT: variable kortikosubkorticART kale Atrophie. MRI: hyperintense lokalisierte oder diffuse Signale in der weissen Substanz. Normal CT/MRI 60% Heilung. cART verbessert Prognose deutlich. Cave: Immunrekonstitutionssyndrom!1 75% Behandlungserfolg. cART verbessert Prognose deutlich. Irreversible subkortikale Demenz in einigen Monaten. cART verbessert Prognose deutlich. Spontanheilung in einigen Tagen bis Wochen. Prognose Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS): (www.shcs.ch). The patient had a diagnosis of an opportunistic disease which has been (or is still) adequately treated, and Symptoms consistent with an infectious/inflammatory condition appearing within three months of a new antiretroviral therapy (first ART or change of a failing regimen), and these symptoms c annot be explained by a newly acquired infection, nor by the expected clinical course of a previously recognized infectious agent, nor by side effects of therapy. Management: cART nicht unterbrechen, Steroide diskutieren (Prednison 1.5mg/kg). 1 cART = Combination Anti-Retroviral Therapy Psychomotorische VerSchwere Immunsuppression mit CD4-Zellen langsamung, Gedächtnis-, <200 Zellen/µl. Verhaltensstörungen, Apathie. Liquor: mässige Pleozytose und Proteinerhöhung. Subakute HIVEnzephalitis Schwere Immunsuppression mit CD4-Zellen <200 Zellen/µl; Serologie: IgG positiv, IgM wenig nützlich. Liquor: Evtl. PCR für Toxoplasmose. Kopfschmerzen, Nackensteife, Häufig im Rahmen der Primoinfektion. Photophobie, Übelkeit, CD4-Zellen normal oder wenig vermindert; Erbrechen. CD8 erhöht. Liquor: leichte Pleozytose (10-100 Zellen/ mm3). Aseptische Meningitis Labor Symptome Diagnose Letzte Revision: Oktober 2015 Opportunistische Infektionen: Neurologische Krankheitsbilder bei HIV-Infektion 132 Demenz (wie bei der HIV-Enzephalitis), fokales neurologisches Defizit (Hemiparese, Blindheit, Ataxie). Langsame oder rasche Veränderungen des Bewusstseinszustandes oder fokales neurologisches Defizit, Kopfschmerzen, kein Fieber. Kopfschmerzen, Fieber, Nachtschweiss, Verwirrtheit, Lethargie, Koma; Meningismus und basale Hirnnervenparesen nur in 5% der Fälle! Progressive multifokale Leukenzephalopathie Primäres zerebrales Lymphom Tuberkulöse Meningitis Unabhängig von CD4-Zellzahl, Liquor: Mässige Pleozytose (<1000 Zellen/ mm3); mononukleär; tiefe Glukose (Quotient L/P: <0.4; mässige Proteinerhöhung); Mikroskopie (Auramin und Ziehl-Neelsen-Färbung), PCR für Tuberkulose, Kultur; Bei Lumbalpunktion Druckmessung! Schwere Immunsuppression mit CD4--Zellen <100 Zellen/µl. Liquor: Wechselnder Zell- und Eiweissgehalt, gelegentlich positive Zytologie, PCR EBV. Schwere Immunsuppression mit CD4-Zellen <100 Zellen/µl. Liquor: PCR JC-Virus. Labor Therapie CT/MRI: Hirnödem. Hydrozephalus, basale Meningitis. CT: Multiple Läsionen mit wechselnder Aufnahme des Kontrastmittels und Verdrängungseffekt. MRI: bessere Sensibilität. Isoniazid 300mg (12 Monate). Rifampicin 600mg (<50kg: 450mg) (12 Monate). Pyrazinamid 2.0g (<50 kg: 1.5mg) (2 Monate). Ethambutol 15mg/kg (2 Monate). Dexamethason (0.4mg/kg) mit Beginn der Reduktion nach 2 Wochen. Bei Hydrocephalus: evtl. Ventrikeldrainage. cART, Bestrahlung CT: Subkortikale HypodencART sität ohne Aufnahme des Kontrastmittels oder Masseneffekt. MRI: Hyperintense Läsionen. CT/MRI Letalität 10-80% je nach initialer klinischer Präsentation (i.e. Bewusstsein und neurologische Ausfälle). Wiederholte Lumbalpunktion zur Beurteilung der Therapiewirksamkeit: Liquorkultur sollte nach 1 Monat negativ sein; Normalisierung der Glukose nach 2 Monaten, Proteine nach 1 Jahr. Cave: Immunrekonstitutionssyndrom!1 Remissionen in zwei Dritteln; trotzdem Überleben von nur einigen Monaten. cART verbessert Prognose. Cave: Immunrekonstitutionssyndrom!1 Demenz mit Tod in einigen Monaten. cART verbessert Prognose deutlich. Prognose Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS): (www.shcs.ch). The patient had a diagnosis of an opportunistic disease which has been (or is still) adequately treated, and Symptoms consistent with an infectious/inflammatory condition appearing within three months of a new antiretroviral therapy (first ART or change of a failing regimen), and these symptoms c annot be explained by a newly acquired infection, nor by the expected clinical course of a previously recognized infectious agent, nor by side effects of therapy. Management: cART nicht unterbrechen, Steroide diskutieren (Prednison 1.5mg/kg). 1 cART = Combination Anti-Retroviral Therapy Symptome Diagnose Opportunistische Infektion bei HIV-Patienten: Prophylaxe und Therapie Letzte Revision: Oktober 2015 Falls sich die Abwehrlage durch eine antiretrovirale Kombinationstherapie markant verbessert (CD4-Zellen >200 Zellen/µl oder die CD4-Zellen >100 Zellen/µl und supprimierte Viruslast während mindestens 3 Monaten), kann die PcP- und Toxoplasmose-Primär- und Sekundär­prophylaxe gestoppt werden. Auch bei anderen opportunistischen Infektionen kann dies bei guter Immunlage diskutiert werden. 1.Primärprophylaxe Infektion Medikament Dosis Evidenz Pneumocystis jirovecii (carinii) (PcP) + Toxoplasma gondii (bei CD4-Zellen <200 Zellen/µl) • Positive oder TMP/SMX 1 Tabl. forte 3x/Woche BI negative Toxo- (Bactrim®, Nopil®) plasmenserolo-oder Atovaquon 10ml/d p.o. (mit fettigie (Wellvone®) ger Mahlzeit) • Negative Toxo- Pentamidin plasmensero(Pentacarinat®) logie und TMP/ SMX-Allergie • Negative Toxo- Dapson plasmensero(Diaphenylsulfon logie und TMP/ DDS) SMX-Allergie und keine Inhalations- möglichkeit • Positive Toxoplas- menserologie und TMP/SMXAllergie Nicht-tuberkulöse Mykobakterien (bei CD4-Zellen <50 Zellen/µl falls keine aktive Krankheit und keine antiretrovirale Therapie) Latente Tuberkulose Bei positivem T-Spot TB oder nach Kontakt mit offener Tuberkulose Therapie abwägen Dapson plus Pyrimethamin (Daraprim®) plus Calcium folinat (Leucovorin®) 300mg in 6ml Aqua Inhalation 1x/Monat 100mg p.o. täglich 200mg p.o. 1x/Woche 75mg p.o. 1x/Woche Kommentar Stopp bei CD4-Zellen >200 Zellen/µl / 14% über >3 Monate oder >100 Zellen/ µl und supprimierte Viruslast BI BI G6PDH-Mangel ausschliessen BI G6PDH-Mangel ausschliessen 25mg p.o. 1x/Woche Azithromycin (Zithromax®) oder Clarithromycin (Klacid®) 1'200mg p.o. 1x/Woche Isoniazid 5mg/kg/d (max. 300mg/d p.o.) plus Pyridoxin (Vit. B6) 40mg/d 2x500mg/d p.o. Stopp bei CD4-Zellen >100 Zellen/µl über ≥3 Monate 9 Monate Eine aktive Tuberkulose muss zuerst ausgeschlossen werden! Regelmässige Laborkontrollen. 133 134 TMP/SMX (Nopil®) Isospora belli-Enteritis 100mg/kg i.v. 5x/Woche 3. Foscavir (Foscarnet®) Aciclovir (Zovirax®) oder Valaciclovir (Valtrex®) 1x900mg/d p.o. mit Mahlzeit 2. Valganciclovir (Valcyte®) oder Mukokutane HSV-Infektion 5mg/kg i.v. 5x/Woche 1. Ganciclovir (Cymevene®) oder Zytomegalievirus-(CMV-)Retinitis 1 Tabl. forte 3x/Wo 2x500mg/d p.o. 3-4x200mg/d p.o. 150mg respektive 400mg p.o. Einmaldosis Fluconazol (Diflucan®) Candida-Stomatitis oder -Oesophagitis 3x600mg/d p.o. 2-3g/d p.o. (in 4 Dosen) 1x5mg/d p.o. 3.Clindamycin (Dalacin®) plus Sulfadiazin plus Calcium folinat (Leucovorin®) 1x200mg/d p.o. 1x50mg/d p.o. 4x300 mg/d p.o. 1x5mg/d p.o. 2.Pyrimethamin (Daraprim®) plus Clindamycin (Dalacin®) plus Calcium folinat (Leucovorin®) oder Fluconazol (Diflucan®) 1x50mg/d p.o. 2-3g/d p.o. (in 4 Dosen) 1x5mg/d p.o. 1.Pyrimethamin (Daraprim®) plus Sulfadiazin plus Calcium folinat (Leucovorin®) oder Toxoplasma gondii Enzephalitis Kryptokokkenmeningitis Analog Primärprophylaxe, ausser: Pentacarinat-Inhalation: 300mg alle 2 Wochen im 1. Monat, anschliessend 1x/Monat. Pneumocystis jiroveci (carinii) Pneumonie (PcP) Dosis Medikament Infektion 2.Sekundärprophylaxe (nach Beendigung der initialen Therapie) Gleiche Wirkung wie i.v. Stopp bei CD4-Zellen >150 Zellen/µl >3 Monate nach Rücksprache mit Augenarzt Bei >3 Rezidiven/Monat, alle 1-4 Wochen (je nach Bedarf) Mindestens 12 Monate, bei CD4-Zellen >100 Zellen/µl für mindestens 3 Monate Stopp diskutieren Zusätzlich PcP-Prophylaxe Zusätzlich PcP-Prophylaxe Stopp bei CD4-Zahl >200 Zellen/µl >3 Monate. Evtl. 2x/Woche dosieren, PcP-Prophylaxe entfällt Bis CD4-Zahl >200 Zellen/µl während mindestens 3 Monaten. Kommentar 3.Therapie Cave:Bei bis anhin cART-naiven Patienten kann eine ­gleich­zeitige Therapie opportunistischer Krankheiten und Beginn einer antiretroviralen Therapie zu einem Immunrekonstitutions syndrom (IRIS) führen. Krankheit Pneumocystis jiroveci (carinii) Pneumonie (PcP) 1. Wahl Alternative bei Bactrim-Allergie und schwerer PcP Alternative bei milder PcP (nur falls ambulante Therapie möglich) Initiale Therapie Dosis Evidenz Dauer TMP/SMX (Bactrim®, Nopil®) 3x5mg/kg/d TMP i.v./p.o. plus 3x25mg/kg/d SMX i.v./p.o. AI plus Prednison (bei arteriellem pO2 <10kPa oder <70mmHg, 15-30min. vor Bactrim), wirksam wenn verabreicht innerhalb 72h. 2x40mg/d p.o. für 5 Tage, 1x40mg/d p.o. für 5 Tage, 1x20mg/d p.o. für 10 Tage AI Pentamidin (Pentacarinat®) oder 1x4mg/kg/d i.v. (Verabreichung über 60 min.) zusätzlich Inhalation während der ersten 3 Tage AI Primaquine plus Clindamycin (Dalacin®) 1x15-30mg Base/d p.o. 3x600-900mg i.v./p.o. AI •G6PDH-Mangel ausschliessen. • Primaquine via Tropeninstitut erhältlich. Primaquine plus Clindamycin (Dalacin®) oder 1x15-30mg Base/d p.o. 3x600mg/d p.o. BI •G6PDH-Mangel ausschliessen. • Primaquine via Tropeninstitut erhältlich. Atovaquon (Wellvone®) Suspension 10ml/d p.o. (mit fettiger Mahlzeit) BI (Nur wenn keine Diarrhoe). 3 Wochen, anschliessend Sekundärprophylaxe bis CD4-Zahl >200 Zellen/µl über 3 Monate 135 3.Therapie (Fortsetzung) Krankheit Toxoplasma gondii Enzephalitis Standardtherapie Initiale Therapie Dosis Pyrimethamin (Daraprim®) 1. Tag: 200mg p.o., dann: •Gewicht ≥60kg: 1x75mg p.o. • Gewicht <60kg: 1x50mg p.o. plus Sulfadiazin • Gewicht >60kg: 4x1'500mg/d p.o./i.v • Gewicht <60kg: 4x1'000mg/d p.o./i.v. plus Calcium folinat (Leucovorin®) 2x5-10mg/d p.o. oder Pyrimethamin (Daraprim®) 1. Tag: 200mg p.o., dann: • Gewicht ≥60kg: 1x75mg p.o. • Gewicht. <60kg: 1x50mg p.o. 4x600-900mg/d p.o/i.v. plus Clindamycin (Dalacin®) plus Calcium folinat (Leucovorin®) oder TMP/SMX (Bactrim®, Nopil®) oder Pyrimethamin (Daraprim®) plus Atovaquon (Wellvone®) plus Calcium folinat (Leucovorin®) oder Sulfadiazin plus Atovaquon (Wellvone®) oder Pyrimethamin (Daraprim®) 136 Evidenz AI 6 Wochen, anschliessend Sekundärprophylaxe bis CD4-Zellen >200 Zellen/μl über >3 Monate •PcP-Prophylaxe entfällt AI Zusätzliche PcPProphylaxe nötig! 2x5-10mg/d p.o. 2x5mg TMP/kg p.o. 2x25mg SMX/kg p.o. BI 1. Tag: 200mg p.o., dann: • Gewicht >60kg: 1x75mg p.o. • Gewicht <60kg: 1x50mg p.o. BI 4x750mg/d (mit fettiger Mahlzeit) 2x5-10mg/d p.o. • Gewicht >60kg: 4x1'500mg/d p.o./i.v. • Gewicht <60kg: 4x1'000mg/d p.o./i.v. 4x750mg/d (mit fettiger Mahlzeit) 1. Tag: 200mg p.o., dann: • Gewicht ≥60kg: 1x75mg p.o. • Gewicht <60kg: 1x50mg p.o. plus Azithromycin 1x900-1'200mg/d plus Calcium folinat (Leucovorin®) 2x5-10mg/d p.o. Dauer 3.Therapie (Fortsetzung) Krankheit CandidaStomatitis CandidaOesophagitis Initiale Therapie Dosis Fluconazol (Diflucan®) oder 150-200mg p.o. AI Einmaldosis oder bis Erfolg (ca. 5-7 Tage) Itraconazol (Sporanox®) oder 1-2x100-200mg/d p.o. (Lösung nüchtern) AI Bis Erfolg (1-2 Wochen) Amphotericin B (Ampho-Moronal®) 3-6 Lutschtabl. à 10mg/d Fluconazol (Diflucan®) 400mg p.o. oder 400mg Ladedosis, anschliessend 200mg/d p.o. AI 1-2x200mg/d p.o. (Lösung nüchtern) AI Bis Erfolg (ca. 1014 Tage) Liposomales Amphotericin B (Ambisome®) 4mg/kg/d i.v. AI 2 Wochen, dann LumbalpunktionKontrolle: falls Kultur negativ, Umstellung auf p.o.-Therapie plus Flucytosin (Ancotil®) 25mg/g p.o. alle 6 Std. Fluconazol (Diflucan®) 1x400mg/d p.o. (Ladedosis 800mg am 1.Tag) AI 8 Wochen (oder länger bis Liquorkulturen steril), dann Sekundärprophylaxe (Fluconazol 1x200mg/d) Cave: Wiederholung Lumbalpunktion täglich bis intrakranieller Druck <20cm H2O oder 50% des initialen Wertes oder Itraconazol (Sporanox®) Evidenz Dauer Bis Erfolg (1-2 Wochen) 3 Tage Bis Erfolg (ca. 10-14 Tage) KryptokokkenMeningitis Induktionstherapie Konsolidationstherapie 137 3.Therapie (Fortsetzung) Krankheit Initiale Therapie Dosis Evidenz Dauer Valaciclovir (Valtrex®) oder Famciclovir (Famvir®) oder Aciclovir (Zovirax®) 2x1'000mg/d p.o. AI 7-10 Tage, evtl. Sekundärprophylaxe 2x500mg/d p.o. AI 7-10 Tage, evtl. Sekundärprophylaxe 5x200-400mg/d p.o. AI 7-10 Tage, evtl. Sekundärprophylaxe Schwere mukokutane Läsionen Aciclovir (Zovirax®) 3x5mg/kg/d i.v. AIII Individuell, evtl. Sekundärprophylaxe Rezidivierende genitale HSVInfektionen (>6/Jahr) Suppressive Therapie mit Valaciclovir (Valtrex®) 2x500mg/d p.o. AI HSVEnzephalitis Aciclovir (Zovirax®) 3x10mg/kg/d i.v. AI 14-21 Tage Varizellen Valaciclovir (Valtrex®) 3x1'000mg/d p.o. AIII 5-7 Tage Herpes zoster (nicht disseminiert) Valaciclovir (Valtrex®) oder 3x1'000mg/d p.o. AII 10 Tage Famciclovir (Famvir®) oder 3x500mg/d p.o. AII 10 Tage Aciclovir (Zovirax®) 3x5mg/kg/d i.v. AIII 10 Tage Aciclovir (Zovirax®) 3x10mg/kg/d i.v. AII 10-14 Tage Herpes simplex Virus- (HSV-) Infektionen Genitale HSVInfektion Varicella zoster Virus-(VZV-) Infektionen Herpes zoster: disseminiert 138 3.Therapie (Fortsetzung) Krankheit Initiale Therapie Dosis Evidenz Dauer Ganciclovir (Cymevene®) oder 2x5mg/kg/d i.v. AI 3 Wochen, anschliessend Sekundärprophylaxe für CMV-Retinitis 2x900mg p.o. AI Für Läsionen mit dringender Gefahr der Erblindung Valganciclovir (Valcyte®) oder 2x900mg p.o. BII Nur für kleine periphere Läsionen Foscavir (Foscarnet®) oder 2x90mg/kg i.v. AI 2-3 Wochen, anschliessend Sekundärprophylaxe Cidofovir (Vistide®) 5mg/kg i.v. 1x/Woche AI 2 Wochen, anschliessend Sekundärprophylaxe plus Probenecid plus Hydrierung 2g p.o. 3 Stunden vor und 1g p.o. nach 2 und 8 Stunden nach Cidofovir. Ganciclovir (Cymevene®) oder 2x5mg/kg/d i.v. BII 3 Wochen Foscavir (Foscarnet) oder 2x90mg/kg i.v. BII Valganciclovir (Valcyte®) 2x900mg p.o. BII Ganciclovir (Cymevene®) oder 2x5mg/kg/d i.v. BII Zytomegalievirus-(CMV-) Infektionen: Retinitis Ganciclovir intraokuläres Implantat plus Valganciclovir (Valcyte®) oder Ösophagitis/ Colitis Encephalitis/ Myelitis Bei milden Symptomen (orale Absorption nicht beeinträchtigt) 3-6 Wochen Foscavir 2x90mg/kg i.v. Stomatitis aphtosa (idiopathisch) 1. Prednison oder 1x80mg/d p.o. Bis Erfolg (5-7 Tage) 2. Thalidomid 1x300(-600)mg/d p.o. Cave Embryopathie mit Thalidomid: Nicht für Frauen in gebärfähigem Alter; Bestellen nur mit Indikationsangabe Bazilläre Angiomatose (Bartonella henselae, Bartonella quintana) 1. Clarithromycin (Klacid®) oder 2x500mg/d p.o. Bis Erfolg (bis 2 Monate) 2. Doxycyclin (Vibramycin®) 2x100mg/d p.o. Bis Erfolg (bis 2 Monate) 139 3.Therapie (Fortsetzung) Krankheit Initiale Therapie Dosis Tuberkulose Rifampicin* (RIF) plus Isoniazid (INH) plus Pyrazinamid (PZA) plus Ethambuthol (EMB) Dosis nach Gewicht (Siehe Kompendium) AI Initialphase mit INH, PZA, EMB, RIF (oder Rifabutin) für 2 Monate, anschliessend (bei klinischer Verbesserung und fehlenden Resistenzen) Konsolidationsphase mit Isoniazid und Rifampicin für weitere 4 Monate (siehe Kapitel «Tuberkulose»). Nicht-tuberkulöse Mykobakteriosen Mycobacterium avium intracellulare (MAI-)Komplex Clarithromycin (Klacid®) plus Ethambutol (Myambutol®) evtl. plus Rifabutin** (Mycobutin®) 2x500mg/d p.o. AI 12 Monate. Anschliessend Sekundärprophylaxe bis CD4-Zellen >100 Zellen/μl während 6 Monaten. CI Zusätzlich Rifabutin falls: Resistenzen möglich, schwere Immunosuppression (CD4<50/l), hoher Bakterienload (>2CFU/ml Blut), keine cART. evtl. plus Levofloxacin (Tavanic®) oder 1x500mg/d p.o. Amikacin (Amikin®) 1x10-15mg/kg i.v. Rifampicin* (Rimactan®) plus Isoniazid (Rimifon®) plus Ethambutol (Myambutol®) 600mg/d p.o. Mycobacterium kansasii Evidenz 1x15mg/kg/d p.o. 1x300mg/d p.o. (cave: Dosisanpassung bei Proteaseninhibitoren!) Dauer Falls schwer disseminierter Befall AI 15-18 Monate 1x300mg/d p.o. 1x20mg/kg/d p.o. Kryptosporidiose Start cART Mikrosporidiose Zentel (Albendazol) 2x400mg/d p.o. AII Isospora belliEnteritis Bactrim (=Nopil®) Alternative: Ciprofloxacin (Ciproxin®) 2x2 Tbl. forte/d p.o. AI 2x500mg BIII Cyclospora cayetanensisEnteritis Symptomatisch, Versuch mit TMP/SMX (Bactrim®, Nopil®) 2x1 Tbl. forte/d p.o. 7 Tage Blastocystis hominisEnteritis TMP/SMX (Bactrim®, Nopil®) Metronidazol (Flagyl®) 2x1 Tbl. forte/d p.o. 7 Tage 3x750mg/d p.o. 10 Tage AII 3 Wochen * Rifampicin (Rimactan®) ist zusammen mit Proteaseinhibitoren und Nevirapine (Viramune®) kontraindiziert. Rifampicin darf zusammen mit Efavirenz (Stocrin®) verabreicht werden (cave TDM, Efavirenz evtl. auf 800mg täglich erhöhen). **Dosis von Rifabutin (Mycobutin®) muss bei gleichzeitiger Gabe von Protease­inhibitoren reduziert werden (d. h. 150mg 3 x / Wo). Die gleichzeitige Gabe von Saquinavir (Invirase®) ist kontraindiziert. 140 4.Literatur 1.Nüesch R et al. Notfallsituationen bei HIV-infizierten Patienten. In: Internistische Notfälle. Thieme, Stuttgart, 2009. 2.Zimmerli W. Tuberkulöse Meningitis. In: Internistische ­Notfälle. Thieme, Stuttgart, 2009. 3. DHHS: Guidelines for prevention and treatment of ­opportunistic infections in HIV-infected adults and a ­ dolescents. April 2015. www.aidsinfo.nih.gov. 4. Opportunistic Infections Project Team of the Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research in Europe (COHERE). Is it safe to disconti nue primary Pneumocystis jirovecii pneumonia prophylaxis in patients with virologically suppressed HIV infection and a CD4 cell count <200 cells/μl? Clin Infect Dis 2010;51(9):611-619. 5.Sanford guide to HIV / AIDS therapy 2015, erscheint jährlich. 6.DHHS: Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. April 2015. www.aidsinfo.nih.gov. 7.Benson CA et al. Treating opportunistic infections among HIV-infected adults and adolescents: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association / IDSA. Clin Infect Dis 2005;40:131235. 8.Günthard H et al. Antiretroviral Treatment of Adult HIV Infection: 2014 Recommendations of the International Antiviral Society–USA Panel. JAMA 2014; 312(4):410-425. 9.May M et al. Prognosis of HIV-infected patients up to 5 years after initiation of HAART: collaborative analysis of prospective studies. AIDS 2007;21:1185-97. 10.B attegay M et al. HIV-Infektion und AIDS. In: Thiemes Innere Medizin;1888 1913. Thieme, Stuttgart, 1999. 11.www.hiv.ch. 12.w ww.hiv-druginteractions.org. 141 142 Erreger Chlamydia trachomatis Chlamydia trachomatis L1-3 Infektion ChlamydienInfektion Lymphogranuloma venereum (LGV) Ausbrüche in Westeuropa und USA (MSM). Weltweit, insbesondere in tropischen und subtropischen Gebieten. Weltweit häufigste bakterielle STD. Epidemiologie 3-30 Tage der primären Läsion; 1030 Tage des Bubo. 7-14 Tage Inkubationszeit Sexuell übertragbare Infektionen Direkter Kontakt zu offenen Läsionen. Perinatal: Exposition zur infizierten Cervix. Geschlechtsverkehr Übertragung 3. Chronische Ulzerationen, Strikturen, Elephantiasis, Proktitis, Proktokolitis. 2.2-4 Wochen später lokale Lymphknotenschwellung, evtl. eiternd (= Bubo). 3 Stadien: Primäre Läsion: 1. Kleine, schmerzlose, erosive, papulöse, nodulä re oder herpetische Läsio nen am Penis, Vulva, urethral, vaginal oder an der Cervix. Konjunktivitis (in 50% gleichzeitig genitaler Infekt). Frauen: Asymptomatisch in 70%; Cervicitis, Salpingitis, PID, Infertilität, extrauterine Schwangerschaft, chronische Unterbauchschmerzen, Perihepatitis (Fitz-Hugh-Curtis); Frühgeburt. Männer: Asymptomatisch in 25%; Urethritis, Epididymitis, Infertilität, urethro-okulosynoviales Syndrom, Prostatitis, Proktitis. Klinik PCR Urethral-, Cervixabstrich PCR Urethral-, Cervixabstrich, Urin Diagnostik Fluktuierende Bubos sollten nach Beginn der Therapie drainiert werden. Doxycyclin 2x100mg für 3 Wochen. Doxycylin 2x100mg 7 Tage Azithromycin 1'000mg bis 2'000mg als Einmaldosis oder Therapie Therapie aller Sexualpartner/ -innen der letzten 60 Tage vor Diagnosestellung. Sexuelle Kontakte bis zur Ausheilung der Läsionen vermeiden. Screening von Frauen <25 Jahre. Therapie aller Sexualpartner/ -innen der letzten 60 Tage vor Diagnosestellung. Sexuelle Kontakte während Therapie vermeiden. Kontrolle/ Prävention 143 Neisseria gonorrhoeae Gonorrhö Erreger STD (Fortsetzung) Inkubationszeit Weltweit zunehmen- 1-14 Tage de AntibiotikaResistenzentwicklung Epidemiologie Kontakt mit Exsudaten Übertragung Ceftriaxon 1g i.v./i.m. 7 Tage Ceftriaxon 2g i.v. 10-14 Tage Ceftriaxon 2g i.v. 4 Wochen Disseminierte Erkrankung (Dermatitis-Arthritis Syndrom) Meningitis Endokarditis Cave: Alle oben genannten Therapien begleitend mit Azithromycin 1'000 bis 2'000mg p.o. einmalig wegen möglicher Chlamydieninfektion Ceftriaxon 1g i.v./i.m. als Einmaldosis Konjunktivitis Ceftriaxon 500mg i.m. als Einmaldosis Therapie Ceftriaxon 500mg i.m. PCR Kultur Gramfärbung Diagnostik Pharyngitis Frauen: 50% asymptomatisch; Cervicitis, PID, Perihepatitis (Fitz-Hugh-Curtis), Infertilität Männer: 10% asymptomatisch, Urethritis, Epididymitis, Proktitis Klinik Therapie von Sexualpartnern/ -innen, falls Kontakt <60 Tage zuvor Kontrolle/ Prävention Sexuelle Kontakte bis Abschluss der Therapie vermeiden 144 Treponema pallidum Haemophilus ducreyi Syphilis Chancroid Erreger STD (Fortsetzung) In Afrika häufigstes genitales Ulkus. Weltweit Epidemiologie 3-5 Tage 10 Tage - 3 Monate (gewöhnlich 3 Wochen) Inkubationszeit Direkter Kontakt zu Läsionen, Autoinokulation. Ansteckung in 30% der Expositionen. Transplazentär. Direkter Kontakt zu infektiösen Läsionen während Sexualkontakt, höchste Ansteckungsgefahr während Stadium I, II. Übertragung Diagnostik Verlaufsserologie 3, 6, 12 Monate Frauen: Können oligosymptomatisch sein. Männer: Einzelne oder multiple Kultur PCR schmerzende, nekrotische Ulzerationen, welche bei Kontakt bluten und zart sind bei Palpation (ulcus molle), lokale Lymphknotenschwellung (bubo). Neurolues: Evtl. asymptomatisch während Lues I (15%), Lues II (40%), Meningitis, Parese, tabes dorsalis. Lues III: Gummae, Aortenaneurysma. Lues latens: Positive Serologie ohne Symptome. Früh bei Exposition <1 Jahr, spät im Falle >1 Jahr. Lues I: Primäre Läsion (chanDunkelfeldmikroscre) tritt 3 Wochen nach Exkopie, Serologie position als indurierte schmerzloses Ulkus (ulcus durum) auf; Lymphknotenschwellung (bubo), nach 4-6 Wochen verschwindet die primäre Läsion. Lues II: Generalisierte sekundäre Eruption, milde Allgemeinsymptome, Lymphadenopathie. Klinik Sexuelle Kontakte bis Abschluss der Therapie vermeiden. Therapie von Sexualpartnern/ -innen mit Kontakt innerhalb 90 Tage Kongenital: alle engen Familienmitglieder Partnerbehandlung/Screening Lues I: 3 Monate Lues II: 6 Monate Früh latent: 1 Jahr Spät latent: Ehepartner und Kinder der infizierten Mutter Sexuelle Kontakte bis Abschluss der Therapie vermeiden Kontrolle/ Prävention Therapie von Sexualpartnern/ Cave: Versagen mit -innen innerhalb 10 Azithromycin bei Tage vor SymptomHIV-Patienten beginn. Azithromycin 1g p.o. Einzeldosis Ceftriaxon 250mg i.m. Einzeldosis oder Penicillin 4x5 Mio. i.v. 14 Tage oder Ceftriaxon 1x2g i.v. 14 Tage Lues III, spät latent: Benzathin penicillin 2.4 Mio. i.m. 1x/Woche für 3 Wochen Lues I-II, früh latent: Benzathin penicillin 2.4 Mio. Einzeldosis i.m. Therapie HIV in der Geburtshilfe Letzte Revision: November 2015 1.Generelle Empfehlung des HIV-Tests für alle Schwangeren Baseline-HIV-Test bei Schwangerschafts-Erstuntersuchung, Wiederholung im 3. Trimenon bei Risikofaktoren. Von der Krankenkasse werden 2 HIV-Tests in der Schwangerschaft übernommen. 