Theranostik bei neuroendokrinen Neoplasien

THERANOSTIK für GEP-NET
Prof. Dr. med. Richard P. Baum
Klinik für Molekulare Radiotherapie / Zentrum für Molekulare Bildgebung (PET/CT)
ENETS Center of Excellence
Zentralklinik Bad Berka
Adapted from Michelangelo, Sixtin Chapel, Rome
THERANOSTIK
Therapie
und
Diagnostik
Theranostische Konzepte bei der nuklearmedizinischen
Behandlung neuroendokriner Neoplasien
Dresden, 22. April 2016
2002
Receptor Scintigraphy Using the
99mTc-Labelled Somatostatin Analogue
EDDA–TRICINE–HYNIC–TOC in 450 studies:
Clinical Results In Different Tumor Types And Comparison with
111In DOTATOC During 90Y-DOTATOC Radioreceptor Therapy
R.P. Baum, M. Schmücking, S. Fischer,
C. Przetak, A. Niesen, H.R. Mäcke*
EDDA-HYNIC-TRICINE-TOC
O
cyclic octopeptide
D-Phe
HN
N
NH2
Thr(ol)
hydracino nicotin amide
=complex function for Tc
Tyr
D-Trp
Cys
Thr
Lys
D-Phe1-Tyr3-Octreotide
HO
HYNIC-TOC
coligand
Cys
OH
H
N
O
HO
HO
EDDA: Ethylenediamine-N-N`-diacetic acid
TRICINE
heterocyclic coligand
HYNIC TOC
Tricine
Tin
Vial 2
Sterile Bottle
EDDA salt
Vial 1
Kit- Preparation
99mTc
– EDDA – HYNIC - TRICINE –TOC
1. Dissolving of EDDA
•
•
Addition of 0.5 ml sterile isotonic NaCl- solution to vial_1
2- 5 min intense shaking ( complete solution ! )
2. Addition of Vial_1 to Vial_2
•
3- 5 min intense shaking
3. Addition of 0.75 ml 99mTc04- - Eluate
•
500 MBq to 2.5 GBq ( no first generator eluate ! )
4. 45- 60 min Boiling
•
Waterbath (Pb-shield)
5. Cooling
6. Quality Control
•
•
Before use: HPLC - analysis and TLC
Periodically: LAL (endotoxins), sterility testing
Peak t=23‘
Radiochemical purity > 98 %
Product stability in vitro 4 - 6 h
HPLC: Flow 1.0 ml / min, LiChrosor RP-18 (5 µm)
Eluate: Acetonitrile (MeCN) / H2O = 5 to 95 % MeCN
Patienten-Selektion
Was muss vor PRRT bekannt sein?
• Histologie / Immunohistochemie
- Grading, Proliferationsrate (Ki-67), CgA, Synaptophysin,
hormonelle Aktivität (e.g. Glucagon, Gastrin, Insulin)
• Rezeptordichte – idealerweise RezeptorPET/CT (SUV) oder Szintigraphie (Tektrotyd)
• Nierenfunktion – MAG3 (TER)
• Blutbild, klin. Labor – Ery, Leuko, Thrombo, Krea, BUN
EJNMMI February 2013
PRRT
extrapankreatisches Gastrinom
99mTc
68Ga
EDDA/HYNIC-TOC
Szintigrapie
und
DOTATOC PET/CT
261579_2016_GG
Patient, 72 Jahre (zum Zeitpunkt der Diagnose 57 Jahre)
Diagnose
CUP-NET cTx pN1 cMx, ED 07/2001
03/2001
Zufallsbefund Lymphknotenvergrößerung
(Ultraschall Abdomen)
07/2001
FNP: neuroendokriner Tumor,
Proliferative Aktivität (Ki-67) 10 %, Gastrin/SSTR positiv
CT / MRT: kein Primum, keine Metastasen
Laparotomie, peripankreatische Exstirpation
einer Lymphknotenmetastase (NET)
10/2001
postoperativ (!) Rezeptor-Szintigraphie
mit Tc-99m-EDDA/HYNIC-TOC (640 MBq)
3093421
Tc-99m HYNIC-TOC Szintigraphie ( Oktober 2001)
261579_2016_GG
Tc-99m HYNIC-TOC SPECT ( Oktober 2001)
Primärtumor Pankreasregion
Lebermetastase (8 mm)
SPECT Abdomen
3093421
1. Gut differenziertes, funktionelles neuroendokrines Neoplasma (extrapankreatisches
