HER2-positives metastasiertes Mammakarzinom OS
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sonderreport HER2-positives metastasiertes Mammakarzinom OS-Benefit mit TrastuzumabEmtansin ab der 2. Therapielinie Durch innovative zielgerichtete Therapieansätze wurde das Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreie Überleben (PFS) beim HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom (mBC) in den letzten Jahren signifikant verbessert (1, 2, 5, 6). Kadcyla® (Trastuzumab-Emtansin) interagiert als Antikörper-Wirkstoff-Konjugat mit dem auf Tumorzellen überexprimierten HER2-Rezeptor und inhibiert dadurch die Zellproliferation. Nach der Aufnahme des Wirkstoffes in die Zelle bindet der Emtansin-Teil an die Mikrotubuli und löst den Apoptose-Prozess aus (3). Die chemotherapeutisch wirkende DM1-Komponente wirkt dadurch lokal, was zur Verträglichkeit der Therapie beiträgt (3). In der Schweiz ist Trastuzumab-Emtansin seit Mai 2013 zugelassen (4).** EMILIA: Trastuzumab-Emtansin als Zweit­ linientherapie versus Lapatinib / Capecitabin In der Phase III Zulassungsstudie EMILIA (991 Patientinnen) wurde bei Trastuzumab / Taxan vorbehandelten Patientinnen unter TrastuzumabEmtansin im Vergleich zu Lapatinib/Capecitabin (1:1 randomisiert) ein signifikant verlängertes medianes PFS beobachtet (9.6 vs. 6.4 Monate, HR 0.65, p < 0.0001) (2). In der finalen Auswertung, zeigte sich mit 29.9 Monaten in der TrastuzumabEmtansin Gruppe ein deutlich verlängertes medianes OS (vs. 25.9 Monate, HR 0.75, p = 0.0003) (5). Trastuzumab-Emtansin hatte dabei ein gutes Sicherheitsprofil, welches mit vorangegangenen Resultaten vergleichbar war (5). TH3RESA: Trastuzumab-Emtansin vs. Therapie nach Wahl bei mehrmalig vorbehandelten Patientinnen In der Phase III TH3RESA-Studie wurden 602 Patientinnen, welche mindestens 2 vorgängige Therapien gegen ihren mBC erhalten hatten, auf Trastuzumab-Emtansin oder eine Behandlung nach Wahl des Studienarztes (treatment of phycisian’s choice, TPC) 1:1 randomisiert. B ­ ereits 2014 publizierte Daten zeigten mit TrastuzumabEmtansin beinahe eine Verdoppelung des medianen PFS gegenüber TPC (6.2 vs. 3.3 Monate, HR 0.528, p < 0.0001) (1). Nach einem medianen Follow-Up von 30.5 Monaten wurde trotz der Möglichkeit des Cross-Overs eine signifikante Verbesserung des medianen OS um 6.9 Monate unter Trastuzumab-Emtansin beobachtet (22.7 vs. 15.8 Monate, HR 0.68, p = 0.0007) (6). Der OS-Benefit mit Trastuzumab-Emtansin wurde unabhängig von Alter, Hormon-Rezeptor Status, Anzahl vorangegangener Therapien und viszeraler Beteiligung beobachtet. Dabei traten unter Trastuzumab-Emtansin weniger unerwünschte Wirkungen ≥ 3. Grades auf als unter TPC (40.0% vs. 47.3%) (6). Die am diesjährigen ASCO von Dzimitrowicz et al. präsentierten Daten, bestätigen die Wirksamkeit von Trastuzumab-Emtansin bei Patientinnen, die mit Chemotherapie, Trastuzumab und Perjeta® (Pertuzumab) vorbehandelt waren (7). Die Studie schloss 82 Patientinnen ein, von denen 52% in der zweiten bzw. dritten Therapielinie mit Trastuzumab-Emtansin behandelt wurden. Die Daten von 78 Patientinnen konnten für die EffektivitätsAuswertung verwendet werden. Als vorgängige Therapie hatten 96.3% der Patientinnen Trastuzumab / Pertuzumab, meistens in Kombination mit Taxanen (87.8%) erhalten. 