2. Betreuung von HIV-positiven Schwangeren ooperation zwischen Infektiologen, Geburtshelfern und K ­Pädiatern / Neonatologen. 2.1Ansprechpersonen Pädiatrie: Prof. Dr. Ch. Rudin Infektiologie: Dr. M. Stöckle, Prof. Dr. M. Battegay Geburtshilfe: PD Dr. O. Lapaire, Prof. Dr. I. Hösli 2.2Ziel Komplette Suppression der Viruslast (HIV-PCR: <20 Kopien/ml) zum Zeitpunkt der Geburt bei minimaler Exposition des Fötus gegenüber antiretroviralen Medikamenten. Aufbau eines engmaschigen Betreuungskonzeptes, ­Abklärung des sozialen Umfeldes, Vermittlung von Beratungsstellen ­(MOMO, AIDS-Hilfe beider Basel). •Bei Erstdiagnose und zur Verlaufskontrolle Überweisung an HIV-Sprechstunde auf der Medizinischen Poliklinik für ­Abklärung/Therapiestart. •Interdisziplinäres Beratungsgespräch mit o.g. Personen und evtl. Privatärztin/-arzt Ende 2. Trimenon mit der Schwangeren und deren Partner über individuelles Therapiekonzept und Planung der Geburt/Geburtsmodus. • Der wichtigste Faktor, der die vertikale Transmission ­beeinflusst, ist die HIV-Viruslast. •Konkomitierende andere Geschlechtskrankheiten müssen ­diagnostiziert und behandelt werden. •Kein Stillen. 2.3 Kontrollen in der gynäkologischen Poliklinik (Risikosprechstunde) beinhalten •Screening auf zervikale, vulväre, vaginale Dysplasie/Neoplasie (HPV). •Folsäure-Supplementation ab 1. Trimenon, besser schon vor Schwangerschaft. •Sonographie. Nach Möglichkeit zu vermeiden sind invasive und semiinvasive Verfahren (z.B.: Cerclage, Amnioskopie, Oxytocinbe-­ lastungstest, äussere Wendung). 145 2.4Labor Screening: HBs-Ag, HBs-AK, HBc-AK, HCV, STD (Chlamydien, Lues), Toxoplasmose, Röteln, Varizellen im ersten Trimenon. ­Wiederholung bei erhöhtem Risiko. •HIV-Resistenzenprüfung vor Therapiebeginn oder bei ­Therapiewechsel. •HIV-RNA Konzentration /CD4-Zellzahl anfangs der fest­ gestellten Schwangerschaft, dann 2- bis 3-monatlich und in der 36. Schwangerschaftswoche ­(Absprache mit betreuendem HIV-Spezialisten). •Medikamenten (cART)-Spiegel im 2. und 3. Trimenon. 3. ögliche Therapie-Situationen (nach Absprache mit M Infektiologe/Pädiater/Geburtshelfer) 3.1 Patientin wird unter antiretroviraler Therapie schwanger: •Fortführen der antiretroviralen Therapie auch im 1. Trimenon •Modifikation je nach Kombination siehe nachfolgende Tabelle 3.2 Patienten in Frühschwangerschaft bisher ohne Therapie: Standardtherapie: Zidovudin/Lamivudin (Combivir ®) Tbl. 1-0-1 und Lopinavir/Ritonavir (Kaletra®) Tbl. 2-0-2 Spätester Therapiebeginn siehe Tabelle: Ausgangswert HIV-RNA Iog 10 Kopien / ml 3.3. 146 Dauer (­Wochen) bis <20 K opien/ ml Therapiebeginn Schwangerschaftswoche Kopien/ml <3.0 <1'000 4 30 + 0 3.0-3.5 1'000-3'000 6 28 + 0 3.5-4.0 3'000-10‘000 10 24 + 0 4.0-4.5 10-30’000 16 18 + 0 4.5-5.0 30-100’000 20 >5.0 >100‘000 24 14 + 0 Sofort, da Therapie­ indikation unabhängig von Schwangerschaft Erstdiagnose einer HIV-Infektion im 3. Trimenon: •Rascher Beginn einer Dreierkombination Zidovudin/Lamivudin (Combivir ®), Lopinavir/Ritonavir (Kaletra ®). Die Zugabe von Raltegravir (Isentress ®) zur rascheren Viruslastreduktion sollte in Erwägung gezogen werden. •Zidovudin sub partu. •Alleinige Einmaldosis von Nevirapin (Viramune ®) bei der Mutter ist w ­ egen des hohen Risikos einer Resistenzentwicklung obsolet. •Planung einer Sectio caesarea 38+ 0 Schwangerschaftswoche. 3.4. Schwangerschaftsplanung bei HIV-Infektion: a)Bei diskordantem Paar: •Via naturalis: Gemäss Richtlinien der Eidgenössischen Kommission für AIDS-Fragen (EKAF, 1/08) muss einem diskordanten Paar unter folgenden Bedingungen nicht mehr von ungeschütztem Geschlechtsverkehr abgeraten werden: – cART wird durch den HIV-infizierten Menschen regelmässig eingenommen und durch den behandelnden Arzt kontrolliert. – Die Viruslast liegt seit mindestens 6 Monaten unter der ­Nachweisgrenze (d. h. die Virämie ist supprimiert). – Es bestehen bei beiden Partnern keine Infektionen mit ­anderen sexuell übertragbaren Erregern (STD). – Stabile Partnerschaft, ungeschützter Geschlechtsverkehr unter Einverständnis beider Partner. • Die Empfehlungen der EKAF wurden durch die Resultate der Partnerstudie gestützt. Keine einzige Übertragung bei mehr als 44‘000 ungeschützten Sexualkontakten, falls die HIViruslast bei der HIV-positiven Person supprimiert war. b)Falls beide Partner HIV-positiv: V ia naturalis, d. h. ungeschütz ter Geschlechtsverkehr (cave: bei nicht supprimierter Viruslast besteht ein theoretisches Risiko einer Superinfektion). Memento: 1-2 Monate präkonzeptionell Folsäure-Substition beginnen. Bactrim ® als PcP- / Toxoplasmose-Prophylaxe darf in der ­Schwangerschaft unter Folsäuresubstitution gegeben werden. 4.Geburt 4.1 Geburtsmodus: •Eine vaginale Geburt ist die Regel. Bedingungen: – Bei einer Vaginalgeburt Fruchtblase möglichst lange erhalten. – Verzicht auf interne Ableitungen oder Mikroblutunter­ suchungen. – Z ange oder Vakuum nur mit äusserster Zurückhaltung ­anwenden. – Mehrmals nicht messbare Viruslast inkl. bei der Messung in der 36. Schwangerschaftswoche. Blips sind keine Kontraindikation für eine v ­ aginale Geburt. – Keine protrahierte Geburt abzusehen. – Keine geburtshilflichen Gründe, die dagegen sprechen. •Entbindung mittels elektivem Kaiserschnitt: – Viruslast anlässlich Blutentnahme in der 36. Schwangerschaftswoche unbekannt oder >20 Kopien/ml Blut. – Frauen mit einer aktiven Hepatitis C. – Kaiserschnitt wenn möglich ab der 38. Schwangeschaftswoche planen. 4.2 Antiretrovirale Therapie unter Geburt: •Zidovudin muss nicht Bestandteil einer antiretroviralen ­Therapie während der Schwangerschaft sein. (Ausnahme: Infektion im 3. Trimenon entdeckt). 147 •Keine zusätzliche antiretrovirale Therapie unter der Geburt, falls Virusreplikation <20 Kopien/ml Blut (gilt für elektive Sectio sowie für vaginale Geburt). •Antiretrovirale Therapie der Mutter auch am Tag der Geburt verabreichen. •Bei unvollständig supprimierter Viruslast erfolgt eine ­individuelle Empfehlung unter Berücksichtigung der anti­ retroviralen Therapie während der Schwangerschaft sowie der Resistenzlage des HI-Virus. 5. Behandlung des Neugeborenen nach der Geburt •Es wird nach wie vor, unabhänig vom Geburtsmodus, eine Therapie des Neugeborenen (im Sinne einer Postexpositionsprophylaxe = PEP) durchgeführt. – Die Dauer der Therapie beim Neugeborenen kann (in Analogie zur PEP bei anderer Exposition) auf vier ­Wochen beschränkt werden. – Die Therapie sollte so rasch wie möglich nach der Ent­ bindung eingeleitet werden. – Die Wahl der/s Medikamente/s muss sich nach der ­Therapieanamnese der Mutter und den vorhandenen Risikofaktoren richten und sollte durch das Spezialistenteam vor der Geburt definiert werden. Grundsätzlich kommen in Frage: Zidovudin ± Lamivudin, zwei andere NRTI, eine z­ usätzliche Einmaldosis Nevirapin oder eine Dreier-­ Kombination von zwei NRTI mit einem PI. – In der Regel wird dem Kind eine Monotherapie mit Zidovudin (AZT-Sirup) verabreicht. – Beim Vorliegen mehrerer Risikofaktoren für eine Virus-­ Übertragung (messbare Viruslast der Mutter, Geburtsverletzung) wird beim Kind eine Postexpositionsprophylaxe ­mittels einer Dreierkombination antiretroviraler Substanzen (i.a. zwei NRTI plus ein PI) für vier Wochen empfohlen. Postexpositionsprophylaxe (beachte: als Monotherapie nur Zidovudin gemäss PACTG-076 – übrige Substanzen nur in Kombination mit Zidovudin oder als Teil einer Dreierkombination). •Zidovudin (Suspension 10mg/ml) 2mg/kg alle 6 Stunden (während 4 Wochen p.p.) p.o. (bei i.v.-Gabe 1.5mg/kg alle 6 Stunden) (Frühgeborene <34 Schwangerschaftswoch 1.5mg/kg i.v. oder 2mg/kg p.o. alle 12 Stunden für 2 Wochen, falls Gesta tionsalter ≥28 Wochen, respektive für 4 Wochen, falls Gesta tionsalter <28 Wochen, anschliessend gleiche Dosierung alle 8 Stunden). •Lamivudin (Suspension 10mg/ml) 4mg/kg 2x täglich. •Nevirapin (Suspension 10mg/ml) Einzeldosis von 2mg/kg oral (spätestens 72h p.p.). ie postpartale Abklärung des Kindes erfolgt nach 1, 2 und 6 D ­Monaten mittels Nachweises des p24-Antigens und Virusgenoms bei Prof. Ch. Rudin (UKBB). 148 6. Wochenbett rimäres Abstillen (aufgrund der vielen noch unbeantworteten P Fragen im ­Zusammenhang mit dem Stillen empfiehlt die Fachkommission Klinik und Therapie HIV/Aids (FKT) auch weiterhin einen konsequenten Verzicht auf das Stillen im Falle einer ­mütterlichen HIV-Infektion). Antiretrovirale Therapie fortsetzen, unabhängig von CD4-Zellzahl (siehe START-Studie). Cave: Erhöhte postoperative Morbidität (speziell: Anämie, HWI). 7. Empfehlungen zur Prävention der Mutter-KindÜbertragung von Hepatitis B ie Häufigkeit der Mutter-Kind-Übertragung und die ­Häufigkeit D chronischer Infektionen sind bei Neugeborenen von mit ­Hepatitis B infizierten Müttern hoch. Zur Prävention gehören ein systematischer HBs-Antigen-Test bei Schwangeren und – bei positivem Ergebnis – die Frühprophylaxe beim Neugeborenen durch gleichzeitige Verabreichung von aktiver Hepatitis BImpfung und Hepatitis B-Immunglobulinen, die vollständige Impfung (ggf. Anpassung des Impfschemas bei Frühgeborenen) sowie die serologische Erfolgskontrolle der Impfung mittels HBs-AK vier Wochen nach der letzten aktiven Hepatitis BImpfdosis. eachtung der Hygienemassnahmen im Operationssaal und B im Wochenbett: siehe Hygieneordner. 8. Literatur 1.British HIV Association Guidelines for the management of the sexual and reproductive health of people living with HIV infection 2008. 2.DHHS Guidelines 2011. Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States. 3.EACS Guidelines Version 8.0, 10 / 2015. (http://www.eacsociety.org/guidelines/eacs-guidelines/eacs-guidelines.html) 4.Empfehlungen zur Prävention der Mutter-Kind-Übertagung von Hepatitis B. Schweiz Med Forum 2007;7:735-41. 5.Fachkommission Klinik und Therapie HIV/AIDS des BAG. HIV, Schwangerschaft und Geburt: Ein Update der E ­ mpfehlung zur Präven­tion der vertikalen HIV-Transmission. BAG Bulletin 2009;5:69-75. 6.Lapaire O et al. Increased peri- and post-elective cesarean section morbidity in women infected with human immunodeficiency virus-1: a case-controlled multicenter study. Arch Gynecol Obstet. 2006;274(3):165-9. 7.Vernazza et al. HIV-infizierte Menschen ohne andere STD sind unter wirksamer antiretroviraler Therapie sexuell nicht infektiös. Schweizerische Ärztezeitung 2008;89:5. 149 Postexpositionsprophylaxe (PEP) Letzte Revision: November 2015 Generell: Nach Exposition intakter, gesunder Haut gegenüber Blut oder anderen Körperflüssigkeiten wie z.B. Urin, Stuhl, Erbrochenem, Tränen, Schweiss, Speichel oder Sputum besteht keinerlei Indikation, eine PEP durchzuführen. 1. Exposition gegenüber Blut oder anderen bio­ logischen Flüssigkeiten von Personal im Gesundheitswesen 1.1 150 Massnahmen, Risikostratifizierung und PEP-Indikation •Verletzungsgegenstand entfernen. Verletzte Stelle oder ­exponierte Haut muss sofort mit Wasser und Seife gewaschen werden, anschliessend Desinfektion (Octenisept, Jodlösung). Wunde ohne erhöhten Druck zum Bluten bringen. Offene Schleimhäute, Augen während 5 Minuten unter laufendem Wasser spülen. • Falls Indexpatient bekannt: Notfallmässiges Durchführen von HIV-Test (AK und p24-Ag), HBs-Ag (nicht nötig, falls exponierte Person geimpft und dokumentierte Immunantwort) und HCV-AK. Bei nicht-ansprechbarem Patient darf ein HIVTest gemacht werden. • Falls Indexpatient unbekannt: Direkt zum nächsten Schritt: Gleichzeitig bei exponierter Person HIV-Test, HBs-AK (falls Titer nach Impfung nicht bekannt), HCV-AK als Ausgangswert. Zusätzlich Blutbild, Kreatinin und Trans­aminasen. •Innerhalb 1-2 Stunden liegen bei uns im Hause die Testresultate vor. Daraus ergibt sich hinsichtlich HIV in untenstehender Tabelle aufgeführtes Prozedere: Wichtig: Bei Verzögerung oder unklarer Situation soll eine erste Dosis PEP abgegeben werden (Medikamentenkombination liegt als single-dose-set auf der Notfallstation vor). Merke: Im Zweifelsfall: PEP Massnahmen Indexpatient bekannt HIV-Status HIV-Test negativ PEP Nachkontrolle Wichtig Indexpatient unbekannt HIV-Test positiv oder HIV-Positivität bekannt Keine PEP Sofort PEP Indikation zur PEP kann im Prinzip Cave: Falls Index- Ist Indexpatient benicht gestellt patient Risiko­ kanntermassen werden ­(ausser situation innerhalb HIV-positiv: ­Viruslast auf d ­ er Station vergangenen 3 Mt. und aktuelle / vorgän- liegt ein bekannhatte oder Hinweis gige antiretrovirale ter HIV-positiver auf Primoinfekt: ­Therapie in Erfahrung Patient). Sofort PEP und bringen ­(Resistenzen Im Zweifelsfalle Bestimmung HIV- gegenüber begonder Indexperson PCR des Indexnener PEP möglich?). PEP anbieten patienten. Falls Falls keine aktuelle / ­Situation diskuHIV-PCR negativ: Viruslast vorliegt, tieren. Abbruch der PEP. diese nachfordern. Rücksprache mit HIV-Spezialisten. Bei aktueller Viruslast <20 Kopien/ml: keine PEP. Falls PEP: HIV-Test 4 und 6 Monate nach Exposition. Falls keine PEP: HIV-Test nach 3 Monaten (falls HIV-Test bei ­Indexpatient ohne Risikoanamnese negativ, kann auch auf 3-Monats-Kontroll-HIV-Test verzichtet werden, ­BAG-Bulletin 2007;31:545, Tab.1). Falls als Risikosituation beurteilt: Unbedingt safer sex ­(Kondome) empfehlen. 1.2 PEP •Grundsätzlich: PEP muss möglichst rasch nach Exposition erfolgen («jede Stunde zählt», optimal innerhalb 2h!), kann aber bis 72h nach Risikoexposition angeboten werden. PEP-Dauer: 4 Wochen. Tenofovir/Emtricitabin (Truvada ®) Tbl. 1x täglich plus Darunavir (Prezista ®) 800mg 1x täglich plus Ritonavir (Nor- vir ®) 100mg Tbl. 1x täglich. Alternativ Prezista und Norvir ersetzen durch Raltegravir (Isentress ®) 400mg Tbl. 1-0-1. Weitere alternative Kombinationen sind möglich (Rücksprache mit HIV-Spezialisten). • Für Schwangere: Zidovudin/Lamivudin (Combivir ®) Tbl. 1-0-1 plus Lopinavir/Ritonavir (Kaletra ®) Tbl. 2-0-2. • Beachte Medikamenten-Interaktionen. • Kontrolle von Verträglichkeit 2-3 Tage nach Start (Personalarzt, MedPol, Hausarzt). Blutbild und Chemogramm 2 und 4 Wochen nach Start. • Safer Sex und Abstillen bis HIV-Test 6 Monate nach Exposition negativ. 151 1.3 Vorgehen bei potentieller Hepatitis B-Exposition Exponierte Person Impfstatus Anti-HBs-Titer (nach Impfung) Prozedere, in Abhängigkeit vom Indexpatienten (IP) Aktuelle Serologie IP HBs-Ag positiv IP HBs-Ag ­negativ oder unklar >100 IE / I = Responder – – 10-100 = ­Hyporesponder 1 Dosis ­Aktivimpfung 1 Dosis ­Aktivimpfung <10 = Nonresponder 1 Dosis ­Aktivimpfung plus Passiv­ impfung 1 Dosis Aktiv­ impfung (Passivimpfung nur falls IP Risiko für Hepatitis B hat). Titer unbekannt: be­ stimmen innerhalb 24 h Gemäss AK-Titer (siehe oben) Gemäss AK-Titer (siehe oben) Unvollständige ­Impfung (1 oder 2 Dosen) Sofort 1 Dosis Aktivimpfung und Titerbe­stimmung, weiter gemäss Titer 1 Dosis Aktiv­ impfung plus Impfung vervollständigen. Titerbestimmng nicht notwendig ≥ 10 Impfung ­vervollständigen Impfung ­vervollständigen < 10 Impfung vervollständigen plus Passivimpfung 1 Dosis Aktiv­ impfung (Passivimpfung nur falls IP Risiko für Hepatitis B hat). 1 Dosis Aktiv­ impfung plus Passivimpfung plus Impfung vervollständigen 1 Dosis Aktiv­ impfung (Passivimpfung nur falls IP Risiko für Hepatitis B hat). Geimpft (3 ≥ Dosen) Titer unbekannt: bestimmen innerhalb 24 h Nicht geimpft Passivimpfung = spezifische Immunglobuline gegen HBV, ohne Verzug zu verabreichen, bis max. 7 Tage nach der Exposition (Erwachsene: 800UI oder 0,12UI/kg intragluteal, gemäss BAG Bulletin 2007;31549, Tab.3). •Bei hoch eingestuftem Risiko: HBV-Serologie nach 3 und 6 Monaten (keine Bestimmung von HBs-AK innerhalb 4 Monaten nach Immunglobulin-Gabe). •Falls Exposition als Risiko eingestuft: Safer Sex empfehlen. Stillen jedoch erlaubt. 1.4 152 Vorgehen bei potentieller Hepatitis C-Exposition •Mangels etablierter Postexpositionsprophylaxe besteht das Vorgehen aus einer klinischen und serologischen Nach­ kontrolle, um ggf. eine frühe Tharapie einleiten zu können (12 Wochen nach Infektion). •Falls Indexpatient HCV-negativ und keine Risikosituation ­innerhalb der vorangegangenen 6 Monate: Keine Nachkontrollen. •Falls Indexpatient HCV-positiv oder Risikosituation bei noch HCV-negativ getestetem Indexpatient oder Index­ patient unbekannt: ALAT und HCV-AK nach 3 und 6 Monaten. HCV-PCR, falls ALAT erhöht. Früh-Therapie erwägen, falls HCV-PCR peristierend positiv 12 Wochen nach Infektion. •Nach HCV-Exposition Stillen erlaubt. 2. Exposition gegenüber Blut oder anderen biologischen Flüssigkeiten von Personen ausserhalb des Gesundheitswesens 2.1 HIV-PEP enerell: Zu Art, Dauer, Monitoring gilt dasselbe wie unter 1. G ­erwähnt (Ausnahme: PEP-Start bis max. 48 Stunden nach Exposition). Indikation: • Indexperson ist HIV-positiv: Unbehandelt oder unter unvollständig wirksamer ART und HIV-Exposition ereignete sich einer der folgenden Umstände: a)Ungeschützter vaginaler oder analer Geschlechtsverkehr (GV). b)Ungeschützter oraler GV mit Ejakulation (Fellatio). c)Verwendung von gebrauchtem Injektionsmaterial. • Status der Indexperson nicht eruierbar, aber Indexperson gehört einer Region oder Gruppe mit hoher HIV-Prävalenz an (z. B.: HIV-Hochendemieländer, homosexuelle Männer, i.v.-Drogenabhängige, Prostitution) und es fand ein Hochrisiko-Kontakt (siehe a-c) statt. • Vergewaltigung: PEP wird unverzüglich eingeleitet bis der Täter untersucht werden kann. In der Regel keine Indikation: • HIV-Serostatus der Indexperson unbekannt (Ausnahme: Hochrisikokontakt bei Risikopopulation). • Risikokontakt (sexuell / gebrauchtes Injektionsmaterial) mit HIV-infizierter Indexperson, aber unter einer stabilen und viro logisch wirksamen cART, d. h. vollständig supprimierte Virus- last <20 Kopien/ml während mindestens 6 Monaten vor Exposition. • Biss durch eine HIV-infizierte Person. • Nadelstichverletzung durch herumliegende Nadel. Merke: Im Einzelfall, unter Berücksichtigung von Faktoren, die das Risiko der HIV-Übertragung erhöhen können (z. B. STD), kann sich auch bei den zuletzt aufgeführten Situationen eine PEP rechtfertigen lassen. 153 2.2 Hepatitis B •Nachweislich korrekt geimpfte Person (d. h. 3 Dosen): Keine Titerkontrolle. •Person unvollständig geimpft und unbekannter Status: ­siehe Tabelle unter 1.3, Rubrik: «Unvollständige Impfung» respektive «Nicht geimpft». 2.3 Hepatitis C (siehe Abschnitt 1.4). 3. Wichtig •Sofortiger Beginn einer aktiven Immunisierung gegen Hepa­ titis B bei allen nicht geimpften Exponierten (siehe auch Abschnitt 1.3). •Abklärung bezüglich anderen sexuell übertragbarer ­Krankheiten (Syphilis, Gonorrhoe, Chlamydia trachomatis). •Stichverletzung durch Nadel an öffentlichen Orten: Booster Tetanus-Impfung, wenn letzte Impfung >10 Jahre her. 4.Literatur 154 1.Gruber V. et al. Exposition gegenüber HIV, Hepatitis B und C in Praxis und Spital. Vorbeugung und Post-Expositionsprophylaxe. Schweiz Med Forum 2008;8(36):650-655. 2.Vorgehen nach Exposition gegenüber Blut oder anderen ­biologischen Flüssigkeiten von Personal im Gesundheitswesen – aktualisierte Empfehlungen 2007. BAG-Bulletin 2007;31:543-52. 3.Empfehlung zur HIV-Postexpositionsprophylaxe ausserhalb des Medi­ zinalbereichs – Update 2006. BAG-­Bulletin 2006;36:712-15. Infektionen bei Immunsuppression Prophylaxe und empirische antimikrobielle Therapie bei febrilen neutropenischen ­Patienten (Isolierstationsrichtlinien) Letzte Revision: Juli 2015 1. Infekt-Screening bei Eintritt und im Verlauf Probe Labor Kürzel auf Auftragsformular Untersuchungsumfang Probe Speziell Iso Untersuchung Kommentar Eintritt eines neuen Patienten auf Isolierstation Urin Bakt Urin Bakterien allgemein + Resistenzprüfung Bakteriologie allgemein + Resistenzprüfung Pos. Befund: Vorgehen nach Klinik Rektalabstrich Bakt Abstrich Rektal Med. Iso: VRE Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) Abstrich Rektal Spitalhygiene: ESBL ESBL (extended spectrum betalactamase) positive gramnegative Keime Pos. Befund: Kontaktisolation (ausser ESBL E. coli) IMM Li-Heparin T-spot TB TuberkuloseScreening bei positiver Anamnese oder Herkunft aus Endemiegebiet Blut IMM Serum Serologien Gemäss SOP Eintrittsuntersuchung Blut IMM EDTA CytomegalieVirus PCR quant. CMV und EBV für Patienten mit geplanter HSZT Falls positiv: Konsil Klinik Infektiologie & Spitalhygiene Multiplex-PCR respiratorische Viren Bei Eintritt auf Isolierstation Blut Mo-Fr bis 12:00 Epstein-BarrVirus PCR quant. Nasopharyngeal-Sekret IMM Nasopharyngealsekret (VTM) Respiratorisches Panel MPLA Positiv: Siehe Kapitel präemptive Therapie 155 Probe Labor Kürzel auf Auftragsformular Untersuchungsumfang Probe Speziell Iso Untersuchung Kommentar Wöchentliche Routine-Untersuchungen («Follow-Up») auf Isolierstation und Medizin 7 Blut IMM EDTA CytomegalieVirus PCR quant. CMV und EBV für Patienten nach HSZT Therapie siehe Kapitel 4.2.4 Epstein-BarrVirus PCR quant. Rektalabstrich Bakt Abstrich Rektal Spitalhygiene ESBL 1/Wo (bei pos. Vorwert, cordblood und AntiCD52 2x/ Wo) ESBL (extended spectrum betalactamase) positive gramnegative Keime Positiver Befund: Kontaktisolation (ausser ESBL E. coli) Untersuchungen von Patienten im Zellersatzambulatorium Blut IMM EDTA CytomegalieVirus PCR quant. Epstein-BarrVirus PCR quant. 