Gastrinom) mit hepatischen und lymphonodulären Metastasen, ED 03/2001
Proliferative Aktivität (Ki-67/MiB1) 10 %
Immunhistochemisch Expression von Chromogranin und Synaptophysin sowie Gastrin
70 % der Tumorzellen zeigen eine membrangebunde Färbung mit SSTIIa
07/2001
Laparotomie und peripankreatische Exstirpation einer Lymphknotenmetastase eines
neuroendokriner Tumor (immunhistologisch Expression von Chromogranin A)
11/2001
Peripankreatische und paraaortale Lymphkotenexstirpation sowie Resektion einer
Lebermetastase aus dem rechten Leberlappen (S6), intraoperativer Einsatz Gammasonde
04/2001
Beginn Octreotid-Therapie (Sandostatin LAR 30 mg/Monat bis 12/2008, dann PD)
03-10/2009 3 Kurse einer peptidvermittelten Radiorezeptortherapie (PRRT) – PR, danach 3 Jahre SD
15.03.2012 Pankreaslinksresektion, Splenektomie, Exzision peripankreatischer/paraaortaler
Lymphknoten (histologisch extrapankreatisches Gastrinom)
10/12+02/13 4. und 5. PRRT – PR, gefolgt von SD über 2.5 Jahre
11/15+02/16 6. und 7. PRRT – PR / SD
2. Adenokarzinom des Rektums, ED 01/2015
Tumorklassifikation pT2 pN1b cMx R0 pM0 G2 Stadium III
01/2015
05/2015
17.09.2015
Tiefe anteriore Rektumresektion mit Anlage eines protektiven Loop-Ileostomas Intravenöse
Portimplantation via Vena cephalica dextra
Adjuvante Radiochemotherapie – Radiatio des kleinen Beckens (GD bis 45,0 Gy) und Boost auf
die ehemalige Tumorregion bis GD von 50,4 Gy und simultane Chemotherapie mit 5-FU
Ileostomarückverlegung, peritoneale Probeentnahme
261579_2016_GG
Ga-68 DOTATATE PET/CT vor PRRT (Mai 2008)
261579_2016_GG
Radio-Rezeptor-Therapie (PRRT)
Applikation von
Applikation von
Applikation von
Applikation von
Applikation von
Applikation von
Applikation von
5500 MBq Lu-177 DOTATATE am 24.03.2009 (1. Kursus)
5500 MBq Lu-177 DOTATATE am 21.07.2009 (2. Kursus)
7000 MBq Lu-177 DOTATOC am 12.10.2009 (3. Kursus)
7400 MBq Lu-177 DOTATOC am 29.10.2012 (4. Kursus)
6400 MBq Lu-177 DOTATOC am 05.02.2013 (5. Kursus)
5900 MBq Lu-177 DOTATOC am 17.11.2015 (6. Kursus)
6600 MBq Lu-177 DOTATOC am 03.02.2016 (7. Kursus)
Kumulativ verabreichte Aktivität 44.3 GBq (1197 mCi) Lu-177
Aktueller Tumorstatus
Fortführung der Therapie
Partielle Tumor-Rückbildung (Partial Remission nach RECIST und PERCIST)
261579_2016_GG
Ga-68 DOTATOC PET/CT vor 7. PRRT – 15 Jahre nach ED (Februar 2016)
261579_2016_GG
Lu-177 DOTATOC 7. PRRT (Februar 2016)
261579_2016_GG
Molekulare Bildgebung und Therapie
mit Radiopeptiden - Schlüssel-Schloss-Prinzip
THERANOSTIK
E SEE
WHAT
TREAT
Schematic
Representation of a W
Drug
for Imaging
andWE
Targeted
Therapy
Target
Schloss
• Antigene
(e.g. CD20, HER2)
• GPCRs
• Transporter
• Enzyme & Inhibitoren
Ligand
Schlüssel
• Antikörper
• Peptide
Chelator
Linker
Agonisten und Antagonisten
68Ga, 90Y, 177Lu
Diagnostik
•
99mTc, 111In, 67Ga
• 64Cu, 68Gallium
• Gd3+
Therapie
•
177Lutetium
•
213Bi, 188Re
•
90Yttrium
PATIENT EVALUATION BEFORE PEPTIDE RECEPTOR
RADIONUCLIDE THERAPY
Treatment decisons based on Ga-68 SMS receptor PET/CT
The quantitative approach
WE SEE WHAT WE TREAT!