81.6% der Patientinnen hatten zu Beginn der Trastuzumab-Emtansin Therapie eine bis drei Metastasen (64.6% Knochen, 46.3% Lunge, 40.2% Leber, 59.8% Weichteilgewebe und 28.0% Gehirn). Die Rate der verlängerten B ­ ehandlungsdauer (prolonged duration on therapy, PDT, ­Trastuzumab-Emtansin ≥ 6 Monate) betrug 30.8%, das Tumor-­ Ansprechen (tumor response, TR) 17.9%. Mit Trastuzumab-­Emtansin in der zweiten Therapie­ Kadcyla® (Trastuzumab Emtansin): ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat aus einem humanisierten monoklonalen Antikörper, der über einen stabilen Thioether-Linker MCC kovalent mit DM1 verknüpft ist. Indikation: Kadcyla ist als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit HER2positivem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs indiziert, die mit Trastuzumab und einem Taxan vorbehandelt sind. Dosierung: 3-wöchentliche Infusionen: Initialinfusion: 3.6 mg/kg i.V. über 90 Minuten. Wurde die Initialinfusion gut vertragen, so können die weiteren Infusionen über 30 Minuten appliziert werden. Therapiedauer mit Kadcyla: bis zur Progression oder bis zum Eintreten inakzeptabler Toxizität. Administration: Zur Verhinderung von Medikationsfehlern sind unbedingt die Etiketten der Durchstechflaschen zu kontrollieren, damit sichergestellt ist, dass es sich bei dem vorbereiteten und applizierten Arzneimittel um Kadcyla (Trastuzumab-Emtansin) und nicht um Trastuzumab handelt. Herstellung der Infusionslösung durch Verdünnung eines berechneten Volumens rekonstruiertem Kadcyla in einer 250 ml 0,9% Natriumchlorid Lösung. Glucoselösung (5%) darf nicht zur Verdünnung von Kadcyla verwendet werden. Kadcyla darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Zur Applikation sollte ein 0.22 m Polyethersulfon (PFS)-Filter verwendet werden, und die Infusionsstelle sollte auf mögliche subkutane Infiltration (Paravasation) aufmerksam überwacht werden. Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe. Vorsichtsmassnahmen: Die Therapie mit Kadcyla sollte nur unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson durchgeführt werden, die in der Behandlung von Krebspatienten erfahren ist. Das Präparat sollte als intravenöse Infusion und nicht als intravenöse Schuss- oder Bolus­ injektion verabreicht werden. Das Management symptomatischer unerwünschter Ereignisse kann eine vorübergehende Therapieunterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie mit Kadcyla erforderlich machen. Nachdem eine Dosisreduktion vorgenommen wurde, sollte die Kadcyla-Dosis nicht wieder erhöht werden. Unerwünschte Wirkungen: Infusionsbedingte Reaktionen: Hitzewallungen mit Gesichtsrötung, Schüttelfrost, Pyrexie, Dyspnoe, Hypotonie, keuchende oder pfeifende Atmung, Bronchospasmus und Tachykardie. Weitere unerwünschte Wirkungen: interstitielle Lungenkrankheit (ILD) einschliesslich Pneumonitis. Hepatotoxizität (erhöhte Transaminasen, erhöhter Blutspiegel der alkalischen Phosphatase), Linksventrikuläre Dysfunktion. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Infektionen der Harnwege, Thrombozytopenie, Anämie, Hypokaliämie, erhöhte Transaminasen, Insomnia, Kopfschmerzen, Periphere Neuropathie, Schwindelgefühl, Blutung, Epistaxis, Husten, Dyspnoe, Übelkeit, Ostipation, Erbrechen, Diarrhöe, Mundtrockenheit, Abdominalschmerzen, Stomatitis, Ausschlag, Schmerzen des Bewegungsapparates, Arthralgie, Myalgie, Müdigkeit, Asthenie. Packung: Durchstechflasche zu 100 mg bzw. Durchstechfl asche zu 160 mg. Liste A. Kassenzulässig (L). Ausführliche Angaben entnehmen Sie bitte der publizierten Fachinformation unter www.swissmedicinfo.ch. Stand Mai 2016. Fazit Die finalen Daten der beiden Studien EMILIA und TH3RESA festigen die Position von Trastuzumab-Emtansin als Zweitlinientherapie beim HER2-positiven mBC nach einer Behandlung mit Taxan/Trastuzumab (2, 