156 CMV und EBV für Patienten nach allogener HSZT, nicht bei D-/R- Bei Kontrolle (max. einmal wöchentlich) bis Tag 100, dann individuell 157 Pneumozystis jirovecii (PCP) (+Toxoplasmose) Antifungal Start Chemo bis Tag 360: Valaciclovir 500mg 1-0-1 p.o. 2 VZV R+ TMP/SMX (Nopil ®) forte Tbl 1-0-0 p.o. oder Amp 2-00 i.v. 3/Woche (Mo-Mi-Fr) 3,4 Dauer: Nach Chemo mindestens 6 Monate Start Chemo bis Tag 30: Valaciclovir 500mg 1-0-1 p.o. 2 Start Konditionierung bis Tag 30: Valaciclovir (Valtrex®) 500mg 1-0-1 p.o. 2 Ambulant in Aplasie Levofloxacin (Tavanic ®) 500mg 1-0-0 p.o. Autologe HSZT HSV R+ Antiviral Keine Allogene HSZT Infektprophylaxen hämatologischer Patienten Antibiotisch 2. Idem (bis CD4>200 UND Stopp Immunsuppression) Valaciclovir 500mg 1-0-1 p.o. 2 Bei geringer Immunsuppression (d.h. Monotherapie mit einem Immunsuppressivum) alternativ 1x 500mg möglich Valaciclovir 500mg 1-0-1 p.o. 2 Pneumokokken bei chron. GvHD1: - Keine Primärprophylaxe. Bei Fieber: Tel. an Dienstarzt Hämatologie UND sofortige Notfall-Medikation (Amoxicil- lin/Clavulansäure (Augmen- tin ®) 2g p.o.) - Bei St.n. invasiver Pneumo- kokken-Infektion: Sekun- därprophylaxe mit Amoxi- cillin (Clamoxyl ®) 2x375mg Patienten mit GvHD/Immunsuppression nach allogener HSZT Bei ALL: immer (solange Therapie) Bei AML: Ab 2. Zyklus bis Neutrophile >500/μl Chemo bis Ende Aplasie: Valaciclovir 500mg 1-0-1 p.o. 2 Chemo bis Ende Aplasie: Valaciclovir 500mg 1-0-1 p.o. 2 Keine Induktion/Konsolidation für akute Leukämie (incl. elderly) Anti-CD52, Purinanaloga, Steroide >0.3mg/kg und andere Immunsuppressiva: 2 Monate Keine Daten, ausser Bortezomib: Valaciclovir 1x500mg/d Keine Daten Keine Andere 158 Toxoplasmose/Tuberkulose/Hepatitis B: siehe Text Alternativen für Schimmelpilz-Prophylaxen: - Voriconazol 4mg/kg 1-0-1 p.o.7 - Liposomales Amphotericin B (Ambisome®): Inhalation 2.5ml (5mg/ml) über 30min 2/ Wo an 2 aufeinanderfolgen- den Tagen (keine Zulassung). vorhanden, Reevaluation spätestens nach 3 Monaten *Dauer solange Risikofaktoren Indikation für Primärprophylaxe mit Posaconazol Tbl 100mg (Tag 1: 3-0-3, ab Tag 2: 3-0-0)*: Akute GvHD und Steroidtherapie >20mg/d Chronische intestinale GvHD: Fluoconazol (Diflucan ®) 400mg p.o./i.v. 1/Woche 5,6 Bei St.n. Pilzinfektion individuelle Sekundärprophylaxe (Start-Ende Neutropenie) Während Aplasie: Fluconazol (Diflucan ®) 400mg p.o./i.v. 1/Woche 5,6 Bei Severe Aplastic Anemia nach ATG bis Neutrophile >0.5x10 9/l: Fluconazol (Diflucan ®) 400mg p.o. oder i.v. 1/Woche 5,6 IVIG 1/Monat bis Tag 100 falls IgG<4g/l; 2 Alternativ Zovirax 5mg/kg 1-0-1 i.v.; 3 Alternativ (falls keine Diarrhoe vorliegt) Wellvone Suspension 1500mg 1/d p.o. (=2ML à 5ml, zusammen mit einer vollen Mahlzeit): weitere Details siehe Text; 4 Auto-HSZT: Bei allen Patienten mit hämatologischer Grundkrankheit, intensiver Konditionierung, Graft Manipulation, Purin-Analoga; 5 Länger bei akuter intestinaler GvHD, parenteraler Ernährung und Breitbandantibiotika; 6 Stopp falls Schimmelpilzprophylaxe/Therapie; 7 Ladedosis 6mg/kg 1-0-1 für 24h. Spiegel nach ca. 5 Tagen, Ziel 0.5-5mg/l. 1 Bei St.n. Pilzinfektion individuelle Sekundärprophylaxe (Start-Ende Neutropenie) Schimmelpilze Keine Während Aplasie: Fluconazol (Diflucan ®) 400mg p.o./i.v. 1/Woche 5,6 Candida Infektprophylaxen L angdauernde Neutropenien infolge Hochdosis-Chemotherapien und Immunsuppressiva mit Wirkung auf die Zahl/Funktion der Lymphozyten sowie Leukämien prädisponieren für schwerwiegende Infektionen. Das Risiko ist abhängig von Ausmass und Dauer der Aplasie und der Mukositis. Einen 100%-igen prophylaktischen Schutz gibt es nicht. Die Prophylaxe richtet sich nach der lokalen Epidemiologie. 2.1 Bakterien Chinolon-Prophylaxe in Aplasie Die Chinolonprophylaxe wird in den meisten Guidelines empfohlen. Im USB wird sie aus folgenden Gründen nicht durchgeführt: •Es zeigt sich eine weltweite Zunahme der Chinolon-Resistenz und insbesondere unter Prophylaxe; ab einer lokalen Resistenzrate von >20% wird die Chinolon-Prophylaxe kontrovers diskutiert. •Assoziation der Chinolon-Prophylaxe mit C. difficile. •Während der Hospitalisation ist ein engmaschiges Monitoring mit Beginn einer sofortigen Antibiotikatherapie bei Fieber möglich. Spezielle Situationen • Ambulante Patienten nach autologer HSZT für ein Multiples Myelom: Levofloxacin (Tavanic ®) 500mg p.o. 1/d während der Neutropenie. •Invasive Eingriffe der Zähne (z.B. Zahnextraktion): für Pati enten vor HSZT oder Hochdosis-Chemotherapie Amoxicillin/ Clavulansäure (Augmentin ®) 625mg p.o. vor Intervention und 2 Dosen à 625mg (nach 8 und 16h) nach Intervention. •Prävention invasiver Pneumokokkeninfektionen bei Pati- enten mit chronischer GvHD und/oder funktioneller Asple- nie nach HSZT: - Keine Primärprophylaxe: Bei Fieber sofortiges Telefon an Dienstarzt Hämatologie und Einnahme einer Notfallmedika- tion: Amoxicillin/Clavulansäure (Augmentin ®) 2g p.o. (bei Penicillin-Allergie: Moxifloxacin (Avalox®) 400mg einmalig). Substitution mit Immunglobulinen bei IgG <4g/l (IVIG 1/Monat) bis Tag 100. Angehörige sollten gegen Pneumokokken geimpft werden. - Sekundärprophylaxe bei St.n. invasiver Pneumokokkeninfek- tion: Amoxicillin (Clamoxyl ®) 2x375mg/d. 2.2Viren 2.2.1 Herpes simplex-Virus I / II (HSV) Reaktivierung und Erkrankung häufig bei seropositiven Patienten nach HSZT (∼80%). 159 2.2.2HSV-Prophylaxe Patienten • HSV-seropositive Patienten nach allogener und autologer HSZT. •Seronegative Patienten keine Prophylaxe (unabhängig vom Donorstatus). •Patienten mit aplasierender Chemotherapie. Regime •Valaciclovir (Valtrex®) 2x500mg/d p.o. •Aciclovir (Zovirax®) 250mg/m2 oder 5mg/kg 12-stündlich i.v. •Pausieren bei Behandlung mit Ganciclovir oder Foscarnet. Dauer •Ab Beginn aplasierende Chemotherapie für die Dauer von 30 Tagen. Falls nach Stopp Rezidive auftreten, Sekundärprophylaxe mit Valaciclor in gleicher Dosierung diskutieren. •Nach HSZT Verlängerung bei Patienten mit GvHD und ­Immunsuppression (insbesondere mit T-Zelldepletion, Anti-T-Zell-Antikörper und Hochdosissteroiden). •Stopp bei Sistieren der Immunsuppression. 2.2.3 Varicella-Zoster-Virus (VZV) Reaktivierung und Erkrankung bei seropositiven Patienten häufig im ersten Jahr nach HSZT (50%) nach Absetzen der HSV-­ Prophylaxe. Patienten über Risiko und Präsentation informieren, damit frühzeitig eine Therapie begonnen werden kann. Patienten •VZV-seropositive Patienten nach allogener und autologer HSZT. •Seronegative keine Prophylaxe (unabhängig vom Donorstatus). •Patienten mit aplasierender Chemotherapie. Regime •Valaciclovir (Valtrex®) 2x500mg/d p.o. (bei geringer Immunsup­pression d.h. bei Monotherapie mit einem Immunsuppressivum 1x500mg/d möglich). •Aciclovir (Zovirax®) 250mg/m2 oder 5mg/kg 12-stündlich i.v. •Pausieren bei Behandlung mit Ganciclovir oder Foscarnet. Dauer • Ab Beginn aplasierende Chemotherapie und nach autologer HSZT für die Dauer von 30 Tagen. Bei Auftreten eines Herpes ­Zoster Sekundärprophylaxe mit Valaciclovir in gleicher Dosierung diskutieren. •Nach allogener HSZT minimal ein Jahr; Verlängerung bei ­Patienten mit GvHD und Immunsuppression (insbesondere mit T-Zelldepletion, Anti-T-Zell-Antikörper und Hochdosissteroiden). 2.2.4 Hepatitis B (HBV)-Prophylaxe Präemptive Therapie bei positivem HBs-Antigen (chronische ­Hepatitis B), positiven HBs- und HBc-Antikörpern (St.n. Hepati- 160 tis B) und bei positiven HBc-Antikörpern (core only) mit oder ohne positiver HBV-DNA. •Lamivudine 100mg/d vor Konditionierung bis Ende ­Immunsuppression nach HSZT oder 3 Monate nach aplasierender Chemotherapie. •Impfung bei HBs-Antikörper und HBc-Antikörper positiv (St.n. Hepatitis B) und bei HBc-only-Antikörper positiv ­frühestens nach 6 Monaten (siehe Impfplan am Schluss des Kapitels «Cytomegalievirus-(CMV)-Infektion»). •Keine Impfung bei chronischer Hepatitis mit positivem HBs-Antigen. •Cave: Bei Hepatitis B Umgebungsabklärung und ggf. I­mpfung von Angehörigen. 2.3Pilze 2.3.1 Pneumocystis jirovecii Pneumonie (PjP) Patienten mit einer zellulären Immunsuppression (CD4-Zellzahl <0.2x10 9/l) haben ein erhöhtes Risiko für eine Pneumocystis jirovecii-Pneumonie. Patienten •Patienten mit allogener und autologer HSZT bis 6 Monate nach HSZT respektive bis Stopp Immunsuppression und CD4-Zellzahl >0.2x10 9/l. •Alle Patienten nach 2-CDA-Therapie. •Individuell je nach Behandlungsprotokoll (z.B. bei ALL). •Individuell bei anderen Patienten mit <0.2x109/l CD4-­ Lymphozyten. Regime •TMP/SMX (Nopil ®) forte 1 Tbl. p.o. oder 1x2 Ampullen i.v. an 3 Tagen/Woche, z.B. Mo-Mi-Fr. Bei Nopil-Unverträglichkeit: Atovaquone (Wellvone) Susp. 1500mg 1/d (= 2ML à 5ml) zusammen mit einer vollen Mahlzeit. •In Ausnahmefällen (kein Schutz vor Toxoplasmose, Handhabung für Personal toxisch): Pentamidin 300mg per Inhalation z.B. am Austrittstag, dann 1/Monat. Dauer •Bis Sistieren der Immunsuppression (Steroide <0.3mg/kg). •Solange CD4-Lymphozyten <0.2x109/l. 161 2.3.2Hefe Ziel einer Pilzprophylaxe ist die Verhinderung der schmerzhaften mukokutanen Candidiasis, die Reduktion des Befalls von Hefepilzen auf Haut und Schleimhaut und eine Reduktion der invasiven Candida-Infektionen. Zusätzlich sollte auch die Anzahl der unklaren febrilen Episoden unter laufender Antibiotikatherapie reduziert werden (Ziel nach Literatur: <60%). Patienten •Alle Patienten mit Mucositis > WHO Grad II in Aplasie. Regime •Fluconazol (Diflucan ®) 400mg p.o. oder i.v. 1/Woche. • Pause bei einer systemischen Pilztherapie oder Prophylaxe für Schimmelpilze. Dauer •Bis zur hämatologischen Regeneration. •Länger bei Patienten mit akuter intestinaler GvHD (falls keine Schimmelpilzprophylaxe), ­parente­raler Ernährung, systemischen Antibiotika. •Bei SAA nach ATG bis die Neutrophilenzahl >0.5x109/l. 2.3.3Schimmelpilze Fluconazol wirkt nicht gegen Schimmelpilze. Primärprophylaxe Patienten • Patienten mit einem hohen Risiko für eine Schimmelpilzinfekti- on: Akute GvHD unter Steroidtherapie >20mg/d. Regime • Posaconazol (Noxafil ®) Tbl 100mg (Tag 1: 3-0-3, ab Tag 2: 3-0- 0) unter Spiegelkontrollen, Zielspiegel >0.7mg/l. Dauer Solange Risikofaktoren vorhanden (Reevaluation nach max. 3 Monaten). Sekundärprophylaxe Patienten • Für Patienten mit St.n. probable und proven Schimmelpilzin- fektion ohne Infekt-Residuen ist eine Sekundärprophylaxe indiziert. • Bei Patienten mit St.n. possibler pulmonaler Schimmelpilzin- fektion muss individuell entschieden werden. Regime •Voriconazol (Vfend ®) 4mg/kg 1-0-1 (Ladedosis 6mg/kg 1-0-1). Bei Voriconazol-resistentem Keim: Wahl der Prophylaxe gemäss Resistenzprüfung. Dauer • Während der Aplasie; bei bestehenden Restinfiltraten solange diese im CT sichtbar sind. 162 2.4Parasiten 2.4.1Toxoplasmose Patienten mit eingeschränkter zellvermittelter Immunität ­(z.B. nach allogener HSZT) haben ein erhöhtes Risiko, an einer klinisch schweren Toxoplasmose (ZNS oder disseminiert) zu erkranken. Diese Infektionen sind entweder neu erworben (z.B. mit dem Transplantat) oder reaktiviert. Es ist deshalb sinnvoll, bei Risikopatienten eine Prophylaxe durchzuführen. Die Serologie ist bei Patienten mit Leukämie nicht zuverlässig. Patienten •Patienten mit allogener HSZT. Regime •Die PjP-Prophylaxe mit TMP/SMX oder Atovaquone wirkt auch gut zur Verhinderung der Toxoplasmose (siehe oben). Alternativ: ­P yrimethamin (Daraprim ®) (50mg/d) und Calcium folinat (Leucovorin ®) 10-15mg/d bis Tag 30. Sulfadoxin/Pyrimethamin (Fansidar ®) (2 Tbl. alle 2 Wochen) ist eine Alternative, die bei herztransplantierten Patienten erfolgreich durchgeführt wird. Dauer •Bis Sistieren der Immunsuppression (Steroide <0.3mg/kg). •Solange CD4-Lymphozyten <0.2x109/l. 2.5 Tuberkulose (Tbc) atienten mit latenter Tbc oder St.n. aktiver unbehandelter oder P ungenügend behandelter Tuberkulose haben ein erhöhtes Risiko, diese nach einer allogenen ­Stammzelltransplantation zu reaktivieren. Besonders gefährdet sind Patienten mit ­durchgemachter, nicht adäquat behandelter Tbc, Ganzkörper-­ Bestrahlung und GvHD. Die autologe HSZT führt nicht zu einem erhöhten Risiko. Über Patienten mit wiederholten Chemotherapien gibt es wenige Daten. Zur klinisch manifesten Reaktivierung kommt es durchschnittlich 100 Tage nach Transplantation (1 Monat bis 4 Jahre). In 84% kommt es zur pulmonalen Infektion, atypische Manifestationen sind häufig. Die INH-Prophylaxe soll eine klinisch signifikante Reaktivierung verhindern. Patienten Allogene HSZT mit: •Anamnese einer nicht oder ungenügend behandelten Tbc. •Positivem TB-Spot (Indikation für TB-Spot: Risiko durch­ ­Herkunft, Tbc in Umgebung). •Radiologischen Tbc-Residuen. CAVE: Ein negativer TB-Spot schliesst eine Tbc nicht aus. 163 Regime •Isoniazid 300mg 1-0-0 p.o./i.v. und Vitamin B6 40mg 1-0-0. Beginn • Vorzugsweise nach Beendigung der Chemotherapie bzw. Konditionierung (aufgrund möglicher Interaktionen und Toxizität). Cave: vor HSZT UND vor Start INH muss eine aktive Tbc ­ausgeschlossen werden. In der Regel mittels Röntgen oder CT-Thorax und Sputum (Direktpräparat, Kultur und PCR), bei Symptomen entsprechend Klinik (Konsil Klinik Infektiologie & Spitalhygiene). Dauer •Mindestens 9 Monate, bei Immunsuppression evtl. länger. ­Monatliche Kontrolle der Leberwerte unter Therapie. 3. Vorgehen bei Fieber in Neutropenie IDSA-Guidelines. CID 2011;52(4):e56-e93; angepasst. Empirische Antibiotikatherapie bei erster Fieberepisode Fieber = Tympanale Temperatur >38.0° C 2x in 1h oder >38.3° C 1x Ohne Fokus Erste Fieberepisode: i.v.-Breitspektrum-Antibiotika mit PseudomonasWirksamkeit - Cefepim (Cefepim ®) 3x2g/d1 oder - Piperacillin/Tazobactam (Tazobac ®) 3x4.5g/d1 (zu bevorzugen bei Mukositis, Niereninsuffizienz). PLUS - Amikacin (Amikin ®) 1x15mg/kg/d für max. 72h, dann Stopp falls diesbezüglich fehlende positi- ve Kulturbefunde. Spezielle Situationen •ESBL-Kolonisation (Screening oder vorgängige Infekti- on mit ESBL-Keim) und/oder septi- scher Schock: - Meropenem (Meronem ®) 3x2g/d oder - Imipenem (Tienam®) 4x500mg/d • 1 MRSA-Kolonisation Zusätzlich Vancomycin (Vancocin®) Ladedosis 1x25mg/kg (max.), danach 2x15mg/kg/d (Talspiegel vor 4. Dosis, Zielspiegel 10-15mg/l) ODER Daptomycin (Cubicin®) 1x6mg/kg/d. Mit klinischem Fokus Gezielte Therapie gemäss Fokus (mit breitem Spektrum) z.B.: - Pneumonie: falls ambulant erworben zusätzlich Levofloxacin (Tavanic ®) 2x500mg/d i.v./p.o., bei pilzverdächtigen Läsionen zu- sätzlich Voriconazol (Vfend ®) 2x6mg/kg Ladedosis, dann 2x4mg/kg/d. - Diarrhoe: zusätzlich Metronida zol (Flagyl ®) 3x500mg/d p.o. bis Ausschluss Clostridien. - Exit site Infection (Katheterein- stichstelle): zusätzlich Vancomy cin (Vancocin ®) 2x15mg/kg (Talspiegel vor 4. Dosis, Zielspiegel 10-15mg/l) ODER Daptomycin (Cubicin ®) 1x6mg/kg/d). - Keimnachweis: entsprechend Anti- biogramm. Re-Evaluation der Antibiotika-Therapie nach 72-96h, abhängig von: Allgemeinzustand, Fieberverlauf, Fokus und Keimidentifikation (Fortsetzung siehe nächste Seite) 164 3.1 •Empirische Pilztherapie: - Bei Nichtansprechen auf Anti biotika (frühestens nach 5d). - Bei Mucositis (Candida?): Caspo fungin 70mg Ladedosis, dann 50mg i.v. 1/d. - Bei Verdacht auf Schimmelpilz: Voriconazol 2x6mg/kg Ladedosis, dann 2x4mg/kg/d (Spiegel). •Eskalation der AB-Therapie (Cefepim → Tazobac → Meronem). •Diagnostischer work-up (erneutes Sampling, Fokussuche inkl. Bildgebung, Pilze und Viren in Betracht ziehen). Klinische Verschlechterung •Falls möglich Spektrum ver- schmälern. •Resistenzen beachten. Anpassung gemäss Mikrobiologie Mit klinisch dokumentierter Infektion/Fokus oder Keimnachweis •Stopp Antibiotikatherapie nach Rücksprache mit Klinik Hämatologie oder Infektiologie & Spital hygiene falls: - Afebril seit 48h. - Kein Fokus, keine schwere Mukositis (Grad IV) und negative Mikrobiologie. - Stationäre Bedingun- gen. Stabil und afebril: •Keine Änderung der Antibiotikatherapie. •Diagnostischer work- up. Stabil, aber persistierend Fieber: Ohne Fokus ("FUO") Patient jederzeit stabil Re-Evaluation der Antibiotika-Therapie nach 72-96h Anpassung der empirischen Antibiotikatherapie Vorgehen bei Fieber in Neutropenie (Fortsetzung) ECIL-4-Guidelines. Haematologica 2013;98:1826-35; angepasst. Definitionen Fieber •Tympanale Temperatur >38.3°C (1x gemessen) oder >38.0°C (2x gemessen innerhalb 1 Stunde). Neutropenie •Granulozytenzahl <0.5x10 9/l (oder <1x10 9/l mit voraus­ sichtlichem Abfall). 165 ie Richtlinien für Fieber in Neutropenie gelten für Patienten D ab Start der aplasierenden Chemotherapie mit oder ohne HSZT bis zum Engraftment (neutrophile Granulozyten >0,5x10 9/l). Die Chemotherapie stoppt die Proliferationsfähigkeit der Myelopoese, bei abfallenden Werten ist der Patient als neutropen zu betrachten, bei ansteigenden Werten evtl. bereits nicht mehr. Das gleiche Vorgehen gilt bei Patienten nach Chemotherapie, die zwar die Definition des Fiebers nicht erfüllen, aber klinische Anzeichen einer beginnenden Infektion aufweisen, wie unklare Verschlechterung des Allgemeinzustands, Kreislaufinstabilität, ­unklare Tachypnoe oder respiratorische Insuffizienz («mudrig»). Aufgrund der hohen Morbidität/Mortalität von invasiven ­ bakteriellen Infektionen in Neutropenie ist ein sofortiger Beginn mit Breitspektrum-Antibiotika indiziert. Ausnahme: sichere Transfusionsreaktion oder «drug fever» (z.B. ATG) während Chemotherapie. 3.2 Primäre empirische Antibiotikatherapie Siehe Grafik in Abschnitt 3. Die empirische Antibiotikatherapie bei neu aufgetretenem Fieber in Neutro­penie sollte sofort nach Abnahme der Blutkultur begonnen werden. Das empirisch gewählte Breitspektrum-Antibiotikum sollte gegen Staphylococcus aureus, Streptokokken, die wichtigsten gram­negativen Darmkeime inklusive Keime mit einer extended spectrum betalactamase (ESBL) und Pseudomonas aeruginosa wirken. ei bekannter Kolonisation mit multiresistenten Keimen müssen B diese im Spektrum mitbehandelt werden. Bei instabilem P ­ atienten immer möglichen ESBL mitbehandeln (siehe Grafik Abschnitt 3). 3.2.1Andere empirische Antibiotikatherapien (Zellersatzambulatorium, ambulante Sprechstunde) Bei ambulanten Patienten in klinisch gutem Allgemeinzustand und mit voraus­sichtlich kurzer Aplasiedauer (<5 Tage) kann eine orale Therapie erwogen werden. Der MASCC-Score wurde entwickelt, um Niedrig-Risiko-Patienten zu identifizieren: Werte >21 bedeuten ein tiefes Risiko und damit die Möglichkeit zur ambulanten Therapie mit Ciprofloxacin 2x750mg und Amoxicillin/Clavulansäure 3x625mg. MASCC-Score 0-26, >21: low risk. PPV 95% 166 No or mild symptoms of FN 5 Moderate symptoms of FN 3 No hypertension 5 No COPD 4 Solid Tumor or no Previous Fungal Infection 4 No Dehydration 3 Outpatient 3 Age <60 Years 2 Cave: Symptomatologie nicht standardisiert. Hospitalisation eher Surrogatmarker als Risikofaktor; 4 der Variablen sind statisch → keine Verlaufsbeurteilung. 3.3 3.3.1 Diagnostik bei Fieber in Neutropenie 1. Fieberepisode Basisdiagnostik Bei Beginn einer empirischen Antibiotikagabe ist ein diagnostisches Sampling obligatorisch, allerdings darf dadurch der Start der antibiotischen Therapie nicht verzögert werden (innerhalb einer Stunde!). Primär wird ein möglicher Fokus durch eine sorgfältige klinische Untersuchung gesucht und Blutkulturen entnommen. Weitere Diagnostik kann – im Unterschied zum immunkompetenten Patienten – ggf. auch erst NACH Start der Antibiotika-Therapie erfolgen: •Blutkulturen: 2 periphere Blutkultur-Paare im Abstand von 1015 Min. und gleichzeitig zur ersten peripheren Blutkultur eine zentral abgenommene, zur Diagnose einer möglichen Katheterinfektion (Entnahmeort und Zeit anschreiben). • Urinkultur auf allgemeine Bakteriologie. • Ggf. pulmonale Bildgebung. Erweiterte Diagnostik gemäss Fokus (Anamnese und Klinik) Diarrhoe • Stuhlkulturen (allgemeine Stuhlbakteriologie = Salmonellen, Shigellen und Campylobacter) falls <3 Tage hospitalisiert. • C. difficile Antigen. Pulmonal • Sputum auf allgemeine Bakteriologie. • Legionellen- und Pneumokokken-Antigen im Urin. • Multiplex-PCR/Respifinder aus Nasopharyngealabstrich (Zent- rum für Infektionsdiagnostik, Haus am Petersplatz, Basel). • Ggf. CT-Thorax, BAL diskutieren. • Während der Wintermonate zusätzlich Schnell-PCR auf Influenza und RSV aus Nasopharyngealabstrich (Mikrobiologie USB). 3.3.2 Diagnostischer Work-Up bei persisitierendem Fieber unter Antibiotika und/oder klinischer Verschlechterung Allgemein • Blutkulturen: Üblicherweise Abnahme von nur noch einem Blutkultur-Paar aus dem zentralen Venenkatheter. Bei Ver dacht auf eine Katheterinfektion muss gleichzeitig peripher und zentral gestochen werden (Entnahmeort und Zeit an schreiben). Bei mehrtägiger Fieberepisode wird ab dem 2. Tag nur noch 1x/d ein Blutkulturen-Paar entnommen. • Evtl. zusätzlich 1 Paar Heparinblutkulturen auf Mykobakterien. • CT-Thorax und Oberbauch (pilzverdächtige Läsionen?). • Viren: CMV-PCR, EBV-PCR bei St.n. allogener HSZT, weitere gemäss Klinik. • Aspergillen-Antigen im Serum. 167 Symptomorientierte mögliche Zusatzabklärungen Klinischer Fokus/Leitsymptome Diagnostik Pulmonal Respiratorische Symptome (Husten, Dyspnoe, respiratorische Insuffizienz) und/oder auffällige radiologische Befunde. •CT-Thorax. • Legionellen- und Pneumokokken Antigen im Urin. • Aspergillen-Antigen im Serum. • Multiplex-PCR (Respifinder) aus Nasopharyngealsekret. • Diskussion einer Bronchoskopie mit Lavage inkl. Zytologie (PjP, CMV), allg. Bakteriologie sowie Kultur auf Schimmelpilze, Nocar- dien und Mykobakterien, Aspergil- len Ag, Respifinder, CMV-PCR; PCR auf Aspergillen- und Mucora- les spp., ggf. panfungale PCR. GI-Trakt Diarrhoe. • Clostridien-Ag im Stuhl. • SAF auf Parasiten (Cryptosporidi- en, Mikrosporidien). •Multiplex-PCR. • CMV-PCR im Serum. • Evaluation Koloskopie (inkl. Histo- logie mit Frage nach GvHD, CMV-Colitis). Hepatisch Ikterus, ansteigende Leberwerte, Hepatomegalie und/oder auffällige radiologische Befunde. • Sonographie Leber und Gallen- wege. • Serologien auf Hepatitis A, B, C und E (falls keine Vorwerte) bzw. falls positiv HBV-, HCV- oder HEV-PCR. • CMV-, EBV- und HHV6-PCR im Serum. • Heparinblutkulturen auf Mykobakterien. • Ggf. Leberbiopsie (Histologie, Kulturen auf allg. Bakterien, Pilze, Mykobakterien, eubakterielle und panfungale PCR). ZNS Kopfschmerzen, Meningismus, enzephalitisches Syndrom, Bewusstseinsveränderung, fokal-neurologische Ausfälle. • CT- oder MR-Schädel. • Liquorpunktion inkl. Druckmes- sung, Zellzahl, Glc, Protein und Lactat, allg. Bakteriologie (Gramfär bung, Tuschepräparat und Kultur) und Kultur auf Mykobakterien, Pilze und Nocardien, Cryptococcus neoformans Ag, PCR auf HSV, VZV, JCV, HHV6, CMV EBV und Toxoplasma gondii (Stufenplan), Zytologie, ggf. eubakterielle und panfungale PCR. • Cryptococcus neoformans Ag im Serum. Sinus Projektionsschmerzen Nervenaustrittspunkte, Kopfschmerzen, Rhinorrhoe, Schwellung. •CT-Nasennebenhöhlen (Knochenarrosionen). • HNO-ärztliche Untersuchung mit tiefem Abstrich/vorzugsweise Biopsie auf Bakterien und Pilze. • Nasopharyngealabstrich mit Respifin- der. Urogenital Dysurie, Hämaturie Flankenschmerzen. • • • 168 Urinstatus und -kultur. Sonographie ableitende Harnwege. Bei Hämaturie zusätzlich quant. BK Virus und Adenovirus im Blut/Urin, CMV-PCR im Blut. 3.4 Re-Evaluation der empirischen Antibiotikatherapie nach 24- 96 Stunden Anpassung der empirischen Antibiotikatherapie gemäss klinischem Zustand, Fieberverlauf und Keimnachweis (siehe Grafik in Abschnitt 3). 3.4.1 Klinisch stabiler Patient und mikrobiologischer Keim- nachweis/klinischer Fokus • Anpassung gemäss nachgewiesenem Keim bzw. Resistenz- prüfung, wobei das Spektrum verschmälert werden darf. Bei Bedarf Konsil Klinik Infektiologie & Spitalhygiene. • Spezielle Situationen: -Positive Blutkultur mit Kokken in Trauben oder in Ketten unter Antibiotika (in der Regel oxacillin-resistente koagu lase-negative Staphylokokken oder ampicillin-resistenter Enterococcus faecium): Abnahme von zentralen und periphe- ren Blutkulturen und Start Vancocin 15mg/kg 1-0-1 i.v. (→ in der Regel 2x1g). Talspiegel vor 4. Dosis, Zielspiegel 10-15mg/l) sowie Vancolock zentraler Venenkatheter → Re evaluation nach 3 Tagen. Wenn Anhaltspunkt für Katheterin- fekt: siehe unten. Wenn keine weitere Blutkultur positiv wird: Antibiotika Stopp nach 3 Tagen im Falle von koagulase-negativen Staphylokokken. -Bei klinischem Fokus: Anpassung siehe Grafik in Abschnitt 3. -Bei Verdacht auf Schimmelpilzinfekt: siehe unten. 