SUVmax = 353.7
(Highest ever recorded SUVmax at our
center in a neuroendocrine tumor patient)
Ga-68 DOTATOC PET/CT
Aug-2015
Eur J Nucl Med Mol Imaginge 2011 Sep;38(9):1659-68
Responder –
42% reduction
in SUVmax
Dose to tumor
– 371 Gy
Ga-68 DOTATOC PET/CT
Non – responder
125% increase in
SUVmax
Dose to tumor –
25 Gy
Pankreas NET
99mTc
Tektrotyd Szintigraphie
und
68Ga DOTATOC PET/CT
900081_2016_MW
Gut differenziertes, nonfunktionelles neuroendokrines Neoplasma der
Pankreaskauda mit bilobärer Lebermetastasierung und ossären Filiae, ED 05/2013
Initiales Tumorstadium pT3 pN1(5/30) L1 V0 Pn1 pM1(HEP), R0, G2
Proliferationsrate (Ki-67) <4%, Mitoserate 8 MF/10 HPF
Immunhistochemisch Expression von Chromogranin und Synaptophysin
03/2013
29.05.2013
14.04.2015
Erstsymptome (abdominelles Druckgefühl)
Pankreaskaudaresektion, atypische Leberteilresektion, Splenektomie
Nachweis SMS-R-positiver Lebermastastasen
(Tc-99m Tektrotyd-Szintigraphie)
06/2015
Progressive Disease (deutlich Somatostatin-Rezeptor positive
Lebermetastasen bilobär sowie ossäre Filiae im Ga-68 DOTATOC PET/CT)
3 Kurse peptidvermittelter Radiorezeptortherapie (PRRT) – partielle
Remission
06-12/2015
Weitere Diagnosen
Pankreopriver Diabetes mellitus (nicht insulinpflichtig), V.a. GIST (Ø 7 mm) in der Muscularis im
Magenkorpus, leichte Anämie vor PRRT, chron. Prostatitis (Biopsie 2014 unauffällig), verplumpte
Nebenniere links (V.a. noduläre Hyperplasie)
900081_2016_MW
Vor PRRT - Tc-99m Tektrotyd Szintigraphie (April 2015)
Ga-68 DOTATOC PET/CT (Juni 2015)
900081_2016_MW
Radio-Rezeptor-Therapie (PRRT)
Applikation von 6900 MBq Lu-177 DOTATOC am 03.06.2015 (1. Kursus)
Applikation von 7400 MBq Lu-177 DOTATOC am 19.08.2015 (2. Kursus)
Applikation von 7400 MBq Lu-177 DOTATOC am 01.12.2015 (3. Kursus)
Kumulativ verabreichte Aktivität 21.7 GBq (568 mCi) Lu-177
Aktueller Tumorstatus
Partielle Tumor-Rückbildung (Partial Remission nach RECIST / PERCIST)
900081_2016_MW
Lu-177 DOTATOC PRRT (Juni 2015)
GK ant. & post. 21 h.p.i.
SPECT/CT 42 h.p.i.
F-18 FDG PET (Aug. 2015)
MIP image (Mismatch)
900081_2016_MW
Ga-68 DOTATOC PET/CT (April 2016) – Restaging nach 3. PRRT (mPR)
Overall Survival
Median overall survival 59 months
RADIOPEPTIDE THERAPY (ZKL BAD BERKA)
16 1
As of March 24, 2016
Patients treated
n = 1380
Therapy cycles
n = 4902
Lu-177
n = 3265
Y-90
n = 1637
2005
1243
Lu-177 DOTA-TATE
Lu-177 DOTA-NOC
21
Y-90
3
Lu-177
Mean
3.34 GBq
6.46 GBq
Max.