5). Auch bei mehrfach vorbehandelten Patientinnen führte Trastuzumab-Emtansin als wirksame Therapie zu einer signifikanten Verbesserung des OS (1, 6). Die am ASCO präsentierten Daten bestätigen zum ersten Mal die Wirksamkeit von Trastuzumab-Emtansin bei Patientinnen, die gemäss heutigem Standard mit Trastuzumab/Pertuzumab/Chemotherapie vorbehandelt sind (7). Seit 2014 ist Trastuzumab-Emtansin in den internationalen Guidelines (ASCO, ESO-ESMO, AGO) als Therapie ab der zweiten Linie mit einer starken Empfehlung aufgeführt (8–10). linie waren PDT und das TR im Vergleich zu ­späteren Therapielinien verbessert. ­Patientinnen mit ER / HR-positivem Status schienen in dieser Studie generell besser auf Trastuzumab-Emtansin anzusprechen, als ER/HR-negative Patientinnen. Nur 10% der Patientinnen brachen die Studie aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab (7). Literatur: 1. Krop IE, et al. (2014) Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, openlabel, phase 3 trial. The Lancet Oncology 15(7):689-699. 2. Verma S, et al. (2012) Trastuzumab Emtansine for HER2Positive Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine 367(19):1783-1791. 3. Wong DJL Hurvitz SA (2014) Recent advances in the development of anti-HER2 antibodies and antibody-drug conjugates. Annals of Translational Medicine 2(12). 4. www.swissmedicinfo.ch. 5.Diéras V, et al. (2016) Abstract P4-14-01: Trastuzumab emtansine improves overall survival versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer: Final results from the phase 3 EMILIA study. Cancer Research 76(4 Supplement):P414-01-P14-14-01. 6. Wildiers H, et al. (2015) Trastuzumab emtansine improves overall survival versus treatment of physician’s choice in patients with previously treated HER2-positive metastatic breast cancer: Final overall survival results from the phase 3 TH3RESA study. San Antonio Breast Cancer Symposium oral presentation S5-05. 7.Dzimitrowicz H, et al. (2016) T-DM1 Activity in Metastatic Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancers That Received Prior Therapy With Trastuzumab and Pertuzumab. Journal of Clinical Oncology 34 (suppl; abstr 585). 8. Giordano SH, et al. (2014) Systemic Therapy for Patients With Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Oncology 32(19):2078-2099. 9. Cardoso F, et al. (2014) ESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2). Annals of Oncology. 10.Diagnosis and Treatment of Patients with Primary and Metastatic Breast Cancer (2015). Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie E.V. IMPRESSUM Berichterstattung: Sonia Fröhlich de Moura Redaktion: Thomas Becker Unterstützt von Roche Pharma (Schweiz) AG, Reinach © Aerzteverlag medinfo AG, Erlenbach _ 2016 _ info@onkologie 4004 sonderreport Fall von Dr. med. Luciano Wannesson, Istituto Oncologico della Svizzera Italiana HER2-positives Mammakarzinom mit Knochen­ metastasen: 8 Jahre Rezidivtherapie* Steckbrief der Patientin Alter Diagnose 84 Jahre (Jahrgang 1932) – Erstdiagnose: Duktales Mammakarzinom links, cT2 cN2 M0, ER 50%, PR <5%, HER2-positiv – Rezidiv: Knochenmetastasen 2 Jahre nach Abschluss der adjuvanten Therapie, ER 10%, PR negativ, Ki-67 10%, HER2-positiv Behandlung – H ormontherapie mit Letrozol und Radiotherapie –1 . Linie Trastuzumab/Vinorelbin** –T rastuzumab/Letrozol** –2 . Linie Trastuzumab/Taxol** –T rastuzumab/Fulvestrant –3 . Linie Lapatinib/Capecitabin** –4 . Linie Trastuzumab-Emtansin rogredienz nach Letrozol und Radiotherapie Ansprechen – P – Trastuzumab/Vinorelbin: Initial komplettes Ansprechen –T rastuzumab/Letrozol: Letrozol wegen Gelenkschmerzen abgesetzt – Trastuzumab/Taxol: Initial gutes Ansprechen –E rhaltungstherapie mit Trastuzumab/Fulvestrant: Initiale Krankheitsstabilisierung, Progression nach 1.5 Jahren –T rastuzumab-Emtansin: Initial Krankheitsstabilisierung, 3 Jahre nach Therapie‑ beginn Anzeichen einer Progression Hintergrund: Nach der Entdeckung eines Knotens in der linken Brust wurde bei der postmenopausalen Patientin im Jahr 2001 ein Hormonrezeptor-positives, HER2-positives, invasiv duktales Mammakarzinom (cT2 cN2 ER 50% PR < 5% HER2+) diagnostiziert. Nach einer neoadjuvanten Chemotherapie wurde eine MastektoApril 2013 mie links inklusive Axilladissektion durchgeführt, gefolgt von einer adjuvanten Hormontherapie mit Tamoxifen (bis 2006). 2008 wurde ein Rezidiv in der linken Brust mit Knochenmetastasen ischial links im Bereich der dritten Rippe und des Brustbeins entdeckt sowie zahlreiche kleine Metastasen in der Lendenwirbelsäule. November 2015 Juni 2014 April 2016 September 2014 Abb. 1: Krankheitsverlauf unter Trastuzumab-Emtansin. April 2013: Status vor Therapiebeginn mit Trastuzumab-Emtansin info@onkologie _ 04 _ 2016 Dr. med. Luciano Wannesson Therapie: Eine durch Radiotherapie ergänzte Hormontherapie mit Letrozol (2008–2009) wurde initiiert. Die folgende Therapie mit Trastuzumab/ Vinorelbin führte zu einem kompletten metabolischen Ansprechen; die Behandlung wurde mit Trastuzumab als Monotherapie weitergeführt. Eine zusätzliche Hormontherapie mit Letrozol musste aufgrund starker Gelenkschmerzen abgebrochen werden. Nach drei Therapiezyklen mit Trastuzumab/Paclitaxel zeigte sich in der PET eine komplette Remission (2010). Die Trastuzumab-Behandlung wurde mit Fulvestrant als Erhaltungstherapie ergänzt und weitergeführt. Nach vier Monaten wurde die Patientin aufgrund einer Krankheitsprogression in Knochen und Leber auf Lapatinib/Capecitabin umgestellt. Weitere 7 Monate später kam es erneut zur Progression, woraufhin im Mai 2013 die Therapie mit Trastuzumab-Emtansin initiiert wurde. Im Dezember 2014 wurden die Gallenblase und das 5. Segment der Leber laparoskopisch entfernt, die Therapie mit Trastuzumab-Emtansin wurde weitergeführt. In der PET zeigte sich im Februar 2015 eine Stabilisierung der Krankheit und die Trastuzumab-Emtansin Behandlung wurde fortgesetzt. Verlauf: Die Patientin sprach gut auf die Therapie an, insbesondere die Hirnmetastasen waren regredient. Gegenwärtige Situation: Im April 2016 wurde eine Krankheitsprogression festgestellt. Eine lokale Radiotherapie ist geplant und der Entscheid über die Weiterführung der Trastuzumab-Emtansin-Therapie ist noch ausstehend. Kommentar: Die Patientin hat ein gutes Ansprechen auf die Therapien mit Trastuzumab und Trastuzumab-Emtansin gezeigt. Der HER2-positive Status blieb auch nach 6 Jahren unter anti-HER2 gerichteten Therapien bestehen. Erst nach fast drei Jahren unter Trastuzumab-Emtansin zeigte sich eine Krankheitsprogression. * Die Verantwortung für den Fall liegt beim Experten. ** Trastuzumab ist zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom in der Schweiz indiziert, wenn die Tumoren HER2 überexprimieren: •als Monotherapeutikum zur Behandlung von Patienten, die bereits eine oder mehrere Chemotherapien gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben, •in Kombination mit einem Taxan zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. In Kombination mit Aromatasehemmern bei post-menopausalen Patientinnen mit HR-positivem Mammakarzinom, ohne vorherige Chemotherapie-Behandlung im mBC 41