3.4.2 Klinisch stabiler Patient ohne Keimnachweis/Fokus, aber mit persistierendem Fieber • Amikacin (Amikin ®) kann nach 3 Tagen gestoppt werden, falls diesbezüglich fehlende positive Kulturbefunde. • Ansonsten keine Änderung der Antibiotika-Therapie, aber diagnostischer work-up (siehe Kapitel Diagnostik), tägliche sorgfältige klinische Untersuchung und Beachtung allfälliger relevanter Keimisolate. 3.4.3 Klinisch stabiler Patient ohne Keimnachweis/Fokus, im Verlauf afebril • Stopp Antibiotika-Therapie (nach Rücksprache Dienstarzt Hämatologie oder Klinik Infektiologie & Spitalhygiene), falls: - Seit mindestens 48h afebril. - Stationäre Bedingungen. - Kein Fokus, keine schwere Mukositis (Grad IV), kein mikro- biologischer Keimnachweis. → Bei erneutem Fieber in Aplasie nach Stopp der Antibioti- katherapie: Unverzüglicher Wiederbeginn einer Antibio- tikatherapie! 169 3.4.4 Klinische Verschlechterung (Kriterien: Kreislaufinstabili- tät, Tachypnoe oder respiratorische Insuffizienz, Schüttel- frost) • Diagnostischer work-up. • Eskalation der empirischen Antibiotikatherapie (frühestens nach 72h sinnvoll): Cefepim → Tazobac → Meronem oder Tienam. • Pilztherapie Bei persistierendem Fieber und schwerer Mucositis sollte eine empirische Pilztherapie mit Caspofungin (Cancidas ®) 70mg 1x Ladedosis i.v., dann 1x50mg/d i.v. verabreicht werden (Stopp Fluconazol/Posaconazol-Prophylaxe). Voriconazol ist indiziert bei Verdacht auf eine mögliche Schim- melpilzinfektion (dokumentierte Sinusitis unter Antibiotikathe- rapie, typisches Infiltrat radiologisch, siehe unten). Dosis: 2x6mg/kg Ladedosis, dann 2x4mg/kg/d. Spiegel nach ca. 5 Tagen. Zielspiegel 1-5mg/l. Ohne Hinweise auf eine invasive Schimmelpilzinfektion (CT Lunge und Nasennebenhöhlen, keine kutanen septischen Her- de), keine Hinweise auf eine hepatolienale Candidiasis und keine schwergradige Mucositis kann auf eine Pilztherapie ver- zichtet werden. 3.5 Dauer der empirischen Antibiotikatherapie • In ausgewählten Situationen (schnelle Entfieberung, kein Fo- kus bzw. nicht-infektiöse Alternativdiagnose und stabiler Pati ent, siehe oben) noch während der Neutropenie. • Ansonsten Stopp der Antibiotikatherapie 24h nach Engraft- ment/Regeneration mit neutrophilen Granulozyten ≥0.5x10 9/l und Fieberfreiheit (sofern keine dokumentierte Infektion vor- liegt, die länger behandelt werden muss). 170 4. Vorgehen bei dokumentierten Infektionen 4.1Katheterinfekt 4.1.1 Definition Infektion Definition Kolonisierter Katheter Signifikantes Wachstum ≥1 Mikroorganismen an Katheterspitze. Ausrollmethode: ≥15 koloniebildende Einheiten (KBE). Phlebitis (periphere Katheter) ≥2 der folgenden Kriterien: Überwärmung, ­Induration, Rötung, Druckdolenz oder Schmerz. Exit-site Infektion Klinisch: Erythem, Induration und/oder Druckschmerzhaftigkeit im Abstand ≤2cm um ­Katheter-Austrittsstelle, evtl. plus Eiter und Fieber oder Mikrobiologisch: Keimnachweis aus Exsudat von Katheter-Austrittsstelle mit oder ohne Kathetersepsis. Tunnelinfektion Erythem, Induration und/oder Druckschmerz­ haftigkeit >2 cm um Katheter-Austrittsstelle entlang dem getunnelten Katheter mit oder ohne Kathetersepsis. Kathetersepsis Catheter-related bloodstream infection = CR-BSI Bakteriämie oder Fungämie (≥1 positive Blutkultur aus peripherer Vene) bei liegenden ZVK plus SIRS ohne andere Quelle für Sepsis. Zusätzlich eines der folgenden Kriterien: - I solation identischer Keim von Katheterspitze in relevanter Menge oder -D ifferential Time to Positivity (DTP) ≥2 Stunden. Catheter-associated bloodstream infection = CA-BSI Primäre Sepsis (≥1 pos. Blutkultur ohne Hinweis für andere Infektquelle) in Anwesenheit eines ZVK ≥48 h (vor allem für Surveillance). Die häufigsten Erreger bei Katheterinfektionen sind: •Koagulase-negative Staphylokokken (KNS, sind zu ca. 80% Methicillin-resistent). • Enterococcus faecium (in der Regel Ampicillin-resistent). • Staphylococcus aureus (auf Isolierstation USB sind <1 % der S. aureus-Stämme Methicillin-resistent). •Seltener Viridans-Streptokokken oder gramnegative ­nosokomiale Keime. 4.1.2Vorgehen •Abnahme von 2 Blutkultur-Paaren, 1x zentral und 1x peripher gleichzeitig (siehe oben) und entsprechend beschriften. •Katheterentfernung/-wechsel in der Regel bei allen Bakteriämien und d ­ okumentierten Katheterinfektionen indiziert. Ausnahmen •Katheterinfektion (CR-BSI) mit KNS ohne Vorliegen einer Exit-site-Infektion, Phlebitis, tieferliegenden Tunnel- oder Logen­infektionen oder septischer Thrombose. 171 • Therapie mit Vancomycin (Vancocin ®) 2x15mg/kg/d (in der Regel 2x1g) und ­Vancolock1. Dosisanpassung entsprechend Talspiegel vor 4. Gabe (Zielspiegel 10-15 mg / l). Alternative (vor allem bei Clearance <50ml/min) Daptomycin ­ (Cubicin ®) 6mg/kg 1/d i.v. Bei Rezidiv ist ein vollständiges Auswechseln des Katheter­materials und die Suche nach einer Thrombose indiziert. •Schwierige Venenverhältinisse bei Bakteriämien ohne ­Komplikationen mit - Enterococcus faecium: Bei CA-BSI zusätzlich ­Vancolock1. - Gramnegativen Erregern (Pseudomonas: immer ­wechseln). Bei CA-BSI zusätzlich Ciproxinlock1. - Katheterwechsel: Idealerweise Antibiotikum via alten ­Katheter, dann ziehen (evtl. überbrücken mit Venflon, neuer Katheter nach 12-24 h). • Therapiedauer In der Regel 14-tägige i.v.-Antibiotikatherapie. - Bei septischer Thrombose 28 Tage. - Bei KNS, Katheter gewechselt: 5 Tage. - Bei KNS und erhaltenem Katheter: 14 Tage. 1 Locktherapien siehe Kapitel «Intravaskuläre Katheterinfektionen», Abschnitt 5: «Antibiotische Lock-Therapien für zentralvenöse Katheterinfektionen». 4.2 Virale Infektionen 4.2.1Allgemeines Bei immunsupprimierten Patienten insbesondere nach HSZT: •Virusreplikation ist erhöht und verlängert. •Antivirale Lymphozytenfunktionen qualtitativ und quantitativ für mindestens 3 Monate vermindert. •Risikofaktoren: HSZT (allo->cord blood>auto) <6 Monate, T-Zell Depletion, B-Zell Depletion, mismatched related donor, matched unrelated donor, haploidentische HSZT, ­Lymphopenie (<0.3x109/l), GvHD, ATG Therapie, Steroide. Zwei Infektionsmöglichkeiten •Exogen: Respiratorische Viren, Adenoviren, Varicellen ­(Masern, Mumps, Röteln). •Endogen (Reaktivierung): HSV I/II, VZV, CMV, EBV, HHV-6/7, Adenoviren, BK- und JC-Virus, Hepatitis B, C. Therapiekonzepte •Prophylaktisch: Bei häufigen und schweren Infektionen indiziert; gut verträgliche Medikamente vorhanden. – HSV (mitbehandelt: VZV), HBV. •Präemptiv: Diagnostischer Nachweis der Virusreplikation vor Auftreten der Symptome. – CMV, EBV. 172 •Therapeutisch: Klinische Symptomatik und diagnostischer Nachweis. – Respiratorische Viren, HHV-6, Adenoviren, BK- und JC-Viren, CMV, HSV, VZV, EBV. Definitionen: analog Swiss Transplant Cohort Study (STCS) • Seroconversion/primary infection1: Detection of antibodies (IgM/IgG) or virus replication (PCR, culture, antigen, in situ hybridization) if the donor was seronegative. Can be asymptomatic or symptomatic. • Asymptomatic viral replication: Defined by detection of virus by culture, antigen, in situ hybridization or by PCR in a sample (e.g. plasma/serum or whole blood, urine, cerebro­spinal fluid or bronchoalveolar lavage) without clinical, ­laboratory or histological manifestations. • Viral syndrome: Detection of virus replication and non-­­ organ-specific clinical symptoms (fever >38 .0°C 2x within 1h). • Probable viral disease: Detection of virus replication and ­symptoms/signs of concurrent organ dysfunction. Other ­pathogens are excluded. • Proven viral disease: Detection of virus replication with corresponding pathology in biopsy tissues. 1 L atent infectious disease is reported by serology in baseline d ­ ata. First episode in a seronegative recipient is defined as ­primary infection. Indicate site of infection in symptomatic patients. Viral infectious disease specific criteria Virus Organ manifestations (probable or proven) Herpes simplex virus (HSV) Mucocutaneous, respiratory tract, liver, visceral, CNS1, bone marrow suppression Varicella zoster virus (VZV) Mucocutaneous, respiratory tract, liver, visceral, CNS1, bone marrow suppression Epstein-Barr-Virus (EBV) Hepatitis, CNS1, hematological, PTLD Cytomegalovirus (CMV) Gastrointestinal, hepatitis, respiratory tract, eye, CNS1, bone marrow suppression Human Herpes virus 6 (HHV-6) Gastrointestinal, hepatitis, respiratory tract, CNS1, bone marrow suppression Human Herpes virus 7 (HHV-7) Gastrointestinal, liver, respiratory tract, CNS1, bone marrow suppression Comment 173 Viral infectious disease specific criteria (Fortsetzung) Virus Organ manifestations (probable or proven) Comment Human Herpes virus 8 (HHV-8) Mucocutaneous, liver, visceral, bone marrow suppression Proven: Kaposi's sarcoma, primary effusion lymphoma and Castleman disease BK virus (BKV) Urinary tract Probable BK-associated nephropathy: BKV load in plasma >10 4cp/ml >3 weeks. Probable hemorrhagic cystitis: BKV load in urine >10 8cp/ml and macroscopic hematuria JC virus (JCV) CNS1, urinary tract Probable PML: includes possible (clinical+MRT) and laboratory confirmed (clinical+MRT+ JCV DNA detection in cerebrospinal fluid) Adenovirus (ADV) Gastrointestinal, urinary tract, eye (conjunctivitis), respiratory tract Probable hemorrhagic cystitis: ADV load in urine >10 4cp/ml or isolation and macroscopic hematuria Respiratory viruses including Respiratory Syncytial Virus (RSV), Influenza A-C, Parainfluenza, Rhinovirus, Metapneumovirus Respiratory tract, eye Hepatitis B Liver Asymptomatic replication: inactive HBsAg carrier state. Proven: chronic OR recurrence Hepatitis C Liver Asymptomatic replication: HCV viremia, normal liver enzymes and if available normal biopsy. Proven: chronic disease >6 months = HCV viremia+liver biopsy compatible with HCV infectious disease (+abnormal liver enzymes in non-liver-Tx) Rotavirus, Norovirus, Astrovirus, Echovirus, Coxsackie Gastrointestinal 1 CNS: central nervous system 174 4.2.2 Herpes simplex-Virus (HSV) Patienten Möglichkeiten von Manifestationen: •Unter Prophylaxe bei HSZT. •Reaktivierung der latenten Infektion bei serologisch falsch negativem Befund nach HSZT. •Nach Stopp der Prophylaxe. •Klinisch: Mukokutane und seltene, aber schwerwiegende ZNS-, viszerale oder ophthalmologische Manifestationen. Diagnostik •Typische kutane Manifestation: kein Virusnachweis nötig. •PCR bei atypischer, enoraler, okulärer, ZNS- oder viszeraler Manifestation: lokal, im Punktat, im Blut, Liquor, BAL. Therapie Mukokutane HSV-Erkrankung: •Unter Prophylaxe bei HSZT Entspricht klinisch definierter Acyclovirresistenz. Konsil Klinik Infektiologie & Spitalhygiene wird empfohlen; Virustransport medium zur virologischen Resistenztestung, empirische The- rapie mit Foscavir oder high dose Famciclovir sollte nach Rücksprache mit Dienstarzt Klinik Infektiologie & Spitalhygie ne erwogen werden. •Serologisch falsch negativ bei HSZT Aciclovir (Zovirax®) 250mg/m2 oder 5mg/kg 8-stündlich i.v. bis klinisch ­Abheilung (mindestens 7-10 Tage). Valaciclovir (Valtrex®) 2x1'000mg/d p.o. bis klinisch Abheilung (mindestens 7-10 Tage), anschliessend Beginn Sekundärprophylaxe. •Nach Stopp der Prophylaxe Aciclovir (Zovirax®) 250mg/m2 oder 5mg/kg 8-stündlich i.v. bis klinisch ­Abheilung (mindestens 7-10 Tage). Valaciclovir (Valtrex®) 2x1'000mg/d p.o. bis klinisch Abheilung (mindestens 7-10 Tage). Sekundärprophylaxe evaluieren. Seltene und schwere HSV-Reaktivierungen sollen separat eva luiert werden: HSV-Enzephalitis, okuläre oder viszerale Ma- nifestation (Leber, Lunge, GIT). • Disseminierte, zerebrale oder viszerale HSV-Erkrankung: Aciclovir (Zovirax®) i.v. 10mg/kg 8-stündlich bis klinisch Abheilung. •Verlaufsdiagnostik evaluieren (ggf. Virustransportmedium zur virologischen ­Resistenztestung). •Okuläre Manifestation immer konsiliarisch vorstellen ­(topische Therapie). 4.2.3 Varicella-Zoster-Virus (VZV) Patienten •Lanzinierende Schmerzen, Brennen, Rötung in Dermatom, Auftreten von Bläschen. • Verdacht auf viszerale Varicella-Zoster Erkrankung (Leber, Lunge, GIT). • Verdacht auf Enzephalitis. • Verdacht auf Keratokonjunktivitis, Endopthalmitis, Retinanekrose. 175 Diagnostik •PCR bei atypischer, enoraler, okulärer, ZNS- oder viszeraler Manifestation: Lokal, im Punktat, im Blut, Liquor, BAL. Therapie •Herpes Zoster: Valaciclovir (Valtrex®) 3x1'000mg/d. •Disseminierte oder viszerale VZV Erkrankung: Aciclovir (Zovirax®) i.v. 10mg/kg 8-stündlich. Dauer •Bis Abheilung (wenigstens 7 Tage und sicher 2 Tage über Verkrustung aller Läsionen hinaus). •Ophthalmologisch: topische Therapie? •(Sekundärprophylaxe?) Exposition mit VZV beim VZV-seronegativen Patienten Inkubationszeit von VZV beträgt 10 bis 21 Tage nach Kontakt. Exposition, welche eine Intervention benötigt: Enger Kontakt von >5 Min. (inklusive selbes Zimmer im Spital) mit VarizellenPrimoinfektion oder einem immunsupprimierten Patienten mit einem generalisierten Herpes Zoster. Vorgehen • Passive Immunisierung mit i.v. VZIG (0.2-1ml/kg) oder i.m. VZIG oder IVIG (300-500mg/kg) sollte so rasch wie möglich nach Exposition (<96 h) VZV-seronegativen Leukämie-Patien ten unter Chemotherapie, Patienten unter Steroidtherapie (>20mg/d), mit chronischer GvHD unter immunsupprimieren- der Therapie sowie Patienten in den ersten 2 Jahren nach allo gener HSZT verabreicht werden. • Falls die passive Immunisierung nicht erhältlich ist, sollte eine Postexpositionsprophylaxe mit Valaciclovir (1'000mg 3x/d bei >40kg) oder Famciclovir (500mg 3x/d) verabreicht wer den. Dauer 3-21 Tage nach Exposition. • Falls eine erneute Exposition >21 Tage nach einer passiven Immunisierung oder antiviralen Prophylaxe stattfindet, sollte wieder eine Prophylaxe begonnen werden. • Seronegative Leukämie-Patienten sowie HSZT Empfänger sollten auch bei einer Exposition mit Impfvarizellen mit Ex anthem eine Prophylaxe erhalten. Exposition mit VZV beim VZV-seropositiven Patienten • Bei Exposition unter Valaciclovir (Valtrex®) Prophylaxe (1-)2x 500mg/d → keine Intervention. Den Patienten darauf hinwei- sen, sich bei Symptomen vorzustellen/zu melden. 176 Falls Exposition bei Patienten unter Immunsuppression ohne Prophylaxe → Valaciclovir (Valtrex®) 3x1g p.o. für 7 Tage und danach Sekundärprophylaxe 2x500mg/d für mindestens 21 Tage. Stopp bei geringer Immunsuppression möglich. 4.2.4 Cytomegalievirus (CMV) Risikogruppen • Seropositive (CMV IgG+) HIV-infizierte Patienten. • Patienten nach Solidorgantransplantation (SOT): - Donor IgG+(D+)/Rezipient IgG- (R-) > D+/R+ > D-/R+. • Patienten nach allogener Stammzelltransplantation (HSZT): - D-/R+ > D+/R+ > D+/R-. Labordiagnostik CMV-Serologie Nachweis von CMV-spezifischen Antikörpern IgG und/oder IgM (z.B. ELISA). Zu beachten: Falsch positive IgG nach Transfusion von Immun­globulinen. Die Serologie ist zur Diagnose einer aktiven Erkrankung beim immunsupprimierten Patienten ungeeignet. CMV-Isolierung (= Kultur) Testprinzip Anzüchtung des Virus in einer Zellkultur. Das i­nfektiöse Virus kann nach 24-48 h in Zellkultur mittels Immun­fluoreszenz nachgewiesen werden. Indikation Nicht quantitativer Nachweis von CMV-Erkrankung in Biopsie oder BAL (selten Blut [«Virämie»] oder Urin). Interpretation Begrenzte Sensitivität, aber gute Spezifität für CMV-Organerkrankung bei Nachweis im Biopsiematerial. Für die Steuerung der Frühtherapie nicht sinnvoll. CMV-DNA Nachweis (CMV-PCR) Testprinzip CMV-DNA Nachweis mittels PCR. Indikation - CMV-PCR zum Nachweis im Liquor, Augenkammerwasser und im EDTA-Blut. - Die PCR kann zur Steuerung von Frühtherapie und Therapie- verlauf verwendet werden. Dies ist bei HSZT-Empfängern 1x wöchentlich für 3 Monate empfohlen (länger bei GvHD), St.n. CMV Infektion/Erkrankung nach HSZT und mismatched und unrelated Spender. Solidorgantransplantierte bis 6 Monate post-Transplantation. Interpretation Mit dem PCR-Nachweis von CMV-DNA im Liquor oder Kammerwasser bei passender Klinik ist die Diagnose einer CMV-Enzephalitis oder -Ventrikulitis bzw. CMV-Retinitis gestellt. Der negative prädiktive Wert der PCR in der BAL für eine CMV Pneumonitis ist hoch. Das Vorgehen auf der Isolierstation/Zellersatzambulatorium wurde festgelegt: 177 CMV PCR Kopien/ml Vorgehen <1'000 Wöchentliches Monitoring 1'000-10'000 Innerhalb einer Woche bestätigen: - Falls gleich oder Anstieg: Thera- pie beginnen. - Falls >2-facher Abfall: mit Thera- pie warten und wöchentliches Monitoring. >10'000 Therapie und Verlaufskontrolle 2x wöchentlich. (Bei SOT-Patienten liegt der cut-off höher. Therapieentscheid ist abhängig von der Dynamik). Nachweismethoden in der Pathologie Pathohistologie/Zytologie Testprinzip Nachweis von Riesenzellen (30μm) mit einem 15μm grossen Kerneinschlusskörper «Eulenaugenkern». Indikation CMV-Nachweis aus Histologie (Gewebsbiopsien) oder Zytologie (z.B. BAL). Interpretation Gute Spezifität. Direkte Immunfluoreszenz Testprinzip Spezifische Antikörper für ein CMV spezifisches Protein werden mit dem Fluorochrom gekoppelt. Die markierten A ­ ntikörper bin- den spezifisch an das gesuchte Antigen auf der Probe. Indikation Nicht quantitativer Nachweis von CMV-Infektion in der BAL. Interpretation Gute Spezifität. Gefahr der Überdiagnose. Immunhistochemie (IHC) Testprinzip CMV-spezifische Antigene werden mit Hilfe von A ­ ntikörpern im Gewebe (Biopsien) sichtbar gemacht. Indikation Biopsiematerialien. Interpretation Gute Sensitivität und Spezifität. In-situ-Hybridisierung (ISH) Testprinzip Nachweis von CMV-DNA in den Zellen in der Biopsie. Indikation Gewebsbiopsien. Interpretation Gute Sensitivität und Spezifität. 178 Klinik CMV-Syndrom (für Definitionen siehe 4.2.1) Speziell Ausschluss HHV-6 bei schwer immunsupprimierten Patienten. CMV-Pneumonitis Allgemeines Bei SOT höchste Mortalität. Bei AIDS-Patienten mit symptomati- scher Pneumonie ist CMV in >95% der Fälle zusammen mit ande- ren Erregern nachweisbar, die als primäre Ätiologie in Frage kommen. Symptome Dyspnoe, Tachypnoe, unproduktiver Husten, Fieber. Befunde Hypoxämie, Thorax-Röntgen: diffuse interstitielle Infiltrate. Diagnose Nachweis einer CMV-Infektion mittels IHC, ISH Isolierung oder Zytologie aus Lungenbiopsie oder BAL in Verbindung mit kli nischer Pneumonie. PCR aus BAL alleine dient nicht zur Diagno se. Der negative prädiktive Wert der PCR ist in der BAL hoch. CMV-Colitis Symptome Intermittierende, krampfartige Bauchschmerzen,Diarrhoe. Befunde Endoskopisch: Diffuse oder fokale Bezirke mit Erythem, Schleimhautödem und -erosionen, oft auch Hämorrhagien und Ulzerationen (0.5-1cm ∅). Diagnose In Biopsie CMV-Nachweis mittels IHC, ISH oder Zellkultur. PCR aus Stuhl alleine ist nicht aussagekräftig. PCR im Blut kann negativ sein. CMV-Oesophagitis/-Gastritis Symptome Dysphagie, retrosternale oder epigastrische Schmerzen. Befunde Endoskopisch ähnliche Befunde wie CMV-Colitis. Diagnose In Biopsie CMV-Nachweis mittels IHC, ISH oder Isolierung. CMV-Hepatitis Befunde Erhöhtes Bilirubin und/oder Transaminasen bei Ausschluss anderer Ätiologien inkl. Infektionen. Diagnose In Biopsie CMV-Nachweis mittels IHC, ISH oder Isolierung. 179 CMV-Enzephalitis/-Meningoradikulitis Befunde (Meningo-)Enzephalitis. Bildgebung nicht richtungsweisend. Diagnose Im Liquor Nachweis von CMV mittels PCR. CMV-Retinitis Allgemeines Vor cART häufigste CMV-Organerkrankung bei HIV (CD4 <100: Inzidenz bis zu 25%). Unter cART Immunrekonstitutions-Syndrom als Komplikation. Nach Organtransplantation sehr selten. Symptome Unscharfes, verzerrtes Sehen, Gesichtsfeldausfälle. Befunde Herdförmige, weissliche Retinaläsionen, Exsudate oder Hämorrhagien, oft entlang der Venen. Selten milde Uveitis. Diagnose Fundoskopie (durch Ophthalmologen). Im Kammerwasser Nachweis von CMV mittels PCR. Therapie Allgemeines Bei immunsupprimierten Patienten sollte bei einer CMV Replikation/Erkrankung wenn immer möglich die Immunsuppression gesenkt werden. 3 unterschiedliche Strategien für die Anwendung von Virostatika: Prophylaxe Z.B. SOT-Patienten. Verabreichung von ­Viro­statika an Patienten mit Risikokonstellation (D+/R-, D+/R+) zur Verhinderung einer CMV-­Primärinfektion, -Reinfektion oder -Reaktivierung. Frühtherapie Z.B. HSZT-Patienten. Monitoring und Einsatz von Virostatika bei Nachweis einer CMV-Replikation im Blut, um nachfolgende CMVErkrankung zu verhindern. Therapie Virostatika zur Therapie des viral syndroms oder bewiesener Organerkrankung. CMV wirksame und zugelassene Medikamente: Ganciclovir (Cy- mevene ®), Valganciclovir­(Valcyte ®), Foscarnet (Foscavir ®) und Cidofovir (Vistide ®). Prophylaxe Eine Primärprophylaxe mit Valganciclovir (Valcyte ®) wird in den meisten Zentren (auch am USB) in den ersten 3 Monaten nach SOT mit Risikokonstellation (D+/R-, D+/R+) durchgeführt. Valcyte ® ist als Prophylaxe bei SOT Patienten zugelassen. Nach HSZT wird meist keine Primärprophylaxe verabreicht (auch am USB). Die Sekundärprophylaxe ist bei AIDS-, HSZT- und SOT-Patienten mit St.n. CMV-Organerkrankung empfohlen. Es sollte eine individuelle Risikoabwägung mit Einschätzung der Dynamik der Immundefizienz erfolgen. Gefahr der Sekundärprophylaxe ist die Entstehung­von Resistenzen oder Nebenwirkungen (siehe unten). 180 Dosierung von Valganciclovir (Valcyte ®) für Prophylaxe bei normaler Nierenfunktion Dosis 1x900mg/d (1x2 Filmtabletten zu 450mg zu den Mahlzeiten). Patienten Alle Patienten nach Nieren-Transplantation und bei Abstossungs.- therapie. Ausnahme: D-/R-Patienten. Dauer Ab Tag 5 für ca. 3-4 Monate (100 Tage). Früh- (Präemptive) Therapie Ganciclovir (Cymevene ®) ist die Therapie der Wahl für die ­ präemptive Therapie. Im USB wird bei ambulanten hämatologischen Patienten in gutem Allgemeinzustand und mit asymptomatischer Replikation Valganciclovir (Valcyte ®) als Frühtherapie (2x900mg p.o. für 2 Wo) unter 1x/ Wo Monitoring verabreicht. Ganciclovir (Cymevene ®) Therapeutische Dosierung von Cymevene ® (bei normaler Nierenfunktion) Dosierung 5mg/kg i.v. als 1-h-Infusion alle 12h. Dauer Während mindestens 14 Tagen respektive bis CMV mittels PCR nicht mehr nachweisbar ist. Dosierung bei Hämatotoxizität Bei Neutropenie <1'000/μl → G-CSF Gabe erwägen. Bei ungenügendem Ansprechen auf G-CSF Umstellung auf Foscarnet erwägen (siehe unten) oder Therapie pausieren bis ­ Neutrophile >1'000/μl. Bei Thrombopenie <25’000/μl → Therapie umstellen oder ­ pausieren. Resistenzentwicklung Wenn die CMV-Replikation trotz adäquater Therapie nach 10-14 Tagen weiter ansteigt, respektive nicht abnimmt, sollte an eine Resistenzbildung gedacht werden. Die CMV-Resistenztestung­kann im Zentrum für Infektionsdiagnostik, Haus am Petersplatz (am besten nach Rücksprache mit Prof. Hans H. Hirsch oder MD-Labor) veranlasst werden. Bei klinisch relevanten Ganciclovir-­resistenten CMV ist in vielen Fällen Foscarnet (Foscavir ®) oder C ­ idofovir (Vistide ®) wirksam. Therapie der CMV-Organerkrankung Es existieren wenige Daten hinsichtlich Therapie und Dauer bei CMV-Organerkrankungen. Grundsätzlich wird eine Therapie verabreicht bis die klinischen Symptome verschwunden sind und die Virämie nicht mehr nachweisbar ist. Anschliessend wird eine ­Sekundärprophylaxe (siehe unten) für ca. 3 Monate empfohlen­. Zur Verabreichung der Sekundärprophylaxe sollte eine indi­vi­duelle Risikoabwägung mit Einschätzung der Dynamik der Immundefizienz erfolgen. 