9,50 GBq
12.0 GBq
Age:
4 – 85 years
Median: 59.7 years
LU-177 DOTA-TOC
Lu-177-JR11
1102
511
Y-90 DOTA-TATE
Y-90 DOTA-NOC
Y-90 DOTA-TOC
Y-90-other
Center for Molecular Radiotherapy, Zentralklinik Bad Berka
Primary tumors of patients with metastatic NETs
treated by PRRT (n=1318 patients)
500
450
425
400
350
323
300
250
200
150
100
50
0
177
141
87
56
28
25
20
16
9
5
5
1
1972
1987
Autoradiography 1984
1991
1992
1993
1994
Scintigraphy 1987
1996
2000
2012
PRRT 1994
Courtesy Lisa Bodei
• somatostatin first isolated (Roger Guillemin)
• octreotide synthesis
• scintigraphy with 123I-octreotide
• 111In-octreotide first employed
• five G-protein coupled somatostatin receptors
(sst1–5), identified and cloned
• 111In-octreotide registered (OctreoScan)
• First PRRT with high-dose 111In-octreotide
• First 90Y-octreotide PRRT- 20 years ago
• First 177Lu-octreotate PRRT
• Phase III registration trial of 177Lu-octreotate
NETTER-1 trial: First results reported at ESMO 2015
First Presentation at ESMO, Sep. 27, 2015 (Vienna)
177Lu-Dotatate
Significantly Improves Progression-Free
Survival in Patients with Midgut Neuroendocrine Tumours:
Results of the Phase III NETTER-1 Trial
Jonathan Strosberg1, Edward Wolin2, Beth Chasen3, Matthew Kulke4, David
Bushnell5, Martyn Caplin6, Richard P. Baum7, Erik Mittra8, Timothy Hobday9, Andrew
Hendifar10, Kjell Oberg11, Maribel Lopera Sierra12, Philippe Ruszniewski13, Dik
Kwekkeboom14
on behalf of the NETTER-1 study group
1
Moffitt Cancer Center, Tampa, FL 33612, USA;2 Markey Cancer Center, University of Kentucky, Lexington, KY
40536-0093, USA;3 University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA;4 Dana-Farber
Cancer Institute, Boston, MA 02215, USA;5 University of Iowa, Iowa City, IA 52242, USA;6 Royal Free Hospital,
London, United Kingdom;7 Zentralklinik, Bad Berka, Germany;8 Stanford University Medical Center, Stanford,
CA 94305, USA;9 Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN 55905, USA;10 Cedars Sinai Medical Center,
Los Angeles, CA 90048, USA;11 University Hospital, Uppsala University, Uppsala, Sweden;12 Advanced
Accelerator Applications, New York, NY 10118, USA;13 Hopital Beaujon, Clichy, France;14 Erasmus Medical
Center, Rotterdam, Netherlands
Presentation Presidential Session II of the 18th ECCO – 40th ESMO – European Cancer Congress 2015, 27 September 2015, abstract 6LBA, Vienna
35
N = 229 (ITT)
Number of events: 90
Progression-Free Survival
• 177Lu-Dotatate:
•
23
Oct 60 mg LAR: 67
177Lu-Dotatate
Median PFS: Not reached
Hazard ratio : 0.21 [0.129 –
0.338] p < 0.0001
79% reduction in the
risk of disease
progression/death
Octreotide LAR 60 mg
Median PFS: 8.4 months
Estimated Median PFS in
the 177Lu-Dotatate arm
≈ 40 months
All progressions centrally confirmed and independently reviewed for eligibility (SAP)
Presentation Presidential Session II of the 18th ECCO – 40th ESMO – European Cancer Congress 2015, 27 September 2015, abstract 6LBA, Vienna
36
Overall Survival (interim analysis)
0.5
N = 229 (ITT)
Number of deaths:
• 177Lu-Dotatate:
• Octreotide 60 mg
35
LAR:
13
22
p=0.0186
Presentation Presidential Session II of the 18th ECCO – 40th ESMO – European Cancer Congress 2015, 27 September 2015, abstract 6LBA, Vienna
37
Summary and Conclusions
•
Final analysis: In this first prospective randomized study in patients with
progressive metastatic midgut NETs, 177Lu-Dotatate was superior to
Octreotide 60 mg in terms of:
− PFS (not reached vs 8.4 months, p<0.0001)
•
•
•
•
− ORR (19% vs 3%, p<0.0004)
Treatment with 177Lu-Dotatate induce a 79% reduction in the risk of
disease progression/death (Hazard ratio : 0.21)
Interim analysis suggests increased OS (13 vs 22 deaths), to be confirmed by
final analysis(
Currently available safety data confirm the results of Phase I-II study, with
favorable safety profile
While few treatment options are available for patients progressing under
SSAs, 177Lu-Dotatate appears as a major advance for this patient population
Presentation Presidential Session II of the 18th ECCO – 40th ESMO – European Cancer Congress 2015, 27 September 2015, abstract 6LBA, Vienna
38