181 Therapie der CMV-Pneumonitis nach HSZT Ganciclovir (Cymevene ®) in Kombination mit intravenösen Immunglobulinen reduziert die Letalität der CMV-Pneumonie von >85 % auf 40-50 %. Das meist publizierte Therapieschema sieht wie folgt aus: Induktions-Therapie Ganciclovir (Cymevene ®) 5mg/kg i.v. alle 12h während 21 Tagen, kombiniert mit polyspezifischem Immunglobulinpräparat (IVIG) (z.B. Privigen ®) in einer Dosis 500mg/kg i.v., jeden 2. Tag für 2 Wochen. Therapie des CMV-Nachweises in der Lunge bei HIVInfektion Bei fortgeschrittener HIV-Infektion kann häufig eine CMV-Repli- kation (IF oder PCR) in der BAL nachgewiesen werden. Meistens handelt es sich um einen Bystander im Rahmen z.B. einer Pneumocystis jirovecii Pneumonie. Eine Therapie ist grundsätzlich nicht indiziert, aber sollte diskutiert werden. Therapie der CMV-Retinitis bei HIV-Infektion Induktions-Therapie Valganciclovir (Valcyte ®) 2x900mg/d (=2x2 Filmtabletten zu 450mg) p.o. für 3 Wochen. Sekundär-Prophylaxe Valganciclovir (Valcyte ®) 1x900mg/d (1x2 Filmtabletten zu 450mg) bis Immunrekonstitution. Foscarnet (Foscavir ®) • Zugelassen zur Therapie der CMV-Retinitis beim AIDS-Patien- ten. • Alternative zu Ganciclovir zur Therapie der asymptomatischen Replikation nach HSZT, anderen CMV-Erkrankungen bei AIDS-Patienten und CMV-Organerkrankungen nach SOT (z.B. bei Ganciclovir/Valganciclovir-assoziierter Leukopenie und/oder Thrombopenie­oder Verdacht auf eine Ganciclovir-Re sistenz bei klinischer Progression der Retinitis unter langdau ernder Ganciclovir-/Valganciclovir-Therapie). Wichtigste NW: Einschränkung der Nierenfunktion bei ca. ¼ der Patienten, Hypo- oder Hyperkalzämie, Hypo- oder Hyperphosphatämie, Ulzera an den Schleimhäuten. Dosierung von Foscarnet (Foscavir ®) (bei normaler Nieren funktion) CMV-Retinitis Induktions-Therapie 60mg/kg i.v. als 1-h-Infusion alle 8h während 14 Tagen oder 90mg/kg alle 12h. Sekundär-Prophylaxe 90-120mg/kg i.v. als 2-h-Infusion 1x täglich. Asymptomatische Replikation bei HSZT-Patienten Induktions-Therapie 60mg/kg i.v. als 1-h-Infusion alle 12h während­mindestens 14 Tagen, bzw. bis keine Virämie mehr nachweisbar. 182 Wichtig: Parallel zu jeder Foscarnet (Foscavir ®)-Infusion 1’000ml isotone Kochsalzlösung infundieren, um das Niereninsuffizienzrisiko­zu verringern (SOP auf Isolierstation). Resistenzentwicklung Das Auftreten von Foscarnet (Foscavir ®)-resistenten CMVStämmen wird selten beschrieben. Cidofovir (Vistide ®) bei normaler Nierenfunktion • Indikation sehr selten, da Gefahr der Nephrotoxizität. • Zugelassen zur Therapie der CMV Retinitis beim AIDS-Patien- ten. • Als Alternative bei Verdacht auf Ganciclovir- oder FoscarnetResistenz. Induktions-Therapie 5mg/kg i.v. als 1h-Infusion 1x/Woche für 2 Wochen. Sekundär-Prophylaxe 5mg/kg i.v. als 1h-Infusion alle 2 Wochen. Wichtigste Nebenwirkungen Proteinurie, Erhöhung des Serumkreatinins, Neutropenie, Fieber. Zur Senkung der Nephrotoxizität muss Cidofovir mit Probenecid­ (Santuril ®) kombiniert gegeben werden. Rücksprache mit Klinik Infektiologie & Spitalhygiene halten. Dosistabelle Asymptomatische Replikation Valganciclovir 900mg p.o. (Valcyte ®) 12h Ganciclovir 5mg/kg i.v. (Cymevene ®) 12h Foscarnet 60mg/kg i.v. (Foscavir®) 12h Cidofovir (Vistide ®) 5mg/kg i.v. 1x/Wo Organerkrankung Prophylaxe Bisher keine Indikation 5mg/kg i.v. 12h 60mg/kg i.v. 8h oder 90mg/kg 12h 5mg/kg i.v. 1x/Wo 900mg 24h DosisAnpassung Kompendium/ Sanford 6mg/kg i.v. Kompendium/ 24h Sanford 90-120 mg/kg Kompendium/ i.v. 24h Sanford 5mg/kg i.v. 1x2/Wo Kompendium/ Sanford 4.2.5EBV Allgemeines Eine Primoinfektion ist beim Erwachsenen selten (Seroprävalenz 95%) und von einer Reaktivierung zu unterscheiden. Risikofaktoren für eine Reaktivierung sind T-Zell Depletion (unter ande- rem Alemtuzumab, ATG), haploidentische HSZT, cord blood HSZT und second line GvHD-Therapie (unter anderem Alemtuzumab, Infliximab). Patienten •Gemäss Risikofaktoren. •Verdacht auf Mononukleose-Syndrom. •Verdacht auf Lymphom (klinisch: (sub)febrile Temperaturen und M ­ alaise, radiologisch: Lymphadenopathie, Raumforderung; laborchemisch: Eiweisselektrophorese). •Frühe Manifestation (1. Jahr nach HSZT) meist EBV-positive «post-transplant lymphoproliferative disease» (PTLD). •Späte Manifestation (>1. Jahr) häufiger EBV-negative PTLD. 183 Definitionen L atente Infektion: Nachweis von EBV IgG anti-VCA und anti-EBNA (nach Ausschluss von passiver Transfusion durch intravenöse Immunglobuline). Replikation: Nachweis von EBV in primär sterilem Material mittels Kultur, in situ Hybridisierung, Immunhistochemie oder durch PCR in zellfreien Proben (Vollblut, (Plasma, Serum) Liquor, BAL). •Asymptomatisch • Wahrscheinliche Erkrankung - Organ-spezifische Symptome/Zeichen und EBV Replikation. • Definitive Erkrankung - Organ-spezifische Symptome/Zeichen plus Histopathologie. Diagnostik •PCR im Vollblut 1x/Woche bei oben genannten Risikofaktoren bis Woche 12; länger bei GvHD. •PCR Baselinewert vor GvHD-Therapie. •CT-Thorax / Abdomen, evtl. PET-CT und Biopsie bei Verdacht auf PTLD. EBV-PTLD Therapie Bei ansteigender EBV-Last im Blut (entweder 50-facher Anstieg in 1-2 Wochen und/oder über 50’000 Kopien/ml) mit oder ohne Symptomatik sollten die PTLD-Abklärungen durchgeführt und eine präemptive Therapie diskutiert werden. •Immunsuppression reduzieren falls möglich. •Anti-CD20 375mg/m2 1(-2) Gabe(n). Darunter sollte nach 1 Woche die EBV-Viruslast um >1 log abnehmen. Dann ­Reevaluation. – Antivirale Therapie mit Klinik Infektiologie & Spitalhygiene ­besprechen. – Indikation zur adjuvanten antiviralen Therapie nur bei seronegativen Patienten mit EBV-Primoinfektion. ­Ganciclovir Dosis gemäss CMV. •Adoptiven T-Zell Transfer diskutieren insbesondere bei ­fehlendem Ansprechen auf Anti-CD20. 4.2.6 Humanes Herpesvirus 6 (HHV-6) Die HHV-6 Seroprävalenz erreicht >95 % ab dem 2. Lebensjahr. HHV-6 Replikation tritt nach allogener HSZT bei rund 2060 % der Patienten in den ersten 2-6 Wochen auf. Die HHV-6 Organ­erkrankungen sind Enzephalitis (limbische Enzephalitis), ­Pneumonitis, Hepatitis, Thrombozytopenie, Leukopenie bis zur Knochenmarksuppression. Patienten •Alle D+ oder R+ Patienten •Verdacht auf Enzephalitis, unklares Fieber, Thrombopenie, Non-Engraftment, Hepatitis, Pneumonie. Definitionen L atente Infektion: Nachweis von HHV-6 IgG (nach Ausschluss von passiver Transfusion durch intravenöse Immunglobuline). 184 Replikation Nachweis von HHV-6 in primär sterilem Material ­mittels Kultur, in situ Hybridisierung, Immunhistochemie oder durch PCR in zellfreien Proben (Plasma, Serum, Liquor, BAL). • Asymptomatisch • Wahrscheinliche Erkrankung Organ-spezifische Symptome/Zeichen plus Nachweis von HHV-6 Replikation. • Definitive Erkrankung Organ-spezifische Symptome/Zeichen plus Histopathologie. Diagnostik •Bei Symptomen HHV-6 PCR im Plasma und am Ort der ­Symptomatik. •Bei Risiko (GvHD, Steroide). Therapie •Antivirale Therapie mit Klinik Infektiologie & Spitalhygiene besprechen. •Therapeutisch bei symptomatischer Replikation (wahrscheinlich oder definitiv). •Wie für CMV. Dauer •2-3 Wochen bis asymptomatisch und PCR im Plasma bzw. Liquor negativ. ei einem asymptomatischen Anstieg der HHV-6 Viruslast im B peripheren Blut, die mit dem Engraftment zusammenfällt und sehr hohe Werte von Millionen erreicht, sollte an das Vorliegen einer chromosomalen HHV-6 Integration gedacht werden. Diese kommt bei ~1% der Bevölkerung vor. Rücksprache mit der Klinik Infektiologie & Spitalhygiene und dem Virologie-­L abor sollte zur Beurteilung und vor evtl. Therapie erwogen werden. 4.2.7 Humanes Herpesvirus 7 (HHV-7) Über die Reaktivierung von HHV-7 ist wenig bekannt. ­Pneumonitiden, Hepatitiden, Enzephalitiden und Knochenmarksuppression wurden beschrieben. Definitionen •Analog zu HHV-6. Diagnostik •Bei Symptomen HHV-7 PCR im Plasma und am Ort der klinischen Manifestation. •Bei Risiko (GvHD, Steroide). Therapie •Antivirale Therapie mit Klinik Infektiologie & Spitalhygiene besprechen. •Analog zu CMV und HHV-6 Therapie. 185 4.2.8 Virale respiratorische Infektionen Risiko für Transmission entspricht der Virusaktivität im Einzugsgebiet, wobei Kinder eine zentrale Rolle durch höhere und längere Virusausscheidung haben. Respiratory Syncytial Virus (RSV) und Influenza verursachen je 30 % der respiratorischen Viruserkrankungen. Die restlichen werden durch Parainfluenza, Adenoviren und Metapneumoviren verursacht. Spitalhygienische Massnahmen sind bei Infektionen bei Patienten, Angehörigen und Pflegenenden angezeigt. Es sollte daran gedacht werden, dass Angehörige gegen Influenza geimpft werden sollten. Eine erhöhte Mortalität besteht bei Progression eines Infekts von den oberen Luftwegen zu einer Pneumonie und schwerer Immundefizienz (siehe unten). Eine Früherkennung insbesondere von Influenza, RSV, humanes Metapneumovirus und Parainfluenzaviren ist bei diesen Patienten wichtig. Bei Patienten mit Zeichen eines Infekts der oberen Luftwege vor Konditionierung sollte die Transplantation nach Möglichkeit verschoben werden. Patienten •Symptomatische Patienten. •Patienten nach dokumentierter Exposition und starker ­Immunschwäche. Definitionen •Moderate Immundefizienz (MID): Lymphopenie (0.1-0.3x109/l), immunsupprimierende Therapie, T-Zelldepletion vor mehr als 3 Monaten. •Schwere Immundefizienz (SID): HSZT (allo-, cord blood >auto) <6 Monate, T-Zell Depletion, B-Zell Depletion, ­unrelated Donor, mismatched, haploidentische HSZT, Lymphopenie (<0.1x109/l), GvHD, Steroidtherapie, IgG Level <4 g / l. •Symptome des Infekts der oberen Luftwege: Sinusitis, Rhinitis, Pharyngitis, Otitis, Konjunktivitis. •Symptome des Infekts der unteren Luftwege: Husten, Infiltrate, Hypoxie. Diagnostik •Respifinder aus Nasopharyngealsekret und/oder bronchio­ alveolärer Lavage (BAL). •Alle anderen Viren mittels Isolierung. • Quantitative real-time PCR sollte in Notfällen (turn-around- time <24h) und für den Verlauf für RSV, Influenza, Metapneu- movirus, Parainfluenza-Virus bestimmt werden. RSV Therapie Moderate Immundefizienz (MID) Obere oder untere Luftwege •Immunglobulin (z.B. Privigen ®): 0.5g/kg, 1x pro Woche bis klinisch asymptomatisch. •Ribavirin (Rebetol ®): – Per os: Maximale Dosis 10mg/kg 8-stündlich; Beginn mit 600mg Ladedosis, dann 200mg 8-stündlich, bei Verträglichkeit am Tag 2 erhöhen auf 400mg 8-stündlich, nach weiteren 2 Tagen auf 600mg 8-stündlich, entspricht maximaler Dosis. 186 – Intravenös: Maximale Dosis 10mg/kg 8-stündlich; Dosierung wie per os. Anpassung bei ­Niereninsuffizienz (Kreatininclearance zwischen 30-50 ml/min maximal 200mg 8-stündlich; unter 30ml/min s­ istieren) und gemäss weiterer Komedikationen. Bei Hämolyse sollten ­Erythrozytenkonzentrate substituiert und die Dosierung von Ribavirin neu b ­ eurteilt werden. Schwere Immundefizienz (SID) Obere oder untere Luftwege •Immunglobulin (z.B. Privigen ®): 3x/Woche 0.5g/kg bis klinisch ­asymptomatisch. •Ribavirin: siehe oben. •Pavilizumab (Synagis ®): nur in Einzelfällen. Rücksprache mit Klinik Infektiologie & Spitalhygiene empfohlen. Therapiedauer •Bis Ende Symptomatik und quantitative PCR (nicht Respifinder!) aus Nasopharyngealabstrich negativ. Influenza Virus (A und B) Therapie Alle Patienten inkl. moderate oder schwere Immundefizienz: Obere Luftwegsinfektion •Zanamivir (Relenza ®): <24h. 2x täglich 2 Einzeldosen zu 5mg (=20mg/Tag). Vorsicht: Bei bekannter pulmonaler Hyperreagibilität ist Tamiflu empfohlen. •Oseltamivir (Tamiflu ®): 150mg 2x täglich am 1. Tag, dann 75mg 2x täglich (auch > 48 h). Anpassung bei Niereninsuffizienz (Kreatininclearance zwischen 10-30 ml / min 75 mg 1x täglich, Kreatininclearance <10 ml/min). → Rücksprache mit Klinik Infektiologie & Spitalhygiene. •Bei positivem Virusnachweis auch wenn Symptomatik >48 h besteht. Untere Luftwegsinfektion • Oseltamivir (Tamiflu ®): 150mg 2x täglich am 1. und 2. Tag, dann 75mg 2x täglich. •Bei positivem Virusnachweis auch wenn Symptomatik >48 h besteht. •Immunglobulin (z.B. Privigen ®): 0.5g/kg, 1-3x/Woche. •Bei schwerer Influenza und intubiertem Patienten ist eine i.v.Therapie mit Zanamivir (compassionate use) möglich. Bestellung über die Spitalpharmazie und nach Rücksprache mit der Klinik Infektiologie & Spitalhygiene. Dauer • Wenigstens 10 Tage und bis Ende Symptomatik bzw. PCR negativ. Postexpositionsprophylaxe • Empfohlen nach Kontakt mit einem nachgewiesenen Influen- zafall bei HSZT-Empfängern <12 Monate nach HSZT, bei per- sistierender schwerer Immunsuppression und AML/ALL Pati enten unter Chemotherapie, unabhängig von einer stattgehab ten Impfung. •Therapie: Oseltamivir (Tamiflu ®): 75mg 2x täglich während 5 Tagen. 187 Parainfluenza IVIG ist empfohlen, wobei der Benefit einer antiviralen Therapie unklar ist. Es ist empfohlen, im Einzelfall (z.B. bei schwerer Immundefizienz mit einer Infektion der unteren Luftwege) zu behandeln: Untere Luftwege •Immunglobulin (z.B. Privigen®): 0.5g/kg, 1x pro Woche bis klinisch asymptomatisch. •Ribavirin: Gemäss RSV-Schema. Metapneumovirus und andere respiratorische Viren Es gibt keine empfohlene Therapie. IVIG (und Ribavirin bei Metapneumovirus) sollte im Einzelfall (z.B. bei schwerer Immundefizienz mit einer Infektion der unteren Luftwege) diskutiert werden. 188 Adenovirus (ADV) Adenovirus-Replikation tritt bei Erwachsenen nach­allogener HSZT selten auf. Es ist unklar, ob es sich um eine ­Reaktivierung oder eine Primoinfektion handelt. Risikofaktoren für e ­ ine Replikation sind allogene HSZT, mismatched related donor, matched unrelated donor, haploidentische HSZT, Lymphopenie (<300 Zellen/µl), GvHD, ATG Therapie, Steroide. Patienten •Alle Patienten mit den oben genannten Risikofaktoren. •Klinisch: Unklares Fieber, gastrointestinale Symp tome, Hepatitis, Pneumonie, hämorrhagische Zystitis, Kon- junktivitis, Infektion der oberen Luftwege. •Nachweis von ADV an ≥2 Lokalisationen. Definitionen L atente Infektion: Nachweis von ADV IgG (nach Ausschluss von passiver Transfusion durch intravenöse Immunglobuline). Replikation: Nachweis von ADV in primär sterilem Material mittels Kultur, in situ Hybridisierung, Immunhistochemie oder durch PCR in zellfreien Proben (Plasma, Serum, Liquor) oder in BAL und Stuhl. •Asymptomatisch. • Wahrscheinliche Erkrankung Organ-spezifische Symptome/Zeichen plus Nachweis von ADV-Replikation. • Definitive Erkrankung Organ-spezifische Symptome/Zeichen plus Histopathologie. Diagnostik •Mittels PCR, Kultur und Histologie. •Bei Risiko (GvHD, Steroide). Therapie •Bei wahrscheinlicher oder definitiver Erkrankung. • Antivirale Therapie mit klinischen Virologen und Klink Infektiologie & Spitalhygiene besprechen. •Cidofovir (Vistide ® 1mg/kg 3x/Woche mit Probenecid (Santuril ®) 2g p.o. 3h vor Cidofovirgabe und mindestens 1l NaCl vor Cidofovir-Gabe). •Cidofovir 5mg/kg 1x/Woche mit Probenecid 2g p.o. 1x3h vor Cidofovirgabe, 1x1h und 1x8h nach Cidofovir. •Adoptiven T-Zell Transfer diskutieren, insbesondere wenn kein Ansprechen auf Cidofovir. Dauer •Bis asymptomatisch und PCR im Blut bzw. im Urin negativ. 4.2.9 Polyomavirus BK (BKV) Bei Patienten nach HSZT findet sich der BK-Virus in >50% der Fälle im Urin. Bei etwa 5-10% kommt es zum Auftreten einer ­Polyomavirus-BK assoziierten hämorrhagischen Zystitis (PVHC), meist nach Engraftment ca. 2-6 Wochen nach HSZT (late-onset). Risikofaktoren für eine PVHC sind allogene HSZT, mismatched related donor, matched unrelated donor, GvHD, Steroide, BKV-Last im Urin >10 8cp/ml und BKV-Last im Plasma >10 4cp/ml. Patienten •Alle Patienten mit den oben genannten Risikofaktoren. •Klinisch: Zeichen der Zystitis mit Dysurie und Urge plus ­Hämaturie. Definitionen L atente Infektion: Nachweis von BK IgG (nach Ausschluss von passiver Transfusion durch intravenöse Immunglobuline). Replikation Nachweis von BK in primär sterilem Material mittels Kultur, in situ Hybridisierung, Immunhistochemie oder durch PCR in zellfreien Materialen (Plasma, Urin, Serum, Liquor, BAL). • Asymptomatisch • Wahrscheinliche Erkrankung Organ-spezifische Symptome / Zeichen plus Nachweis von BK Virus Replikation. Hämorrhagische Zystitis: Grad 0: Grad 1: Grad 2: Grad 3: Grad 4: Keine Hämaturie. >100 Erythrozyten pro high-power microscopic field an >2 folgenden Tagen Makroskopische Hämaturie Makroskopische Hämaturie mit Koagel Makroskopische Hämaturie mit Koagel und ansteigendem Serumkreatinin wegen Obstruktion. • Definitive Erkrankung Organ-spezifische Symptome/Zeichen plus Histopathologie. Diagnostik •Hämaturie Grading. •PCR auf BKV, Adenovirus, CMV im Urin und Plasma. •Histologie bei urologischer Intervention. Therapie •Symptomatisch, Urologe beiziehen, Tamponade ausschliessen, Spülkatheter. • Antivirale Therapie mit klinischen Virologen und Klinik Infektiologie & Spitalhygiene besprechen. •Bei wahrscheinlicher (≥Grad 2) oder definitiver Erkrankung. •Cidofovir 0.5-1mg/kg 3x/Woche (ohne Probenecid; S-Kreatinin Kontrolle). •Cidofovir 5mg/kg 1x/Woche mit Probenecid 2g p.o. 1x3 h vor Cidofovirgabe, 1x1 h und 1x8 h nach Cidofovir. •Ungenügende Evidenz vorhanden, um die prophylaktische oder präemptive Gabe von Fluorochinolonen zu empfehlen. 189 4.2.10 Polyomavirus JC-(JCV) JC-Virus Reaktivierung mit Virusnachweis im Urin findet sich bei 20% der gesunden Blutspender. Klinische Manifestationen der JCV-Replikation sind bei HSZT-Patienten selten. Die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist die bekannteste Erkrankung bei Immunsupprimierten, welche durch JCV-Replikation im Zentralnervensystem verursacht wird. Patienten •Alle Patienten mit lang andauernder Immunsuppression (CD4 <100 Zellen/µl). •Klinisch: Neurologische Veränderung. Definitionen L atente Infektion: Nachweis von JC IgG (nach Ausschluss von passiver Transfusion durch intravenöse Immunglobuline). Replikation Nachweis von JC in primär sterilem Material mittels PCR, Kultur, in situ Hybridisierung oder Immunhistochemie in zellfreien Proben (Liquor, Plasma, Urin, Serum, BAL). Um die Sensitivität der PCR im Liquor zu erhöhen, sollte mindestens 1ml Liquor ins Zentrum für Infektionsdiagnostik, Haus am Petersplatz, gesandt werden. • Asymptomatisch. • Wahrscheinliche Erkrankung Organ-spezifische Symptome/Zeichen plus Nachweis von JCVirus Replikation. • Definitive Erkrankung Organ-spezifische Symptome/Zeichen plus Histopathologie. Diagnostik •PCR auf JCV im nicht-zentrifugierten Liquor (mindestens 1ml!) und Plasma. •MRT-Schädel mit typischen Veränderungen in T2. •Histologie nach klinischer Differentialdiagnose. Therapie Antivirale Therapie gemäss Rücksprache mit klinischer Virologie und Klinik Infektiologie & Spitalhygiene. •Bei wahrscheinlicher oder definitiver Erkrankung. •Reduktion der Immunosuppression. •Cidofovir 5mg/kg 1x/Woche mit Probenecid 2g p.o. vor Cidofovirgabe. 4.2.11 Humanes Herpesvirus 8 (HHV-8) HHV-8 Reaktivierungen bei HSZT-Patienten sind sehr selten ­beschrieben worden, obwohl Fälle mit Kaposi-Sarkom nach HSZT sowie ein Fall von Donor-Transmission unter 1'500 HSZT ­beschrieben worden ist. Patienten •Klinisch: Kutanes (indolente, blau livide Papeln/Plaques häufig an den unteren Extremitäten) und viszerales Kaposi-Sarkom, primary effusion lymphoma (PEL), multicentric Castleman disease (MCD), Knochenmarksuppression. Definitionen L atente Infektion: Nachweis von HHV-8 IgG (nach Ausschluss von passiver Transfusion durch intravenöse Immunglobuline). 190 Replikation Nachweis von HHV-8 in primär sterilem Material ­mittels PCR, Kultur, in situ Hybridisierung oder Immunhistochemie in zellfreien Proben (Liquor, Plasma, Urin, Serum, BAL). • Asymptomatisch. • Wahrscheinliche Erkrankung Organ-spezifische Symptome/Zeichen plus Nachweis von HHV-8 Replikation. • Definitive Erkrankung Organ-spezifische Symptome/Zeichen plus Histopathologie. Diagnostik •HHV-8 Serologie (Latenz-associated LANA und lytic antigene ORF65). •PCR auf HHV-8. •HIV Antikörper wiederholen bzw. HIV-Viruslast bestimmen bei möglicherweise falsch negativem Antikörpernachweis. •Bei kutanem Befall Beiziehen der Dermatologie. •Histologie. Therapie Therapie bei wahrscheinlicher und definitiver Diagnose: •Reduktion der Immunosuppression. •Chemotherapie. •Antivirale Therapie mit Ganciclovir nur bei Verdacht auf virales Syndrom. Rücksprache mit Klinik Infektiologie & Spitalhygiene empfohlen. 4.2.12 Hepatitis B Die Hepatitis B bleibt lebenslänglich in den Leberzellen und kann bei Immunsuppression reaktivieren. Nach HSZT treten in 50-70% Reaktivierungen bei durchgemachter Hepatitis B auf. Patienten •Alle Patienten mit folgenden Serostatus: - HBs-Antigen und HBc-Antikörper positiv. - HBc-Antikörper «only» (Replikation in ca. 10%). - HBs-Antikörper und HBc-Antikörper (je nach Studie in 5090%). Definitionen Replikation Nachweis von HBV mittels PCR, in situ Hybridi­sierung oder Im- munhistochemie im Plasma. • Asymptomatisch. • Wahrscheinliche Erkrankung - Erhöhte Transaminasen. - Leberstrukturveränderung im Ultraschall, Fibroscan. - Nachweis von HBV Replikation. • Definitive Erkrankung - Histopathologie. Diagnostik •PCR im Plasma auf HBV vor Konditionierung, dann 2-4 wöchentlich bei obengenannten Risikopatienten. •Bei ansteigenden Transaminasen ohne anderen klaren Grund sollte eine HBV PCR veranlasst werden. 191 •Histologie bei erhöhten Transaminasen, HBV PCR oder strukturellen Veränderungen im Ultraschall. Therapie Bei erhöhten Transaminasen und HBV DNA >2'000 Kopien/ ml sollte eine bildgebende und histologische Diagnostik nach ­Rücksprache mit den Gastroenterologen veranlasst werden. Therapiemöglichkeiten: Entecavir und Tenofovir. Cave: Bei Hepatitis B Umgebungsabklärung und ggf. Impfung von Angehörigen. 4.2.13 Hepatitis C Patienten mit einer chronischen Hepatitis C, die mit oder ohne Therapie über 6 Monate keine Virusreplikation aufweisen, sind von der Hepatitis C geheilt. Im Unterschied zur Hepatitis B gibt es kein Reservoir für die Hepatitis C-Viren. Bei Patienten mit einer persistierenden HCV-Replikation kann eine Progression zu fort­geschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose nach 15 bzw. 20 Jahren in ca. 11% bzw. 24% auftreten. Dies unter­ scheidet sich nicht von nicht-transplantierten Patienten. Patienten •Alle Patienten mit Nachweis von HCV-Antikörpern und nachweisbarer HCV-Replikation. Definitionen Replikation Nachweis von HCV mittels PCR, in situ Hybridi­sierung oder Immunhistochemie im Plasma. •Asymptomatisch: - Normale Transaminasen. - Keine Leberstrukturveränderung im Ultraschall, Fibroscan, evtl. normale Biopsie. - Nachweis von HCV-Replikation. •Definitive Erkrankung - Histopathologie. - >6 Monate Nachweis von HCV-Replikation. - Erhöhte Leberenzyme. Diagnostik •Bei positiven HCV-Antikörpern. •PCR im Plasma auf HCV und einmalig Genotyp bestimmen. •Leberstrukturveränderungen im Ultraschall, Fibroscan. •Histologie. •Bei Patienten, die über 6 Monate PCR-negativ waren, ist ­eine Hepatitis C unwahrscheinlich. Deshalb sollte bei erhöhten ­Transaminasen nach anderen Ursachen gesucht werden und eine Biopsie angestrebt werden. HCV PCR nur bei Verdacht auf Neu­ansteckung. Therapie •Eine engmaschige Monitorisierung sollte bei Langzeitüber­ lebenden durchgeführt werden. •Therapie nach 6 Monaten nach HSZT gemäss Rücksprache mit Hepatologen. 192 4.2.14 Gastrointestinale Viren Noro-, Coxsackie-, Echo-, Rota-, Adeno- und Astroviren sind die häufigsten Viren, die eine Gastroenteritis verursachen. Infek­tionen werden grundsätzlich fäkal-oral übertragen. Bei HSZT-Patienten können beispielsweise Echoviren auch andere O ­ rgansysteme befallen wie Lunge oder ZNS. Zudem kann die Symptomatik der Enteritis sowie die Virus­ausscheidung verlängert sein (3 Monate). Rotavirus-Infektionen k ­ önnen besonders im Kindesalter schwer verlaufen. Definitionen •Asymptomatische Replikation. •Symptomatisch. Diagnostik • Spezifische PCR im Stuhl, allenfalls Multiplex-PCR. Spezifische Therapie •Symptomatisch. •Kontaktisolation gemäss Hygienerichtlinien HRL 03.13. Dosistabelle Asymtomatische Replikation Organ­ erkrankung Prophylaxe Valaciclovir (Valtrex®) Siehe unter HSV oder VZV ­Therapie (da unterschiedlich) 500mg p.o. 12h Aciclovir (Zovirax®) Siehe unter HSV oder VZV ­Therapie 500mg p.o. 12h Bisher keine Indikation 900mg 24h (grundsätzlich bei Gefahr einer Resistenzbildung nicht ­indiziert) Valganciclovir (Valcyte ®) 900mg p.o. 12h Famciclovir (Famvir ®) VZV 500mg p.o. 8h HSV 500mg p.o. 12h Höhere Dosis bei Verdacht auf Aciclovirresistenz Ganciclovir (Cymevene ®) 5mg/kg i.v. 12h 5mg/kg i.v. 12h 6mg/kg i.v. 24h Foscarnet (Foscavir ®) 60mg/kg i.v. 12h 60mg/kg i.v. 8h oder 90mg/kg 12h 90-120mg/kg i.v. 24h Cidofovir (Vistide ®) 5mg/kg i.v. 1x/Wo 5mg/kg i.v. 1x/Wo 5mg/kg i.v. 1x/2Wo Dosierung bei Niereninsuffizienz siehe Kapitel «Dosierung von Anti-Infektiva bei Patienten mit schweren I­n­fektionen und Niereninsuffizienz, Hämo­dialyse und Hämofiltration». 193 4.3Pilz-Infektionen Die häufigsten invasiven Pilzinfektionen sind Candidämien, hepatolienale Candidiasis und invasive Aspergillosen (pulmonal, Sinus, zerebral), seltener Infektionen mit Mucorales oder Rhizopus. 4.3.1Candidastomatitis Bei klinisch manifester Candidastomatitis sollte nur ein Abstrich mit Differenzierung und Resistenzprüfung veranlasst werden, falls der ­Patient bereits unter Fluconazol prophylaktisch steht. Primäre Therapie ist Fluconazol (Diflucan ®) 200mg/d und falls der Patient bereits vorbehandelt ist mit Fluconazol (Diflucan ®), soll empirisch auf Caspofungin (Cancidas ®) gewechselt werden. Therapiedauer Mindestens 10 Tage. Ohne klinischen Befund sollten keine Abstriche gemacht werden. 4.3.2Candidämie Eine Candidämie kann von den Schleimhäuten ausgehen ­ (Stomatitis, Mucositis des Gastrointestinal-Traktes) oder von ei- nem Katheter (Katheterinfekt). Diagnostik Bei Nachweis von Hefe in einer BK: Abnahme von erneuten BK (peripher und zentral), Fundoskopie (septische Streuherde?), Echokardiographie (Endokarditis?). Empirische Therapie in Aplasie Caspofungin (Cancidas ®): L ­ adedosis 70mg i.v., dann 50mg i.v. 1/d, alternativ liposomales Amphotericin B (Ambisome ®) 3mg/kg i.v. 1 / d. Nach Erhalt der Differenzierung und Resistenzprüfung soll gemäss Resistenz­prüfung weiterbehandelt werden. Zentralvenöse Katheter müssen immer entfernt/gewechselt werden. Therapiedauer 14 Tage, bei Endokarditis 4-6 Wochen. 4.3.3 Hepatolienale Candidiasis Als Komplikation einer Candidämie kann es – ­t ypischerweise nach hämatologischer Regeneration – zur hepatolienalen ­ Candidiasis kommen. Die Symptomatik ist unspezifisch (Fieber, evtl. S ­ chmerzen im rechten Oberbauch und Anstieg der ­ Cholestaseparameter), sonographisch oder computertomographisch lassen sich ­multiple kleine Abszessherde nachweisen. Die Blutkulturen bleiben meist negativ. In der Leberbiopsie ­ histologisch/kultureller Nachweis, Sensitivität kann durch eine panfungale PCR ­erhöht ­werden. T ­ herapie in Aplasie: Caspofungin (Cancidas ®) i.v., im Verlauf (ambulante­Therapie) Fluconazol 400mg/d p.o. (bei V ­ orhandensein einer Spezies-Identifikation oder Resistenzprüfung muss d ­ ie Therapie entsprechend angepasst werden). Therapiedauer Mindestens 6 Monate (bis Herde im CT nicht mehr nachweisbar). 194 4.3.4 Invasive Schimmelpilzinfektionen Invasive Schimmelpilzinfektionen bei immunkompromittierten Patienten sind schwierig zu diagnostizieren, da der Goldstandard, der Nachweis von Pilzwachstum in sterilem Gewebe, meist nicht möglich ist. Eine Einteilung nach Wahrscheinlichkeit wurde 2002 publiziert und 2008 revidiert: Bewiesene invasive Pilzinfektionen (Proven) Histo-, zytopathologischer oder kultureller Pilznachweis in sterilem Gewebe inkl. Blut (mit oder ohne Keim-Identifikation) Positives Cryptokokken-Antigen im Liquor. Wahrscheinliche invasive Pilzinfektion (Probable) 1 Wirtsfaktor + 1 klinisches Zeichen + 1 mykologisches Kriterium. Mögliche invasive Pilzinfektionen (Possible) 1 Wirtsfaktor + 1 klinisches Zeichen (ohne Mykologie). Definitionen Wirtsfaktoren • Kürzliche Neutropenie (<0.5x109/l für >10 Tage) mit ­ zeitlichem Zusammenhang zum Beginn der Pilzinfektion. • St.n. allogener HSZT. • Prolongierte Steroidtherapie: Prednison-äquivalent mit ei- ner mittleren minimalen Dosis von 0.3mg/kg/d für >3 Wochen. • T-Zell supprimierende Therapie (z.B. Cyclosporin, TNFa-­ Blocker, spezifische Antikörper (z.B. Alemtuzumab) oder Nukleosidanaloga (z.B. Fludarabine) in den letzten 90 Tagen). • Angeborene schwere Immundefizienz (z.B. chronische Granu lomatose oder SCID). Klinische Faktoren • Untere Atemwege: Mindestens 1 der folgenden Zeichen im CT: Dichtes, begrenztes Infiltrat mit oder ohne Halo oder Air crescent sign oder Kaverne. • Tracheobronchitis: Tracheobronchiale Ulzeration, Knoten, Pseudomembranen, Plaques oder «eschar» in der Bronchoskopie. • Sinonasale Infektion: Radiologische Sinusitis mit mindestens einem der folgenden Zeichen: Akuter lokalisierter Schmerz (inkl. Ausstrahlung in die Augen) oder Ulkus der Nase mit «eschar» (Verkrustung) oder Knochendestruktion ausgehend von den paranasalen Sinus. 195 196 • ZNS-Infektion: Mindestens 1 von 2 Zeichen: Fokale Läsion in der Bildgebung oder meningeales Enhancement im MRI/CT. • Disseminierte Candidiasis: Mindestens 1 von folgenden Entitäten nach e ­ iner Candidämie in den letzten 2 Wochen: Kleine, target-ähnliche ­Abszesse (bull’s-eye lesions) in Leber oder Milz. Progressive retinale Exudate in der ophthalmologi schen Untersuchung. Mykologische Kriterien • Direkte Tests (Zytologie, Direktpräparat, Kultur, panfungale PCR): Nachweis von Schimmelpilz im Sputum, BAL, Tracheal sekret oder Sinusaspirat (mit oder ohne Spezies-Identifikation). • Indirekte Tests (Antigen oder Zellwandbestandteile): Asper gillose: Galactomannan im Plasma, Serum, BAL oder Liquor. • Invasive Pilzinfektion (ausser Cryptococcen/Zygomyceten): Beta-D-Glucan im Serum (bei uns nicht erhältlich). Therapie Possible, probable und proven Schimmelpilzinfektionen qualifi­­- zieren­für einen sofortigen Therapiebeginn. Therapie-Entscheide sollten sich aber nicht alleine auf diese Kriterien stützen und können Patienten betreffen, die diese nicht erfüllen. Die am häufigsten gefundenen Schimmelpilze (70-90%) sind Aspergillen­. Die beste Therapie für den Aspergillus ist Voriconazol­ (Vfend ®) 6mg/kg Ladedosis 2x, dann 4mg/kg 1-0-1 (NEJM 2002). Talspiegel nach ca. 5 Tagen, Zielspiegel 1-5 mg/l. Unter der initialen Therapie nehmen die Herde in der ersten Woche meist an Grösse zu, insbesondere unter dem Engraftment. Dies ist ­Ausdruck des Einwanderns von Leukozyten. Für Kombinationstherapien gibt es kaum Daten, eine solche kann im Einzelfall zu sammen mit dem Konsiliardienst Klinik Infektiologie & Spitalhygiene besprochen werden. Eine andere therapeutische (und diagnostische) Option ist eine thoraxchirurgische VATS oder Lobek- tomie. Eine solche sollte interdisziplinär mit Thoraxchirurgie sowie den Kliniken Infektiologie & Spitalhygiene und der Pneu- mologie diskutiert werden. Therapiedauer • Probable/proven: Mindestens 3 Monate, respektive bis Infiltra- te im CT weg/stabile Narben. • Possible: Bei typischer Bildmorphologie → Siehe oben. Bei retrospektiv anderer Diagnose oder nur kleinsten Befun- den → Stopp bei Ende Aplasie. Seltenere Schimmelpilze Nebst den Aspergillen treten unter dem verbesserten Überleben der Patienten unter Breitspektrum-Pilztherapien häufiger seltene Schimmelpilze auf. Zu diesen gehören Zygomyceten (v.a. Mucor, Rhizopus), Scedosporien und Fusarien. Es sind oft sehr schwierig zu behandelnde Infektionen, inbesondere beim neutropenen Patienten. Die empirische Therapie sollte breit (Amphotericin B, evtl. Kombinationstherapie in Rücksprache mit der Klinik Infektiologie & Spitalhygiene) sein und an die Spezies-Identifikation und allfällige Resistenzprüfung (Cave: keine etablierten Breakpoints) angepasst werden. Übersicht: Therapie invasiver Pilzinfektionen Indikation Massnahme Kommentar/Alternativen Fieber in Neutropenie, trotz Antibiotika und Mucositis Caspofungin (Cancidas ®) 70mg Ladedosis, dann 50mg 1/d i.v. Gut verträglich. Cave: Hepatopathie. Stopp, wenn keine Infektion und Patient afebril. Alternative: Amphotericin B Invasive Candidose (Candidämie, hepatolienale Candidiasis) Empirisch Caspofungin (Cancidas ®) 70mg i.v. Ladedosis, dann 50mg 1/d i.v. Dauer: Candiämie: minimal 14 Tage; hepatolienale Candidiasis: 6 Monate respektive bis Herde weg Wechsel auf Fluconazol (Diflucan ®) 400mg/d falls minimale Hemmkonzentration <2mg/l Verdacht auf invasive Aspergillose (radiologisch, possible, probable or proven) Voriconazol (Vfend ®), i.v. oder p.o. i.v. Ladedosis: 6mg/ kg 2/d, dann 4mg/kg 2/d. p.o. oder i.v.1 Alternative: Voriconazol1 Cave: parenterale Form bei Niereninsuffizienz, Hepatopathie. Alternative: Liposomales Ampho B (Ambisome ®) 3mg/kg. Posaconazol (Noxafil ®): Ladedosis 100mg Tabl. 3-0-3, dann 3-0-0. Seltenere Pilze: Fusarien, Mucorales, Scedosporium 1 Liposomales Amphotericin B (Ambisome ®) bis Erhalt ID/Resistenzprüfung Alternative: Posaconazol (Noxafil ®) Voriconazol-Talspiegel nach mindestens 5 Tagen, Zielspiegel 1-5mg/l. 197 198 + +++ + - +++ +++ +++ ++ + ++ ++ ± - + + ++ ++ +++ + +++ +++ +++ ± +++ Itraconazole ++ ++ ++ - ± ++ +++ +++ ++ +++ ++ +++ +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ + +++ Voriconazole ++ ++ ++ + ± ++ ++ +++ +++ ++ ++ ++ +++ ++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ + +++ Posaconazole - + ++ - ++ ++ ++ ++ (higher MIC) +++ ++ (higher MIC) +++ +++ +++ +++ Echinocandin6 +++ +++ +++ +++ + +++ (lipid formulations) + ++ (lipid formulations) - -8 +++ +++ ++ (higher MIC) +++ ++ ++ +++ +++ ++ +++ Amphotericin Quelle: Sanford Guide 2015, Seite 128 Fussnoten siehe nächste Seite. - = no activity; ± = possible activity; + = active, 3rd line therapy (least active clinically); ++ = active, 2nd line therapy (less active clinically); +++ = active, 1st line therapy (usually active clinically). Dimorphic Fungi -Blastomyces dermatidis -Coccidoides immitis/posadasii -Histoplasma capsulatum -Sporothrix schenkii ± - Scedsporium prolificans10 Trichosporon spp. Mucomycosis (e.g. Mucor, Rhizopus, Lichtheimia) Dematiaceous molds11 (e.g. Alternaria, Bipolaris, Curvularia, Exophiala) + +++ - Candida lusitaniae Cryptococcus neoformans Aspergillus fumigatus9 Aspergillus flavus9 - +++ +++ Candida parapsilosis7 Candida krusei Candida guillermondii Aspergillus terreus Fusarium sp. Scedosporium apiospermum (Pseudoallescheria boydii) +++ +++ ± +++ Fluconazole 5 Candida albicans Candida dubliniensis Candida glabrata Candida tropicalis Microorganism Antifungal1,2,3,4 At a Glance Summary of Suggested Antifungal Drugs Against Treatable Pathogenic Fungi 1 Minimum inhibitory concentration values do not always predict clinical outcome. Echinocandins, voriconazole, posaconazole and polyenes have poor urine penetra- tion. 3 During severe immune suppression, success requires immune reconstitution. 4 Flucytosine has activity against Candida sp., Cryptococcus sp., and dematiaceous molds, but is primarily used in combination therapy. 5 For infections secondary to Candida sp., patients with prior triazole therapy have higher likelihood of triazole resistance. 6 Echinocandin pharmacodynamics, see JAC 2010;65. 7 Successful treatment of infections from Candida parapsillosis requires removal of foreign body or intravascular device. 8 Treatment failures reported, even for susceptible strains. 9 Lipid formulations of amphotericin may have greater activity against A. fumigatus and A. flavus (+++). 10 Scedosporium prolificans is poorly susceptible to single agents and may require combination therapy (e.g. addition of terbinafine). 11 Infections from mucormycosis, some Aspergillus sp., and dematiaceous molds often require surgical debridement. 2 5. 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Auffrischimpfungen: - DiTe: alle 10 Jahre (Ditanrix) - Polio: bei Reisen alle 10 Jahre (Revaxis) Nach autologer oder allogener HSCT Hib: <0.15mg/l: kein Schutz. 0.15-0.99mg/l: kurzer Schutz. ≥1mg/l: langdauernder Schutz. DiTe: <100U/l: kein Schutz. 100-999U/l: kurzer Schutz. ≥1'000U/l: langdauernder Schutz. AK-Messung Impfplan BAG 2015 Umfeld Postexpositionelle passive Immunisierung: bei Exposition von Hepatitis A und B, Tollwut, Tetanus und Varizellen stehen spezifische Immunglobuline zur Verfügung, bei Masern-Exposition ist eine Passivimmunisierung mit Standard-IVIG möglich. Impfplan nach Knochenmarks-/Stammzelltransplantation Die natürliche und Impf-Immunität gegen viele Viren und Bakterien bleibt nach HSCT trotz Transplantation von fremden/eigenen Immunzellen infolge der Konditionierungs-Chemotherapie reduziert, insbesondere bei Patienten mit GVHD unter immunsuppressiver Behandlung. Impfungen müssen deswegen nach autologer/allogener HSCT neu durchgeführt werden. Da das Ansprechen auf Impfungen, besonders in den ersten 6 Monaten nach HSCT schlecht ist, ist der früheste Impftermin in der Regel nach 6 Monaten (Ausnahme Influenza und Pneumokokken). Lebendimpfstoffe sind frühestens 1 Jahr nach HSCT erlaubt und bei Patienten mit GVHD und immunsuppressiven Medikamenten kontraindiziert. Antikörperkontrollen sind neu für einige Impfungen möglich. Bei ungenügendem Schutz nachimpfen und erneut kontrollieren. Impfungen bei transplantierten Patienten 202 Vor HSCT Konjugierter Impfstoff Spender und Empfänger vor HSCT: Immunität post-HSCT besser (gezeigt bei Kindern bis 5 Jahren). Keine Daten. Impfung des Spenders verbessert Immunität beim Empfänger. Keine Daten. Impfung Pneumokokken Prevenar 13 0.5ml i.m. (konjugierter Impfstoff). Cave: offlabel und nicht Krankenkassenpflichtig. Influenza FLUARIX Tetra 0,5 ml i.m. (s.c.) (inaktivierter Impfstoff) Hepatitis B (falls nicht mit Infanrix Hexa mitimmunisiert) Engerix-B 1ml i.m. (s.c.) (inaktivierter Impfstoff). Hepatitis A Havrix 1440 1ml i.m. (inaktivierter Impfstoff) ODER Twinrix 720/20 1ml i.m. (inaktivierter kombinierter Impfstoff gegen Hepatitis A und B) Wer: Chronische Hepatopathie (z.B. GVHD); Reisen in Endemiegebiete, berufliches Risiko. Zeitpunkt: Ohne GVHD: 6 Monate nach HSCT. Mit GVHD: frühestens bei 1 Jahres Kontrolle. Schema: Havrix: 2 Dosen: 0, 6 Monate. Twinrix: 3 Dosen: 0, 1, 10 Monate (Schutz ≥20 Jahre). Wer:Alle Zeitpunkt: Ohne GVHD: 6 Monate nach HSCT Mit GVHD: frühestens bei 1 Jahres Kontrolle. Schema: 3 Dosen: 0, 1, 10 Monate: insgesamt 3 Dosen. Wer:Alle Zeitpunkt: Ab 4-6 Monate nach HSCT Schema: 1 Dosis (erste 6 Monate nach HSCT 2 Dosen: 0, 1 Monat). Jährlich (im Herbst/Winter) 1x solange immunsupprimiert. Wer:Alle Zeitpunkt: Ohne GVHD: 3 Monate nach HSCT. Mit GVHD: frühestens bei 1 Jahres Kontrolle. Schema: 3 Dosen Prevenar 13: 0, 1, 3 Monate. Booster Prevenar 13: 18-24 Monate. Nach autologer oder allogener HSCT <20U/l: kein Schutz. ≥20U/l: Schutz vorhan- den. <10U/l: kein Schutz. 10-99U/l: kurzer Schutz. ≥100U/l: langdauernder Schutz. Nein <0.3mg/l: kein Schutz. 0.3-0.9mg/l: kurzer Schutz. ≥1mg/l: langdauernder Schutz. AK-Messung Impfplan BAG 2015 Impfplan BAG 2015. Angehörige müssen bei HBV+ Patienten geimpft werden. Jährliche Impfung Familie/ Betreuende solange Patient unter Immunsuppression. Konjugierter Impfstoff für Kinder bis 5 Jahre im näheren Umfeld indiziert. Umfeld 203 Vor HSCT Keine Daten. Keine Daten. Keine Daten. Keine Daten. Impfung Meningokokken MENVEO 0.5ml i.m. (konjugierter quadrivalenter Impfstoff ACWY). Booster MENVEO 0.5ml s.c. FSME FSME Immun CC 0.5ml i.m. (s.c.) (inaktivierter Impfstoff). Humanes Papillomavirus Gardasil 0.5ml i.m. (inaktivierter Impfstoff). Rabies RABIPUR 1ml i.m. (inaktivierter Impfstoff). Wer: Berufliche Exposition, Reisen (keine Daten nach HSCT). Zeitpunkt: Ohne GVHD: 6 Monate nach HSCT. Mit GVHD: frühestens bei 1 Jahres Kontrolle. Schema: 4 Dosen: 0, 1, 2, 12 Monate. Wer: Frauen und Männer 9-26 Jahre (keine Daten nach HSCT). Zeitpunkt: Ohne GVHD: 6 Monate nach HSCT. Mit GVHD: frühestens bei 1 Jahres Kontrolle. Schema: 3 Dosen: 0, 1, 6 Monate. Wer: Berufliche Exposition, Outdoor-Aktivitä- ten in Endemiegebieten. Zeitpunkt: Ohne GVHD: 6 Monate nach HSCT Mit GVHD: frühestens bei 1 Jahres Kontrolle. Schema: 3 Dosen: 0, 1, 10 Monate. Booster alle 10 Jahre. Wer: (Funktionelle) Asplenie, Schulalter, Militär, Reisen in Meningokokken-Ende- miegebiet. Zeitpunkt: Ohne GVHD: 6 Monate nach HSCT. Mit GVHD: frühestens bei 1 Jahres Kontrolle. Schema: MENVEO: 2 Dosen: 0, 6 Monate. Nach 5 Jahren Auffrischimpfung mit MENVEO alle 5 Jahre. Nach autologer oder allogener HSCT Nur bei beruflicher Exposition: <0.5U/ml: kein Schutz. ≥0.5U/ml: Schutz. Nein Nein Nein AK-Messung Impfplan BAG 2015 Impfplan BAG 2015 Impfplan BAG 2015 Impfplan BAG 2015 Umfeld 204 Keine Daten. Typhus TYPHIM i.m. (Totimpfstoff!! erhältlich via Swiss Tropical and Public Health Institute) Wer: Keine Daten nach HSCT; Indikation bei Reisen in Endemiegebiete. Zeitpunkt: Ohne GVHD: 12-24 Monate nach HSCT. Mit GVHD: frühestens 24 Monate nach HSCT. Schema: 1 Dosis. Nach autologer oder allogener HSCT Masern/Mumps/Röteln (MMR) PRIORIX 0.5ml (Lebendimpfstoff) s.c. Keine Daten. Wer: Alle (sofern Serologie für Masern nega- tiv). Zeitpunkt: Ohne GVHD: 12 Monate nach HSCT. Mit GVHD: KONTRAINDIZIERT solange immunsupprimiert. Schema: 2 Dosen: 0, 1 Monat. LEBEND-Impfstoffe (CAVE Lebendimpfstoffe und IVIG: Sicherheitsabstand von 3 Monaten) Vor HSCT Impfung Röteln (Abbott Architect) <5IU/ml: kein Schutz. 5-9.9IU/ml: Grauzone. >10IU/ml: Schutz vorhan- den. Masern (Virotech-System) <9VE: kein Schutz. 9-11VE: Grauzone (Test nach 2 Wo- chen wieder- holen). ≥11VE: Schutz vorhan- den Nein AK-Messung Sofern nicht mit 2 Dosen geimpft: Immunisierung mit 2 Dosen im Intervall von 1 Monat. Impfung gemäss Impfplan BAG 2015. Impfplan BAG 2015 Umfeld 205 Keine Daten. Heutzutage keine Indikation mehr. Gelbfieber STAMARIL PASTEUR 0.5ml s.c. Tuberkulose BCG Mérieux Wer: Keine Daten nach HSCT; Reisen in Ende miegebiete. Zeitpunkt: Ohne GVHD: 24 Monate nach HSCT. Mit GVHD: KONTRAINDIZIERT solange immunsupprimiert. Falls Reise in Endemiegebiet unum- gänglich: Ausnahmeattest ausstellen. Schema: 1 Dosis. Wer: Seronegative Empfänger. Zeitpunkt: Ohne GVHD: 12 Monate nach HSCT. Mit GVHD: KONTRAINDIZIERT solange immunsupprimiert. Schema: 2 Dosen: 0, 6 Monate. Keine Daten. Varicellen VARILRIX 0.5ml s.c. (Lebendimpfstoff) Nach autologer oder allogener HSCT Vor HSCT Impfung Nein VZV (Virotech) <9 VE: kein Schutz. 9-11VE: Grauzone (Test nach 2 Wo- chen wieder- holen). ≥11VE: Schutz vorhanden. AK-Messung Impfung bei Reise in Endemiegebiet. Seronegative Angehörige: 2 Dosen 0, ≥1 Monat. Cave: bei ImpfAusschlag: kein Kontakt mit Patient. Umfeld 206 Diphtherie, Tetanus, Pertussis, Poliomyelitis DTP: Boostrix 0.5mg i.m. ODER DTP-IPV: Boostrix Polio 0.5ml i.m. Auffrischimpfung: DiTe-IPV: Revaxis 0.5ml i.m. ODER DiTe: Ditanrix 0.5ml i.m. INAKTIVIERTE Impfstoffe Impfung Grundimmunisierung gemäss Impfplan BAG 2015. 1x Pertussis-Booster. Polio nur bei Reisen in Endemiegebiete. Tetanus Titerkontrolle sinnvoll. Fehlende Impfungen (Anamnese und AK-Titer) komplettieren: 3 Dosen: 0 (Boostrix), 1 und 6 Monate (Ditanrix oder Revaxis). Progressive chronische Organerkrankung und SOT-Kandidaten Bei guten AK-Titern Auffrischimpfung fix: - DiTe (Ditanrix): alle 10 Jahre. - DiTe-IPV (Revaxis): alle 10 Jahre statt Ditan rix bei Reisen in Endemiegebiete. AK-Messung frühestens 12 Monate nach SOT empfohlen → dann Impfung bei zu tiefen AK-Titern. Nach SOT Tetanus: Anti-Tetanustoxoid (IU/l): <100: kein Schutz. 100-1'000: partieller Schutz. ≥1'000: langdauernder Schutz. AK-Messung Impfung gemäss Impfplan BAG 2015. Pertussis-Booster einmalig im Erwachsenenalter. Umfeld Impfplan bei Solidorgantransplantation (SOT) Das Ansprechen auf Impfungen unter der immunsuppressiven Therapie ist reduziert. Grundimmunisierungen sollten VOR der Transplantation aktualisiert sein und zusätzlich notwendige Impfungen verabreicht werden. Da auch chronische Erkrankungen (Dialyse, Leberinsuffizienz etc.) zu einem reduzierten Impftiteranstieg führen, sind Impfungen so früh wie möglich durchzuführen, um höhere Impftiter zu erreichen. Es gibt kaum randomisierte Studien über Impfungen nach SOT, der beste Zeitpunkt ist unklar. Richtwert ist ein Jahr nach SOT, ausser explizit in der Tabelle angegeben (gilt auch für Reisen in Endemiegebiete). Zur Evaluation des Impfansprechens können Antikörperbestimmungen 1 Monat nach Impfung hilfreich sein (von EKIF empfohlen, wenig Daten). Lebendimpfstoffe sind prinzipiell unter Immunsuppression kontraindiziert. Zum Schutz von Patienten nach SOT ist eine Impfung des Umfelds empfohlen. Die untenstehenden Empfehlungen gelten – wenn nicht explizit erwähnt – für Erwachsene. Postexpositionelle passive Immunisierung: Bei Exposition von Hepatitis A und B, Tollwut, Tetanus und Varizellen stehen spezifische Immunglobuline zur Verfügung, bei Masern-Exposition ist eine Passivimmunisierung mit Standard-IVIG möglich. 207 Progressive chronische Organerkrankung und SOT-Kandidaten Impfung gemäss Impfplan BAG 2015 bei Kindern <5 Jahre, keine Impfung >5 Jahre. Möglichst frühe Impfung im Krankheitsverlauf. Sofern keine Immunität: Impfung mit 3 Dosen (0, 1 und 6 Monate), - Titerkontrolle 1-3 Monate nach letzter Impfung: AK-Titer dann <10: Twinrix oder HBVAXPRO 3 Dosen. Indikation bei Lebererkrankung, geplanter Lebertransplantation u/o Reisen in Endemiegebiete. Grundimmunisierung Havrix: 0 und 6 Monate (Minimalabstand: 0, 4 Monate), Twinrix: 0, 1 und 6 Monate Impfung Haemophilus influenzae Typ B Hiberix 0.5ml i.m. konjugierter Totimpfstoff; Bestandteil von Infanrix, Pentavac. Hepatitis B HBVAXPRO 40ug/ml 1ml i.m., inaktivierter Impfstoff ODER Engerix B 1ml i.m., inaktivierter Impfstoff ODER Twinrix 720/20 1ml i.m., inaktivierter kombinierter Impfstoff gegen Hepatitis A und B. Hepatitis A Havrix 1440 1ml i.m., inaktivierter Impfstoff ODER Twinrix 720/20 1ml i.m., inaktivierter kombinierter Impfstoff gegen Hepatitis A und B. Bei Lebererkrankung oder Reise in Endemiegebiete bei noch nicht erfolgter Grundimmunisierung frühestens 12 Monate nach SOT, Schema 0, 6 Monate (Twinrix: 0, 1, 6 Monate), 1-3 Monate nach der 2. Dosis serologische Kontrolle, sofern negativ 1x Boosterimpfung. Ohne Grundimmunisierung: Impfung gemäss Schema links. Mit Grundimmunisierung: AK-Messung alle 12 Monate nach SOT (Ziel: ≥100), sofern nicht erreicht erneut impfen und erneute Titerkontrolle 4 Wochen später. Nach SOT Hepatitis A Antikörper (IU/l): <20: kein Schutz. ≥20: Schutz vorhan- den. Anti-HBs IgG (IU/l): <10: kein Schutz. 10-100: partieller Schutz. ≥100: langdauernder Schutz. AK-Messung Impfung gemäss Impfplan BAG 2015. Alle engen Kontaktpersonen von Patienten mit Hepatitis B (sofern noch keine Immunität) mit 3 Dosen impfen (0, 1 und 6 Monate). Impfung gemäss Impfplan BAG 2015, nur Kinder <5 Jahre. Umfeld 208 Progressive chronische Organerkrankung und SOT-Kandidaten Empfohlen bei Frauen 9-26 Jahre idealerweise vor dem ersten Geschlechtsverkehr, bei Männern 9-26 Jahre in Erwägung ziehen, Schema 0, 2, 6 Monate (20-100-faches Risiko für anogenitale Malignome). Indikation bei Milzdysfunktion (anatomische oder funktionelle Asplenie) oder Reisen in Endemiegebiet: MENVEO 0, 2 Monate. Booster mit MENVEO alle 5 Jahre bei weiterbestehendem Risiko. Vor geplanter SOT, so früh wie möglich, da Immunogenität früh besser. Grundimmunisierung bei Alter >1 Jahr: 1 Dosis. Impfung Humanes Papillomavirus Gardasil 0.5ml i.m., inaktivierter Impfstoff. Meningokokken MENVEO 0.5mg i.m. konjugierter quadrivalenter Impfstoff ACWY. Pneumokokken Prevenar 13 0.5ml i.m., konjugierter Impfstoff PCV13, CAVE: offlabel → nicht Krankenkassenpflichtig. Sofern vor SOT nicht erhalten: 6 Monate nach SOT. Für alle: Booster 12 Monate nach SOT. Idealerweise keine zeitgleiche Gabe sondern mindestens 1 Monat Abstand zur Grippeimpfung. Milzdysfunktion oder Reisen in Meningokokken-Endemiegebiet: ohne Grundimmunisierung Impfung mit MENVEO (siehe links). Keine Daten. Da inaktivierter Impfstoff theoretisch sichere Gabe auch nach SOT, aber vermutlich verminderte Immunogenität gegenüber vor SOT. Nach SOT Nein Nein Nein AK-Messung Impfung gemäss Impfplan BAG 2015, Impfung von Kindern <5 Jahre zum Schutz vulnerabler Erwachsener empfohlen. Impfung gemäss Impfplan BAG 2015. Impfung gemäss Impfplan BAG 2015. Umfeld 209 Progressive chronische Organerkrankung und SOT-Kandidaten Jährlich im Herbst/Winter, bei Dialysepatienten Ansprechen von ca. 60%. Indikation bei Aufenthalt in Endemiegebieten. 3 Dosen: 0, 1 und 10 Monate, dann Booster alle 10 Jahre. Indikation bei Risiko (Reisen, Exposition). 3 Dosen: 0, 7, 28 Tage, Booster nach 12 Monaten. Impfung Influenza FLUARIX Tetra 0.5ml i.m. (s.c.), inaktivierter Impfstoff. FSME FSME Immun CC 0.5ml i.m. (s.c.), inaktivierter Impfstoff. Rabies Rabipur 1ml i.m., inaktivierter Impfstoff. Keine Daten. Bei beruflicher Exposition und Reise in Hochrisikogebiet mindestens 12 Monate nach SOT, Schema: 4 Dosen, 0, 1, 2, 12 Monate. Postexpositionell 5 Dosen: Tag 0, 3, 7, 14 und 30. Titerkontrolle postexpositionell oder bei beruflicher Exposition am Tag 21 nach Impfbeginn: <0.5U/ml: kein Schutz. ≥0.5U/ml: Schutz. Nein Nein Ab 6 Monate nach SOT: Jährlich. Verminderte Immunogenität. Keine Daten. Gabe bei beruflicher Exposition, Outdoor-Aktivitäten in Endemiegebieten. Frühestens 12 Monate nach SOT, Schema: 3 Dosen: 0, 1 und 10 Monate, Booster alle 10 Jahre. AK-Messung Nach SOT Impfung gemäss Impfplan BAG 2015 bei Risiko. Impfung gemäss Impfplan BAG 2015. Jährliche Impfung aller Personen >6 Monate (v.a. Kinder) im Umfeld: Haushalt, Gesundheitspersonal mit Kontakt zu SOT-Patienten. Umfeld 210 Impfung bei Reise in Endemiegebiet mit Lebendimpfstoff, siehe unten. Typhus Typhim i.m. → Totimpfstoff, erhältlich via Swiss Tropical and Public Health Institute. (Vivotif Berna Kps, siehe unter Lebendimpfstoffe). Lebendimpfstoff kontraindiziert. Totimpfstoff: Keine Daten. Bei Reisen in Endemiegebiete: mindestens 12 Monate nach SOT, einmalig 1 Dosis. Nach SOT Masern/Mumps/Röteln (MMR) Priorix 0.5ml s.c. Falls negative Serologie: Schema: 2 Dosen: 0, 1 Monat. Titerkontrolle. In den letzten 4 Wochen vor SOT keine Impfung mehr. Titerkontrolle 12 Monate nach SOT, KEINE Impfung nach SOT. Bei Masernexposition und Seronegativität → Passiv-Immunisierung mit Standard-IVIG. LEBENDIMPFSTOFFE (CAVE: Lebendimpfstoffe und IVIG: Sicherheitsabstand von 3 Monaten) Progressive chronische Organerkrankung und SOT-Kandidaten Impfung Röteln (Abbott Architect) <5IU/ml: negativ. 5-9.9IU/ml: Grauzone. ≥10IU/ml: guter Schutz. Masern (Virotech-System) <9VE: negativ. 9-11VE: Grauzone (Test nach 2 Wochen wiederholen). >11VE: guter Schutz. Nein AK-Messung Impfung gemäss Impfplan BAG 2015, sofern nicht vollständig geimpft: Immunisierung mit 2 Dosen im Intervall von >1 Monat. Impfung bei Reise in Endemiegebiet mit Lebendimpfstoff, siehe unten. Umfeld 211 Progressive chronische Organerkrankung und SOT-Kandidaten Negative Varicellen Anamnese: Serologie. Falls negativ: Schema: 0, 1 Monat. In den letzten 4 Wochen vor SOT keine Impfung mehr. Bei Reise in Endemiegebiet, Kontraindikationen beachten. Bei Reisen in Endemiegebiet je 1 Kps an Tag 1, 3 und 5. Heutzutage keine Indikation mehr. Impfung Varicellen Varilrix 0.5ml s.c. Gelbfieber Stamaril Pasteur 0.5ml s.c. Typhus Vivotif Berna Kps. Tuberkulose BCG Mérieux KONTRAINDIZIERT nach SOT. KONTRAINDIZIERT nach SOT, Totimpfstoff siehe oben. KONTRAINDIZIERT nach SOT (ärztliche Ausnahmegenehmigung zur Befreiung von der Impfpflicht bei Reisen in bestimmte Länder nötig). Serologie 12 Monate nach SOT, Impfung nur bei minimer Immunsuppression zu diskutieren. (Posfay-Barbe KM et al. American Journal of Transplantation, 2012). Nach SOT Nein Nein Nein Varizellen: (Virotech) <9VE: negativ. 9-11VE: Grauzone (Test nach 2 Wochen wiederholen). >11VE: guter Schutz. AK-Messung Heutzutage keine Indikation mehr. Bei Reisen in Endemiegebiet je 1 Kps an Tag 1, 3 und 5. Gemäss Impfplan BAG 2015, indiziert bei Reisen in Endemiegebiet. Falls keine Impfung und keine durchgemachten Varicellen (negative Serologie) → impfen CAVE: bei Impfausschlag kein Kontakt zu Immunsupprimierten. Umfeld Empfehlung für Patienten mit anatomischer ODER funktio- neller Asplenie (BAG-Bulletin, 10/2015) Wegen mangelnder Filtration und Phagozytose von Bakterien sowie verminderter Funktionalität des Komplementsystemes kann es nach Splenektomie zu fulminanten Infektionen kommen (OPSI=overwhelming postsplenectomy syndrome) mit dem höchsten Risiko in den ersten zwei Jahren (50% der Fälle) und einem lebenslangen Risiko von 5%, v.a. durch bekapselte Bakterien (Pneumokokken und Meningokokken). Seit Einführung der Impfung ist Haemophilus influenzae kein Risiko mehr. 1. Information des Patienten über lebenslanges Risiko, Risi kosituationen und notwendige Vorsichtsmassnahmen. Ab gabe AUSWEIS und Informationsblatt (z.B. BAG-Bulletin 10/2015, Seite 162). 2. Impfungen: 212 1x Prevenar 13 MENVEO 2x, (Abstand 4-8 Wochen), Boos- ter mit MENVEO alle 5 Jahre. Jährliche Grippeimpfung: empfohlen aufgrund des Risikos einer sekundären Pneumokokken-Infektion. Zeitpunkt der Impfungen: ohne oder zeitlich nicht limitierte Immunsuppression: idealerweise minimal 2 Wochen präoperativ, alternativ postoperativ nach kataboler Phase (vor Spitalaustritt). Bei zeitlich limitierter Immunsuppression: 1 Monat nach Stopp Steroide >20mg/d, 3 Monate nach Stopp Chemotherapie, 6 Monate nach Gabe von Rituximab. 3. Antibiotikaprophylaxe: keine Dauer-Antibiotikaprophylaxe für Erwachsene (in Ausnahmefällen bei Splenektomie während zeitlich limitierter Chemotherapie mit verschobener Impfung mit Amoxicillin 2x 375mg/d). Notfall-Antibiotikatherapie: bei Fieber und/oder grippalen Symptomen: sofort Amoxicillin/Cla vulansäure 2g p.o., (8h später 3x1g p.o./Tag) + sofortige Arzt konsultation. Penicillin-Allergie: Moxifloxacin 1x400mg p.o./d und sofortige Arztkonsultation. Bei Fieber oder Infektionszeichen ist eine schnelle Antibiotikatherapie angezeigt! - Sepsis mit bekapselten Bakterien: Pneumokokken (häufig), Meningo- kokken, H. influenzae - Sepsis nach Tierbissen: Capnocyto- phaga canimorsus - Parasitosen: Babesiose (Zecken), Malaria Es besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko für lebensbedrohliche Infektionen: (fehlende Milz/Milzfunktion) Asplenie NOTFALLAUSWEIS Medical Emergency Notfallantibiotikatherapie – Optionen - Amoxicillin/Clavulansäure sofort 2g p.o., anschliessend alle 8h 1g p.o., sofortige Arztkonsultati- on. - Penicillinallergie: Moxifloxacin 1x 400mg p.o. alle 24h und sofortige Arztkonsultation. -Alternative: Asplenie/Splenektomie seit: Im Notfall zu benachrichtigen: Schwere Antibiotikaallergie ❍ Nein ❍ Ja Gegen: Stempel Hausarzt oder Kinderarzt Name Vorname Geburtsdatum Adresse Inhaber Pneumokokken (Prevenar 13) Präparat vo n bis Antibiotikaprophylaxe Datum Präparat vo n Meningokokken (MENVEO) Indikationsimpfungen bei Asplenie bis Präparat Grippe vo n bis Unterschrift/ Stempel Ausweis (Kopiervorlage) 213 Literatur 1. Schweizerischer Impfplan 2015, Januar 2015, BAG. 2. Recommendations for immunization of solid organ transplant (SOT) candida- tes and recipients, Februar 2014, BAG & EKIF. 3. Danzinger-Isakov L et al. Guidelines for vaccination of solid organ trans- plant candidates and recipients. Am J Transplant 2009;9(Suppl 4):258. 4. Rubin LG et al. 2013 IDSA Clinical Practice Guideline for Vaccination of the Immunocompromised Host. CID 2013 5. Ljungman P et al. Vaccination of hematopoietic cell transplant recipients. BMT 2009;44:521-26. 6. Tomblyn M et al. Guidelines for Preventing Infectious Complications among Hematopoietic Cell Transplantation Recipients. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143-1238. 7. Prävention schwerer Infektionen bei anatomischer oder funktioneller Asple- nie, März 2015, BAG &stefaniest EKIF. 8. Posfay-Barbe KM et al. Varicella-zoster immunization in pediatric liver transplant recipients: safe and immunogenic. American Journal of Transplan tation 2012;12(11):2974-85. 9. Nazi I et al. The effect of rituximab on vaccine responses in patients with immune thrombocytopenia. Blood 2013;122(11):1946-53. 214 Tropenmedizin Malaria-Richtlinien Letzte Revision: November 2015 1.Allgemeines ie Abklärung und Behandlung einer Malaria muss notfallmässig D erfolgen. Expositions-Anamnese: Reisen, Bluttransfusionen, ­ i.v.-Drogenabusus, Nähe zum Flughafen oder Transplantationen. Über 80 % der P. falciparum-Infektionen treten innerhalb von 2-3 Monaten nach Exposition auf. Selten kann die Inkubationszeit jedoch bis zu einem Jahr oder sehr selten sogar mehr betragen. 1.1 Erreger s sind fünf humanpathogene Plasmodien bekannt (P. ­falciparum, E P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi), welche durch ­Stiche der nachtaktiven, weiblichen Anopheles-Mücken ü ­ bertragen werden können. 1.2 Klinik • Leitsymptome: Fieber (97 %), Erschöpfung (98 %), Schüttel­ frost (78 %). •(Meist schweres) Krankheitsgefühl mit Allgemeinsymp­ tomen wie Kopfschmerzen (74 %), profuses Schwitzen (64 %), ­Myalgien (34 %). • Gastrointestinale Symptome: Übelkeit mit Erbrechen 27 % (häufiger bei Kindern), Durchfall, Bauchschmerzen (in der ­Regel nicht krampfartig). Cave: •Unter Malariaprophylaxe, Antibiotikatherapie und bei semi-­ immunen Patienten aus Endemiegebieten kann sich die ­Krankheit mitigiert präsentieren (z.B. nur Kopfschmerzen, gelegentlich sogar ohne Fieber). •Nicht selten erleiden Personen aus Afrika schwere Falci­ parum-Malariaerkrankungen mit hoher Parasitämie nach Besuch ihres Ursprungslandes (visiting friends and relatives). 1.3 Hospitalisation In der Regel indiziert, insbesondere bei: •Falciparum-Malaria (P. falciparum) Immer bei: •Zeichen einer schweren Malaria (siehe weiter unten). •Nachweis ausgereifter Parasiten (wegen Sequestration der infizierten Erythrozyten in der Peripherie und damit fehlleitender tiefer Parasitämie im Blut­ausstrich). •Zweifel an einer korrekten ambulanten Verlaufskontrolle ­(Patient kann nicht verlässlich zu Hause von Angehörigen oder Bekannten betreut und / oder bei Verschlechterung nicht sofort ins Spital gebracht werden). •Schwangerschaft, Alter ≥ 60 Jahren, schwerer Komorbiditäten. 215 Zeichen einer schweren Malaria / Komplikationen einer Malaria Zeichen Komplikationen inschränkung des Bewusstseins E (zerebrale Malaria) • Parasitämie ≥2%* • Ikterus • Fieber > 40 °C • Akutes Nierenversagen • Lungenödem • Septischer Schock • • • • • • • Schwere Anämie Wiederholtes Erbrechen A zidose Hypoglykämie Hämoglobinurie DIC * ≥5% bei Patienten die aus einem Hochendemiegebiet stammen und dort leben. Patienten mit Zeichen einer schweren Malaria (≥1 der oben genannte Zeichen) oder bei rezidivierendem Erbrechen sollen i.v. behandelt werden. Patienten unter i.v.-Chinintherapie sind IPS-pflichtig. 1.4 Konsilium In jedem Fall soll der tropenmedizinische oder infektiologische Konsiliarius kontaktiert werden, insbesondere bei schwerer ­Malaria oder bei Komplikationen: •Dienstarzt Klinik Infektiologie & Spitalhygiene (USB intern: 86114 oder von extern 061 265 25 25). •Dienstarzt Schweizerisches Tropen- und Public Health Institut (TPH, 061 284 81 44 oder via Dienstarzt Klinik Infektiologie & Spitalhygiene). 2.Diagnose 2.1 lutausstrich und dicker Tropfen (EDTA-Blut und B ­ungefärbtes Doppel) •Express → Hämatologie-Labor → Schweizerisches ­Tropen­institut. •Bei negativem Resultat trotz Verdacht muss die Blutunter­ suchung im Abstand von mehreren Stunden, am besten beim Fieberanstieg, wiederholt werden. Ggf. empirische Therapie bis Resultat dreimal negativ oder andere Diagnose gesichert ist. •Unter Therapie Blutausstriche täglich bis keine ­Parasiten mehr nachweisbar sind. Die Parasitendichte ist für die ­Verlaufskontrolle wichtig. Innerhalb der ersten 24 Stunden unter Therapie kann die Parasitämie noch ansteigen und ­bedeutet kein Therapieversagen. •Cave: Schnelltests können wegen des Prozonenphänomens (hohe Antigenkonzentration) trotz hoher Parasitämie negativ ausfallen. 2.2 Labor, Verlaufskontrolle •Thrombozyten, weisses und rotes Blutbild. •Tgl. Parasitämie (vgl. 2.1). •Regelmässige Blutzucker (unter Chinintherapie mindestens 6-stündlich). •Leber- und Nierenfunktionsparameter. 216 2.3 •Parameter der DIC. •2 Paare Blutkulturen (Ausschluss einer bakteriellen Sepsis). •Urinstatus, Flüssigkeitsbilanzierung. •Evtl. Lumbalpunktion, je nach möglicher Differentialdiagnose. Differentialdiagnose (nicht abschliessend) Diese ist abhängig von der Reiseanamnese, Exposition und Klinik. • Virale Infektionen (grippaler Infekt, Dengue, C ­ hikungunya, Zika, HIV, CMV, EBV, Meningitis, Enzephalitis, Hepatitiden, ­hämorrhagisches Fieber (Gelbfieber, Lassa, Ebola)). • Bakterielle Infektionen (Sepsis, Meningitis, Typhus, ­Leptospirose, Rickettsiose, Syphillis, Pneumonie, Melioidose, Q-Fieber, Brucellose). • Parasitäre Infektionen (Amöbenabszess, Leishmaniose, ­Fascioliasis, akute Bilharziose (Katayama Fieber)). • Systemische Mykosen (Histoplasmose). • Nicht-infektiöse Ursachen. 3.Therapie Im Zweifelsfall eine empirische Therapie, siehe "Therapie der Falciparum-Malaria", beginnen und weiterführen, bis ­Malaria ausgeschlossen wurde oder nicht-falciparum P ­ lasmodien (P. vivax, ovale, malariae) als Monoinfektion nach­gewiesen wurden (Therapie gemäss Tabelle «Therapie der Falciparum-Malaria». 3.1 Therapie der Falciparum-Malaria •Mit Ausnahme von Zentralamerika nördlich des Panama­ kanals ist bei Patienten aus allen tropischen Gebieten mit Chloroquin-resistenten P. falciparum zu rechnen (Stand ­Juli 2011). Die Therapie erfolgt daher, mit Ausnahme der ­besagten Gebiete, immer gemäss nachfolgender Tabelle. •In verschiedenen Gebieten Südostasiens (westliche und ­östliche Grenzgebiete zu und von Thailand) sind multiresistente P. falciparum-Infektionen häufig. •Die Behandlung einer Chloroquin-­empfindlichen Falciparum-Malaria erfolgt wie die Behandlung von P. vivax, P. ovale oder P. malariae (siehe Tabelle "Therapie der Malaria tertiana (P. vivax / P. ovale) und der ­Malaria quartana (P. malariae)" weiter unten). 217 Therapie der Falciparum-Malaria (P. falciparum) Substanz Dosierung und Dauer der Behandlung Falls orale Behandlung möglich: (in der Regel nicht dieselbe Substanz wie für Prophylaxe verwendet) Artemether/Lumefantrin (Riamet®). je 4 Tbl. (20mg/120mg pro Tbl.) am Tag 1 zum Zeitpunkt 0 und 8 Stunden, an Tagen 2 und 3 jeweils morgens und abends (= total 24 Tbl.). Bei >90kg wird eine Therapieverlängerung auf 96 Stunden empfohlen. Alternativtherapien: 1.Atovaquon/Progua- 4 Tbl. (250mg/100mg pro Tbl.) täglich während 3 nil Tagen (= total 12 Tbl.). (Malarone ®). 2.Piperaquin/Dihydro- <75kg 3 Tbl. pro Dosis bei 0, 24 und 48 Stunden. artemisinin >75kg 4 Tbl. pro Dosis bei 0, 24 und 48 Stunden. (Eurartesim ®). 3. Mefloquin 3 Tbl. (250mg pro Tbl.) sofort; nach 6-8 Stunden (Mephaquin ®, 2 Tbl. und falls Patient >60kg nach weiteren 6-8 ® Lariam ) (zur Zeit Stunden 1 Tbl. (Totaldosis maximal 25mg/kg) einziges p.o.-Medi(schlechteres Nebenwirkungs-Profil). kament in der Schwangerschaft). Parenteraler Therapiebeginn (klinisch schwere Erkrankung), Definition siehe Tabelle "Zeichen einer schweren Malaria / Komplikationen einer Malaria" Artesunate i.v. (60mg pro Ampulle; auf der Notfallstation gelagert) 2.4mg/kg zum Zeitpunkt 0, 12, 24 Stunden dann tägl. als Bolus. Plus Doxycyclin (Vibravenös ®) 100mg 12-stündlich. Alternativtherapien: Chinin-Dihydrochlorid (Salz) i.v. (zur Zeit einziges i.v.-Medikament in der Schwangerschaft). Plus Doxycyclin (Vibravenös ®) oder bei Schwangeren Clindamycin (Dalacin ®) 218 Beginn mit Ladedosis: 7mg/kg Chinin-Salz über 30 Minuten i.v. Unmittelbar danach: 8-stündlich 10mg/kg Chinin-Salz (=8.3mg/kg Base) über 4 Stunden i.v. (Dosisreduktion (10mg/kg 12-stündlich) bei Leber- oder Niereninsuffizienz). 100mg 12-stündlich. 300mg 8-stündlich oder 15-20mg/kg pro Tag aufgeteilt in 3 Dosen. Vorteil: Raschere Elimination der Parasiten, kein Therapierisiko für Hypoglykämie. First line i.v.-Therapie gemäss WHO. Formular für Swissmedic muss vom Patienten oder Angehörigen unterschrieben werden. Falls der Patient zuvor eine Malaria-Therapie erhalten hat, soll keine Ladedosis gegeben werden. Chinin-Dosis in 5ml Mischinfusion pro kg Körpergewicht verdünnen. Chinin-Dosis über 4 Stunden infundieren, abwechselnd mit 4 Stunden Pause, d.h. insgesamt 3 Chinin-Infusionen pro 24 Stunden. Dauer der Infusionstherapie so lange, bis orale Therapie möglich ist, mindestens aber 24 Stunden. Gesamte Therapiedauer 7 Tage i.v. oder bei Wechsel auf perorale Therapie ganzer peroraler Therapiezyklus mit Artemether/Lumefantrin (Riamet®) oder Atoquavon/Proguanil (Malarone®) in voller therapeutischer Dosierung (mindestens 12 Std. Abstand zur letzten Chinindosis). Wegen des Risikos von später Hämolyse nach i.v.-Artesunatetherapie sollen die Hämolyseparameter an den Tagen 7, 14, 21 und 28 kontrolliert werden. • A ustauschtransfusion gemäss neuesten Daten aus Holland und CDC bei i.v.-Artesunatetherapie obsolet. 3.2 Therapie der Malaria tertiana (P. vivax / P. ovale) und ­Malaria quartana (P. malariae) •Nachgewiesene P. vivax, P. ovale oder P. malariae-Mono­ infektion: Diese Malariaformen sprechen normalerweise auf Chloroquin an und können in der Regel ambulant behandelt werden. In Südostasien und Südamerika können Chloroquin-­resistente P. vivax-Stämme vorkommen! Schwere Verläufe kommen auch bei dieser Form der Malaria vor. •Eine Hospitalisation ist bei reduziertem Allgemeinzustand oder anderen ­Begleiterkrankungen notwendig. •Im Zweifelsfall eine Infektion mit P. falciparum annehmen und entsprechend behandeln. herapie der Malaria tertiana (P. vivax / P. ovale) und der ­Malaria T quartana (P. malariae) Behandlung der Blutformen: Plaquenil ® = Hydroxychloroquin 4 Tabl à 200mg initial, gefolgt von 2 Tbl. nach 6, 24 und 48 Stunden. Alternativen: Chlorochine ® Nivaquine ® = Chloroquinphosphat à 150mg Base pro Tabl. = Chloroquinsulfat à 100mg Base pro Tabl. Anschliessend Eradikation der Leberformen (Hypnozoiten) – nur bei P. vivax und P. ovale und falls keine Reexposition innerhalb 3 Monaten geplant ist: Primaquin: 3 0mg Base/Tag p.o. für 14 Tage (>100kg: 0.3mg/kg/Dosis) Vor Primaquintherapie: Bestimmung der Glukose-6-­PhosphatDehydrogenase. (Falls tief: Tropenmedizinisches Konsilium wegen möglicher ­schwerer Hämolyse). Wurde kein Chloroquin zur initialen Therapie der P. vivax / ovale verwendet, soll zusätzlich zur Primaquin-Therapie tgl. 150 mg Chloroquin-Base auf Grund des synergistischen Effektes gegeben werden. Bei Chloroquinresistenz (Papua Neuguinea, Südostasien, Brasilien): Artemether/Lumefantrin (Riamet ®) (oder Atovaquon/Proguanil (Malarone ®) oder Mefloquin (Lariam ®)), siehe Tabelle «Therapie der Falciparum-Malaria (P. falciparum)». 219 3.3 Therapie der P. knowlesi-Malaria •Obwohl eine ­Chloroquin-­Therapie wirksam sein dürfte, ist wegen der r­ aschen ­Replikation und der damit verbundenen Hyperpara­sitämie eine Therapie wie bei einer FalciparumMalaria empfohlen (siehe Abschnitt 3.1). • Bei rezidivierendem Erbrechen i.v.-Therapie (siehe Abschnitt 3.1). • Bei schwerer Knowlesi-Malaria (siehe Tabelle «Zeichen einer schweren Malaria / Komplikationen einer Malaria»). Therapie ana log schwerer Falciparum-Malaria (siehe Abschnitt 3.1). • Im Zweifelsfall eine Infektion mit P. falciparum annehmen und entsprechend behandeln. 4. Meldung Bitte alle Malaria-Patienten des USB an Dr. Marcel Stöckle, Klinik Infektiologie & Spitalhygiene, Universitätsspital Basel zur Erfassung melden ([email protected]; intern: 86635). 5. Literatur 1.Alving AS et al. Potentiation of the curative action of primaquine in vivax malaria by quinine and chloroquine. J Lab Clin Med 1955;46(2):301-6. 2.Blum J et al. Diagnostische und therapeutische Probleme der Malaria tertiana. Praxis 1999,88:985-991. 3.Cox-Singh J et al. Plasmodium knowlesi malaria in humans is widely distributed and potentially life threatening. CID 2008;46:165-71. 4.D’Acremont V et al. Treatment of imported malaria in an ambulatory setting: prospective study. Brit Med J 2002;324:875-7. 5.Dondorp A et al. Artesunate v ­ ersus quinine in the treatment of severe falciparum malaria in A ­ frican children (AQUAMAT): an open-label, randomised trial. Lancet 2010;376:1647-57. 6.Hatz Ch. Malaria. In Internistische Notfälle, ­Editor Schoenenberger R., 2009:296-299. 7.Nuesch R et al. Hospital admissions for malaria in Basel, Switzerland: an epidemiological review of 150 cases. J Travel Med 2000;7:95-7. 8.Orton L et al. Drugs for treating uncomplicated malaria in pregnant women. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD004912. 9.Riddle MS et al. E ­ xchange transfusion as an adjunct therapy in severe Plasmodium f­ alciparum Malaria: A Meta-analysis. Clin Inf Dis 2002;34:1192-8. 10.South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial ­(SEAQUAMAT) group. Artesunate versus quinine for treatment of severe falciparum malaria: a randomised trial. L ­ ancet 2005;366:717-25. 11.V ivona S et al. The ­c oncurrent weekly administration of chloroquine and primaquine for the prevention of Korean vivax malaria. Bull WHO 1961; 25(2):267-269. 12.WHO Guidelines for the treatment of malaria. Second edition. 2010. www.fevertravel.ch 220 Diverses Interpretation von Körperflüssigkeiten Letzte Revision: November 2015 1. Liquor cerebrospinalis Die erwähnten Befunde sind zwar typisch, ihr Fehlen schliesst jedoch die entsprechende Ätiologie nicht aus. Normal Virale Meningitis Bakterielle Meningitis Tuberkulöse Meningitis Aspekt Wasserklar Klar Trüb Klar-trüb Druck (cm H2O) 5-12 Normal oder ↑ >20 Normal oder ↑ Leukozyten (x10 6/l) 1-4 <1'000 (Lymphozyten) >1'000 (>70% PMN) <1'000 (Mono- undLymphozyten) Glukose (% des Serumwertes) 50-80% 50-80% <40% <40% Eiweiss (mg/l) 150-500 normal oder ↑ >>500 >>500 Laktat (mmol/l) <1.6 <1.6 >3.5 >1.6 Direktpräparat Negativ Negativ 80% positiv 35% positiv PMN: Polymorphkernige Leukozyten 2. Synovialflüssigkeit Diagnose Normal Chronische Polyarthritis Gelbgrün Septische Arthritis Graucrème Farbe Strohgelb Trübung Klar Trüb Hoch Ca. 1 Klar bis trübflockig Erniedrigt >10 Viskosität Leukozyten (x10 9/l) PMN (%) <25% >75% >90% 2 Meist positiv Grampräparat Negativ Negativ Erniedrigt >251 GichtArthritis Milchig oder gelb Trüb Arthrose Erniedrigt >10 Hoch <2 >75% <25% Negativ Negativ Gelb Klar 1 Sensitivität 77%, Spezifität 73% 2 Sensitivität 73%, Spezifität 79% Generelle Regeln für Gelenkpunktionen: •Immer bestimmt werden sollen: Leukozyten-Differenzierung, Kristalle (Rheumatologie-Labor im Felix Platter-Spital) sowie ein Direktpräparat und Kultur (Bakterien, Pilze, evtl. Mykobakterien). •Eine Leukozytenzahl >2x109/l gilt als entzündlich, diskriminiert aber nicht zwischen bakterieller, viraler, parainfektiöser oder reaktiver Arthritis sowie Kristallarthropathie. Je höher die Lc-Zahl (und Prozentsatz an PMN), desto höher der Verdacht auf eine septische Arthritis. Eine Lc-Zahl >100x109/l ist hochgradig verdächtig auf eine septische Arthritis. 221 •Der Nachweis von Kristallen im Punktat schliesst eine bakteri­elle Arthritis nicht aus, da die Inzidenz der bakteriellen Arthritis bei Kristallarthropathien erhöht ist (Kulturresultate abwarten). 3.Pleuraerguss Vorschlag zur Abklärung eines Pleuraergusses (NEJM 2002;346: 1971): •Bei Verdacht auf ein Transsudat (z.B. Herzinsuffizienz, Zirrhose, Lungen­embolie): Bestimmung von LDH und Totalprotein (TP). •Bei Verdacht auf ein Exsudat (gemäss LDH und TP): zusätzlich Zellzahl, Glucose, pH sowie Gramfärbung und Kultur (Bakterien, Pilze, evtl. Mykobakterien) und Zytologie. Light-Kriterien zur Definition eines Exsudates (Exsudat wahr- scheinlich, wenn mindestens 1 Kriterium erfüllt ist): •Quotient Protein Pleura/Protein Serum >0.5. •Quotient LDH Pleura/LDH Serum >0.6. • LDH Pleura >2/3 der oberen Serumnorm. Argumente für einen infektiösen Erguss: •Protein>30g / l, oder bei Hypoproteinämie: >50% des Serumwertes. •Glukose <2.3mmol / l. •LDH>1'000U / l (LDH-Level korreliert mit dem Ausmass der Entzündung). •pH <7.1. •Zellen >1 x 10 9Lc / l (> 50 % Polymorphkernige). 4.Aszites Argumente für eine bakterielle Peritonitis: •Zellen Neutrophile >0.25x109/l. <25% PMN-Infektion ausgeschlossen (falls PMN >25%, ist der Aszites in 50% steril). Bei lymphozytärem Aszites an tuberkulöse Peritonitis denken! •Protein >25g / l (>32g / l nie kardial oder zirrhotisch) •Laktat>3.7mmol / l oder zuverlässiger: Laktat (Aszites)-Laktat (Blut): <2.2mmol / l steril >2.2mmol / l infiziert •Serum- >11g/l portale Hypertension Aszites <11g/l keine portale Hypertension Albumin Gradient (SAAG) 222 Argumente für eine CAPD-Peritonitis: •Leukozyten 0.1x10 9/l •>50% Neutrophile 5. Literatur 1. Margaretten ME et al. Does this adult patient have septic arthritis? JAMA, 2007;297(13):1478-88. 2. Light RW et al. Clinical practice. Pleural effusion. N Engl J Med, 2002;346:1971-7. 3. Koegelenberg CF et al. Parapneumonic pleural effusion and empyema. Respi- ration, 2008;75:241-50. 4. Runyon BA. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis: an update. Hepatology, 2009;49:2087-107. 5. Alaniz C et al. Spontaneous bacterial peritonitis: a review of treatment options. Pharmacy & Therapeutics (PT) 2009;34:204-10. 223 Massnahmen bei möglicher Tollwutexposition Letzte Revision: November 2015 1. Tollwut (Rabies) bei Menschen • Erreger: Neurotrope RNA-Viren der Gattung Lyssavirus (Fami- lie Rhabdoviridae). • Vektor: Alle Säugetiere können das Virus übertragen. Als Reservoirtiere sind Fledermäuse, Hund, Katze, Rotfuchs, Waschbär, Stinktier, Kojote, Schakal, Marderhund und Man guste bekannt. In Europa sind Füchse und Fledermäuse die Wichtigsten. Weltweit sind Hunde für 99% der menschlichen Tollwut-Todesfälle verantwortlich. • Epidemiologie: Tollwut kommt nahezu weltweit vor (Aus- nahmen: Australien, Neuseeland und Japan). Am stärksten ge- fährdet sind Kinder. In Osteuropa ist Tollwut enzootisch. Die Schweiz gilt bei terrestischen Säugetieren seit 1999 als toll wutfrei und seit 1998 wird keine Tollwutimpfung mehr bei Tieren durchgeführt. Weiterhin kann Tollwut allerdings bei Fledermäusen vorkommen oder durch (illegal) importierte Haus- und Wildtiere. In den grenznahen Landesteilen ist sicherzustellen, dass ein Band von 50 Kilometer Tiefe zum Nachbarland tollwutfrei ist. (http://www.who-rabies-bulletin.org). • Übertragung: Über Kontakt mit dem Speichel eines infizier- ten Säugetieres, am häufigsten über perkutane Biss- oder Kratzverletzungen. Tiere können schon einige Tage vor er kennbaren Symptomen infektiös sein. • Inkubation: 20 Tage bis mehrere Monate, im Extremfall meh rere Jahre. • Klinik: Prodromalstadium (Parästhesien an der Biss stelle),­dann entweder enzephalitische Tollwut (Bewusst seins- / Verhaltensstörungen,­Hydrophobie, Aerophobie, Kon vulsionen) oder paralytische Tollwut (Lähmungen bei 30% der Fälle). • Diagnostik: Während Inkubation nicht möglich, eine Sero konversion kann erst bei fortgeschrittener Klinik festgestellt werden. Es sind mindestens 2 zu verschiedenen Zeitpunkten entnommene Proben zu testen (zeitlicher Abstand 3-7 Tage). Die Diagnostik wird in der Schweizerischen Tollwutzentrale der Universität Bern durchgeführt (http://www.ivi.unibe.ch/dienst leistungen/diagnostik/schweizerische_tollwutzentrale/index_ger. html). 224 2. Indikation zur postexpositionellen Tollwut-Prophy­ laxe (PEP), siehe «Risikoevaluation und Vorgehen bei Tollwutexposition» Beurteilung des Expositionsgrades nach WHO Expositionsgrad nach WHO Art der Exposition gegenüber einem Haus- oder Wildtier mit Verdacht auf oder bestätigter Tollwut, oder falls Tier für Testung nicht verfügbar ist Massnahmen (für Details siehe «Risikoevaluation und Vorgehen bei Tollwutexposition») Grad I Berühren oder Füttern von Tieren, Lecken der intakten Haut. Kontakt intakter Haut mit Sekreten oder Exkreten eines an Tollwut erkrankten Tieres oder Menschen. Wird nicht als Exposition gewertet. Keine Post-Expositionsprophylaxe. Grad II Lecken lädierter Haut (ohne Blutung). Wundbehandlung und Postexpositionsprophylaxe. Grad III Transdermale Biss- oder Kratzverletzung, Lecken nicht-intakter Haut, Kontamination von Schleimhäuten mit Speichel und Fledermausexposition1. Transplantation virushaltiger Organe. Wundbehandlung und Postexpositionsprophylaxe (sollte immer verabreicht werden, selbst Monate oder Jahre nach Kontakt). 1 Jeder physische Kontakt mit Fledermäusen muss als mögliche Exposition erachtet werden. Bei Expositionsgrad II und III wird die Indikation zur postexpositionellen Tollwutprophylaxe gemäss Abbildung «Risikoevaluation und Vorgehen bei Tollwutexposition» gestellt. 3. Vorgehen bei Tollwutexposition Grundsätze • Die präventive Impfung bietet einen effizienten aber unvollstän- digen Schutz, bei entsprechender Exposition ist daher eine postexpositionelle Behandlung immer noch notwendig. Bei voll- ständiger präexpositioneller Impfung kann auf die Verabrei- chung von Immunglobulinen bei Exposition verzichtet werden. Eine postexpositionelle aktive Immunisierung soll durchgeführt werden, kann aber in der Regel auf 2 Dosen reduziert werden. • Eine grosszügige Wundbehandlung hat stets zu erfolgen. Nach Ex- position sollte die Wunde sofort mit Seife und viel Wasser während 15 Minuten ausgewaschen und mit einer Jod-Povidonlösung desin- fiziert werden. Bei tiefen Wunden grosszügige Wundexzision, keine Wundnaht, bei Bedarf Tetanusprophylaxe und Antibiotika. 225 Aktive Immunisierung (Impfung) Indiziert bei Personen mit oder ohne präexpositioneller Impfung gemäss folgendem Schema: •Rabipur® (inaktivierter Impfstoff) nach folgendem Schema: Impfstatus Vollständig geimpft 1 Ungeimpft/teilgeimpft 2 Impfschema Weitere Massnahmen 2x1 Dosis i.m. an den Tagen 0 und 3. Serokontrolle am Tag 14, allenfalls weitere Impfungen und Serokontrollen 1x pro Woche, bis Titer 0.5 IE/ ml erreicht. 4x1 Dosis i.m. an den Tagen 0, 3, 7 und 14. Serokontrolle am Tag 21, allenfalls weitere Impfungen und Serokontrollen 1x pro Woche, bis Titer 0.5 IE/ ml erreicht. Immer simultan Tollwutimmunglobuline am Tag 0: 1x20 IE/kg, möglichst um die Wunde, restliche Menge in kontralateralen Deltoid oder anterolateralen Oberschenkel i.m. Sind die Immunglobuline nicht sofort verfügbar, können sie noch bis zum 7. Tag nach Beginn der Impfung (= Tag 0) verabreicht werden. Primovakzination (≥3 Dosen) oder postexpositionelle Impfung (4 Dosen) mit einem von der WHO empfohlenen Impfstoff oder Impfung mit jeglichem Tollwutimpf- stoff, wenn postvakzinal adäquate Antikörper dokumentiert sind. 2 <3 Dosen. 1 (Bundesamt für Gesundheit. Anpassung des Schemas für die postexpositionelle Tollwutprophylaxe: Aktuallisierung der Empfehlungen, BAG Bulletin Nr. 6, 06.02.2012). • Eine Verdopplung der ersten Dosis (je 1 Dosis in den rechten und linken Deltoidmuskel am Tag 0, Schema 2-1-1-1) bei Im munschwäche, schweren Wunden am Kopf, wenn die Expo sition >48 h zurückliegt, wenn die Tollwutimmunglobuline vor der aktiven Impfung gegeben wurden oder nicht verfügbar sind. • Serokontrollen gemäss Schema bei der Schweizerischen Tollwutzentrale (Adresse siehe weiter unten) und Verabrei chung weiterer Dosen bei ungenügendem Titer. 226 Passive Immunisierung Indiziert bei Personen ohne präexpositioneller Impfung oder unvollständiger präexpositioneller Impfung (<3 Dosen1). • Berirab® (humanes Tollwut-Immunglobulin): einmalig 20IE/kg (gleichzeitig mit der ersten postexpositionellen Impfdosis). • Wenn anatomisch möglich, das ganze Volumen in, um und unter der Verletzung infiltrieren, verbleibendes Volumen i.m. in den zur aktiven Impfung kontralateralen Deltoid oder Ober schenkel, nicht gluteal verabreichen. Bei Verletzungen des Fingers ist die Fingerbasis zu infiltrieren. 1 Nach viermaliger Impfung persistiert nach aktuellem Wissensstand der Impfschutz lebenslang. Kontraindikationen gegen Tollwut-Prophylaxe Keine (auch bei Schwangerschaft nicht). Keine passive Immunisierung benötigen: • Vollständig Geimpfte (≥3 Dosen). • Personen bei denen der Beginn der aktiven Impfung mehr als 1 Woche zurückliegt. • Personen mit dokumentiertem Antikörpertiter >0.5IE/ml. Wenn nicht unmittelbar verfügbar, kann die passive Immunisie- rung noch bis zum Tag 7 nach Beginn der aktiven Immunisierung verabreicht werden. Danach besteht die Gefahr einer Beeinträchtigung des Erfolges der aktiven Impfung. 4. Isolation und Meldung •Isolation: Bei Verdacht auf Tollwuterkrankung (wie bei MRSA gemäss Hygieneordner USB). Das exponierte Personal ist frühzeitig zu informieren und zu registrieren. Wenn Tollwut gesichert ist, wird das betreuende Personal aktiv (prophylaktisch) und passiv (falls PEP nötig) immunisiert. • Meldepflicht: Einen Tollwutverdacht beim Menschen an d ­ en Kantonsarzt innerhalb 24 Stunden melden (wegen Auslösen der Suche nach exponierten Menschen und Tieren). 5. Weitere Informationen • Schweizerische Tollwutzentrale (Labordiagnostik und aktuelle epidemiologische Lage): Länggassstrasse 122, 3001 Bern, Tel: 031 631 23 78, Fax: 031 631 25 34, http://www.ivi.unibe.ch/dienstleistungen/diagnostik/schweizerische_tollwutzentrale/index_ger.html • WHO über Rabies: http://www.who.int/zoonoses/diseases/rabies/en/index.html 227 • W HO Global Health Atlas (Data Query for rabies): http://apps.who.int/globalatlas/ • Rabies Bulletin für Europa: http://www.who-rabies-bulletin.org • Schweizerisches Toxikologisches Informationszentrum (STIZ): Freiestrasse 16, 8028 Zürich, Tel: 01 251 66 66, Fax: 01 252 88 33, www.toxi.ch • Bundesamt für Gesundheit Anpassung des Schemas für die postexpositionelle Toll- wutprophylaxe: Aktualisierung der Empfehlungen, BAG Bulle- tin Nr. 6, 6.2.2012. http://www.bag.admin.ch/dokumentation/ publikationen/01435/11505/12789/index.html?lang=de • Bundesamt für Gesundheit Prä-und postexpositionelle Tollwutprophylaxe beim Men- schen. Juli 2004. http://goo.gl/guH2Mr 228 Risikoevaluation und Vorgehen bei Tollwutexposition (Grade II-III nach WHO). Einzelheiten im Text. Grafik übernommen und angepasst von "Prä- und postexpositionelle Tollwutprophylaxe beim Menschen". Bundesamt für Gesundheit, Juli 2004 und "Anpassung des Schemas für die postexpositionelle Tollwutprophylaxe: Aktualisierung der Empfehlungen". Bundesamt für Gesundheit, BAG Bulletin Nr. 6, 06.02.2012. Fledermaus Hund oder Katze Andere Landsäugetiere Apperzept: Biss Inapperzept: Im Schlaf in einem Raum PEP Kein Biss: Kontakt im Wachzustand und im Freien Keine Massnahmen Krank, oder entwichen, oder Halter unbekannt. PEP In oder aus Gebiet mit Land-Tollwut (begründeter Verdacht) PEP beginnen und Tier 10 Tage lang beobachten PEP stoppen, falls Tier nach 10 Tagen noch gesund ist Unwahrscheinlich, aber nicht ausgeschlossen, dass aus Gebiet mit Land-Tollwut Tier 10 Tage lang beobachten PEP beginnen, falls Tier krank wird Nicht in oder aus Gebiet mit Land-Tollwut (Halter bekannt) Keine Massnahmen (ausser Wundbehandlung) In oder aus Gebiet mit Land-Tollwut PEP Nicht in oder aus Gebiet mit Land-Tollwut Keine Massnahmen (ausser Wundbehandlung) Patient oder Material Test-positiv PEP Patient oder Material Test-negativ Test wiederholen Test positiv oder klinischer Verdacht: PEP Spital, Labor Test negativ Keine Massnahmen 229 Perioperative Antibiotikaprophylaxe Letzte Revision: November 2015 1. Allgemeine Bemerkungen Applikations-Zeitpunkt 30-60 Minuten vor Schnitt und vor Anlegen Blutsperre. Falls Vancomycin oder Fluorchinolone gewählt werden, sollte die Verabreichung, aufgrund der verlängerten Infusionszeiten, 120 Minuten vor Inzision erfolgen. Bei Eingriffen, die länger als 3-4 Stunden dauern ist – in Abhängigkeit des gewählten Antibiotikums – eine Dosiswiederholung empfohlen. Diese ist, im Gegensatz zur Initialdosis, der Nierenfunktion des Patienten anzupassen. Eine intraoperative Dosiswiederholung ist auch im Falle eines grossen Blutverlustes (>1500ml) indiziert. Antibiotische Vorbehandlung Rücksprache mit dem Dienstarzt der Klinik Infektiologie & Spitalhygiene (Tel. 86114). Elektive chirurgische Eingriffe sollten nach Möglichkeit verscho- ben werden, wenn eine aktive Infektion ausserhalb des Operationsgebietes vorliegt. Endokarditisprophylaxe Gemäss Endokarditis-Ausweis entsprechend der jeweiligen Operation zusätzlich zu der üblichen antibiotischen Prophylaxe. Alternativ Rücksprache mit dem Dienstarzt der Klinik Infektiologie & Spitalhygiene (Tel. 86114). Alternativen für Penicillin- (Typ I) oder Cephalosporin-Allergie Saubere Eingriffe1 ohne die Verwendung von Fremdmaterial: •Clindamycin: 600mg falls Körpergewicht ≤80kg; 900mg falls Körperge wicht >80kg (intraoperatives Intervall 6 Stunden, unabhängig von der Clearance). Operationen mit Verwendung von Fremdmaterial: •Vancomycin: 20mg/kg, max. 2.5g (intraoperatives Intervall 8 Std. falls Clearance >50ml/min, 16 Std. falls Clearance 20-50ml/min). Operationen mit Risiko von Kontamination mit gram-negativen Keimen: • Rücksprache mit dem Dienstarzt der Klinik Infektiologie & Spi talhygiene (Tel. 86114). 1 Saubere Wunden: Nicht infiziert, keine Eröffnung des Respirations-, Verdauungs- und Urogenitaltraktes. 230 Patienten mit Kolonisation durch multiresistente Bakterien MRSA: Eine Prophylaxe mit einem Antibiotikum mit Aktivität gegen MRSA ist bei sauberen Eingriffen empfohlen. Zusätzlich zur Substanz, die für den jeweiligen Eingriff empfohlen ist, soll daher eine Einzeldosis Vancomycin verabreicht werden. Multiresistente gram-negative Bakterien: Rücksprache mit dem Dienstarzt der Klinik Infektiologie & Spitalhygiene (Tel. 86114). 231 232 (Legende siehe nächste Seite) Herzchirurgie -Einlage/Batteriewech- sel Herzschrittmacher - Alle übrigen Eingriffe - Herzoperationen mit Herz-Lungen-Maschine (HLM)/ohne HLM* Gefässchirurgie - inkl. Porth-à-Cath Einlage, Stenteinlage -Nierentransplantationen - Mit Eröffnung des Co- lons inklusive Appendix - Dünndarm falls Passa- ge gestört Viszeralchirurgie - Ohne Eröffnung des Colons i.v. i.v. Cefuroxim Cefuroxim i.v. i.v. i.v. i.v. i.v. Route Cefuroxim plus Metronidazol Cefuroxim Cefuroxim Amoxicillin/Clavulansäure Cefuroxim Traumatologie/Orthopädie -Weichteileingriffe - Hüft-/Kniegelenkersatz - Geschlossene Frakturen - 1°/2° offene Frakturen - 3° offene Frakturen Antibiotikum Bereich/Eingriff Antibiotika-Prophylaxen 1.5g 1.5g 1.5g 500mg 1.5g 2.2g 1.5g Dosis ≤80kg 3g 3 3g 3 3g 3 500mg 3g 3 2.2g 3g 3 Dosis 81-160kg 6-stdl. 3 6-stdl. 3 6-stdl. 3 8-stdl. 6-stdl. 3 4-stdl. (1.2g) 6-stdl. 3 * oder nach Diskonnektion 4-stdl. 3 4-stdl. 3 4-stdl. 3 8-stdl. 4-stdl. 3 2-stdl. (2.2g) 4-stdl. 3 >50ml/min 12-stdl. 3 12-stdl. 3 12-stdl. 3 8-stdl. 12-stdl. 3 4-stdl. (1.2g) 12-stdl. 3 Intraoperatives Intervall1 Clearance 20-50ml/min <20ml/min 2 Präemptive Therapie für 5 Tage Postoperatives Procedere 233 Cefuroxim Amoxicillin/Clavulansäure Cefuroxim Cefuroxim Ceftriaxon + Rifampicin4 Thoraxchirurgie ORL/Kiefer- und Gesichtschirurgie Plastische Chirurgie Neurochirurgie -Kraniotomie -Liquorfistel-Verschluss -Transsphenoidale Ope- rationen - Spinale Eingriffe mit Fremdkörper -VP/VA-Shunt (Ersteinlage) - Offenes Schädelhirn- trauma i.v. i.v. i.v. i.v. i.v. Route 1.5g 1.5g 2.2g 1.5g Dosis ≤80kg 2g 600mg 3g 3 3g 3 2.2g 3g 3 Dosis 81-160kg 12-stdl. 4-stdl. 3 4-stdl. 3 2-stdl. (2.2g) 4-stdl. 3 >50ml/min 2 12-stdl. 6-stdl. 3 6-stdl. 3 4-stdl. (1.2g) 6-stdl. 3 12-stdl. 12-stdl. 3 12-stdl. 3 4-stdl. (1.2g) 12-stdl. 3 Intraoperatives Intervall1 Clearance 20-50ml/min <20ml/min 2 Eine intraoperative Dosiswiederholung ist auch im Falle eines grossen Blutverlustes (>1'500ml) indiziert. Spezifische Dosisanpassung falls Clearance <10ml/min, Hämodialyse, Hämofiltration. 3 Die empfohlene Dosis für die Dosiswiederholung ist nicht gewichtsadaptiert zu verabreichen. 4 Cave: Schwere Niereninsuffizienz und Leberinsuffizienz. 1 Antibiotikum Bereich/Eingriff 12-stdl. präemptive Therapie für 5 Tage Postoperatives Procedere 234 TMP/SMX1 Prostatastanzbiopsie Keine Prophylaxe2 TMP/SMX1 TUR-B TUR-P, Greenlightlaser, Vaporisation der Prostata Cefuroxim Perkutane Nephrolitholapaxie i.v. i.v. i.v. i.v. Dosis 81-160kg 1.5g 3g 3 2 Ampullen (à 80/400mg) 2 Ampullen (à 80/400mg) 2 Ampullen (à 80/400mg) 2 Ampullen (à 80/400mg) Dosis ≤80kg 4-stdl.3 Nephrektomie, Nephroureterektomie, Adrenalektomie Cefuroxim i.v. 1.5g 3g 3 4-stdl.3 6-stdl.3 6-stdl.3 Keine Wiederholung Keine Wiederholung Keine Wiederholung Keine Wiederholung 12-stdl.3 12-stdl.3 Intraoperatives Intervall1 Clearance >50ml/min 20-50ml/min <20ml/min2 Offene / retroperitoneoskopische / laparoskopische / roboterassistierte (DaVinci) Operationen TMP/SMX1 Ureterorenoskopie (URS) Oberer Harntrakt (endoskopisch) TMP/SMX1 Urethrotomia interna (UTI) i.v. Route 2 Alternativ: Antibiotikum zur Abdeckung prä-interventionell nachgewiesener Erreger. Bei Hochrisikopatienten, grosser Resektion oder nekrotischen Tumoren: Prophylaxe mit TMP/SMX i.v. 2 Ampullen (à 80/400mg). 3 Die empfohlene Dosis für die Dosiswiederholung ist nicht gewichtsadaptiert zu verabreichen. 1 Keine Prophylaxe Unterer Harntrakt (endoskopisch) Keine Prophylaxe Urodynamik Antibiotikum Urethrozystokopie Diagnostik Bereich/Eingriff Antibiotika-Prophylaxe Urologie Postoperatives Procedere 235 Cefuroxim plus Gentamicin i.v. i.v. i.v. i.v. i.v. i.v. 3g 3 500mg 3g 3 1.5g 5mg/kg (max. 540mg) 5mg/kg (max. 540mg) 3g 3 2 Ampullen (à 80/400mg) 1.5g 500mg 1.5g 4-stdl. Keine Wiederholung 3 4-stdl.3 8-stdl.3 4-stdl.3 6-stdl.3 Keine Wiederholung 12-stdl.3 Keine Wiederholung 12-stdl.3 8-stdl.3 12-stdl.3 1.Senn L et al. Aktualisierte Empfehlungen zur perioperativen Antibiotikaprophylaxe in der Schweiz, 2015. Swissnoso 2015;20(1):1-8. 2.Grabe M et al. Guidelines on urological infections. European Association of Urology 2015, limited update March 2015. http://uroweb.org/guideline/urological-infections/ 3.Bratzler DW et al. Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery. Am J Health Syst Pharm 2013;70:195-283. 4.A lexander J W et al. Updated recommendations for control of surgical site infections. ­A nnals of Surgery 2011:253(6):1082-93. 5.Gosselin RA et al. Antibiotics for ­preventing infection in open limb fractures. Cochrane Database­of Systematic Reviews 2004;1(CD003764). 6.Hauser CJ et al. Council of the Surgical Infection Society. Surgical Infection Society guideline:­prophylactic antibiotic use in open fractures: an evidence-based guideline. Surg Infect (Larchmt) 2006;7(4):379-405. 7.Wagenlehner FME et al. Antibiotikaprophylaxe in der Urologie. Urologe 2011;50:1469-1480. Literatur 2 6-stdl.3 8-stdl.3 6-stdl.3 Keine Wiederholung Alternativ: Antibiotikum zur Abdeckung prä-interventionell nachgewiesener Erreger. Bei Hochrisikopatienten, grosser Resektion oder nekrotischen Tumoren: Prophylaxe mit TMP/SMX. 3 Die empfohlene Dosis für die Dosiswiederholung ist nicht gewichtsadaptiert zu verabreichen. 1 Prothetik (z.B. Penisprothese AMS 700, Sphinkterprothese AMS 800) TMP/SMX1 Cefuroxim plus Metronidazol Radikale Zystektomie mit Ersatzblase Urethraplastik Cefuroxim Radikale Prostatektomie Universitätsspital Basel Klinik für Infektiologie & Spitalhygiene Petersgraben 4 | CH-4031 Basel Tel. +41 61 265 50 53 | Fax +41 61 265 31 98 [email protected] | http://infektiologie.unispital-basel.ch
