State-of-the-Art:
Radionuklidpeptidtherapie (PRRT) bei
GEP neuroendokrinen Tumorpatienten
Michael GABRIEL
AKh Linz, Institut für Nuklearmedizin und Endokrinologie
Medizinische Universität Innsbruck, Universitätsklinik für Nuklearmedizin
18. Jänner 2013
OGN – Zell am See
 Die überwiegende Mehrzahl der ubiquitär vorkommenden
Tumore entspringt dem Gastrointestinaltrakt (ca. 67,5%)
bzw. dem Bronchopulmonalsystem (ca. 25,3%).
 Diese Art der Tumore zeigen häufig typische klinische
Symptome (Diarrhoe oder Flush), verursacht durch
biogene Amine, Neuropeptide und Neurotransmitter des
Tumorgewebes (funktionell-aktiv)

Bei 40-60% aller Patienten liegen zum Zeitpunkt der
Diagnosestellung bereits Metastasen vor.

Somatostatinrezeptorexpression !!
Folie 2
In: Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up
Öberg et al. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii124–vii130, 2012
Folie 3
„Rezeptor-mediierte-Bildgebung“
Als Beispiel das Somatostatin – Analogon
([68Ga]DOTA-TOC)
[68Ga]DOTA-DPhe-Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr(ol)
Peptid-Hormon-Rezeptoren (SSTR)
Metabolisierung
Tumorzelle
Anreicherung
Affinity Profiles:
Kam et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2012) 39 (Suppl 1):S103–S112
Folie 5
Radionuklidpeptidtherapie
Folie 6
Lutetium-177 versus Yttrium-90
Nuklid
Halbwertszeit
(d)
Zerfallsart
Max. BetaEnergie (MeV)
Optimaler
Durchmesser von
Läsionen
90Y
2,7
Beta
2,27
3,4 cm
177Lu
6,7
Beta,
0,497
2 cm
Gamma
Physikalische Charakteristika von derzeit am meisten verwendeten Radionukliden für die Radionuklidtherapie
mit markierten SST-Analoga
177Lu
ist durch seine Beta- und Gamma-Strahlung geeignet zur Therapie und kann zugleich für die Szintigraphie
und Dosimetrie genutzt werden.
Folie 7
Combination Radionuclide Therapy Using
177Lu-
and 90Y-Labeled Somatostatin Analogs
Marion de Jong et al. J Nucl Med (46): 2005, suppl 1:13S-17S.
Folie 8
Therapiemodalität:
Bei wem? Wie? Wann?
Folie 9
Indikationen:
1. Die Anwendung der genannten Radiopharmaka ist bei
Patienten mit metastasierten / inoperablen Tumoren mit
deutlicher SSTR-Expression in der nuklearmedizinischen
Bildgebung (Szintigraphie / PET)
2. In erster Linie bei Patienten mit Tumoren neuroendokrinen
Ursprungs
Folie 10
Kontraindikationen:
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Läsion(en) die keine SSTR-Expression aufweist(en)
• Lebenserwartung < 3 Monaten
• Karnofsky-Index < 50%
• Niereninsuffizienz (Serum Kreatinin > 1.7 mg/dl, 24 h-KreatininHarnausscheidung < 70 ml/min, GFR < 30ml/min)
• Ausgeprägte Blutbildveränderungen
• CRP-Anstieg als Indikator für eine akute Entzündung
• Laufende antitumorale Therapie wie Chemotherapie,…
• Bei weiteren Malignomen - Einsatz der PRRT individuell zu
entscheiden
Folie 11
Cave! - Nierenfunktion
Diabetes Mellitus
Arterielle Hypertonie
Bodei L et al.
Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008)
35:1847–1856
Protokolle:
90Y-DOTA-TOC
177Lu-DOTA-TATE
 2-4 Einzelgaben
 4 Einzelgaben
 2000-4400 MBq Einzeldosis
 7400 MBq Einzeldosis
 Prätherapeutische
Dosimetrie mit 111In-Oct
 Therapiebegleitende
Dosimetrie
 Abstand zw. den Therapien,
6-8 Wochen
 Abstand zw. den
Therapien, 6-10 Wochen
 „Basler Protokoll“
 „Rotterdamer Protokoll“
Folie 13
„Innsbrucker Protokoll“
Folie 14
111In-DOTA-Tyr3-OCTREOTIDE
Dosimetrie
Primärtumor:
>50 Gy/GBq
Lebermetastasen:
>20 Gy/GBq
24h p.i.
48h p.i.
Treatment Algorithm.
Folie 16
Öberg et al. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii124–vii130, 2012
???
Algorithm for the treatment of
patients with inoperable and/or
metastasized GEPNETs.
Kwekkeboom et al.
Endocrine-Related Cancer
(2010)
Folie 17
1. Interdisziplinäres
Management
(„Tumorboard“)
2. Zentrumsbildung
Folie 18
Ergebnisse – 90Y-DOTA-TOC
Folie 19
2/3 objektives Ansprechen resp.
Stabilisierung + Besserung der
Symptome bei einem Großteil der
Patienten mit Carcinoidsyndrom
J Clin Oncol 28:1652-1659
Gutes Therapieansprechen
korreliert mit einem längeren
Überleben ! - Analyse in 1109
Patienten
J Clin Oncol 29:2416-2423.
Ergebnisse – 177Lu-DOTA-TATE
Folie 22
Kwekkeboom et al. J Clin Oncol
2008: 26:2124-2130.
 Analyse der Therapieeffizienz in 310 Pts.
 Analyse der Toxizität in 504 Pts.
 Kumulative Aktivitäten von 27,8-29,6 GBq
 4 Therapiezyklen
 Therapieintervall von 6 bis 10 Wochen
Wirksamkeit
 Median Time to Progression in Patienten, die
keine PD hatten:
40 Mo.
 Median OS von der Diagnose:
128 Mo.
 Verglichen mit historischen Kontrollen Überlebensvorteil von
40 – 72 Mo.
Kwekkeboom et al. J Clin Oncol 26:2124-2130.
Prädiktoren für gutes
Therapieansprechen
+
hoher initialer
Tumoruptake
geringe
Lebermetastasierung
geringer KarnofskyIndex
hohe Tumorload
Kwekkoboom et al. J Clin Oncol 23:2754-2762.
Gutes Therapieansprechen nach 5 Gaben 177Lu-DOTA-TATE;
Posttherapeutischer Scan
Patientin der Universitätsklinik für Nuklearmedizin Innsbruck
Folie 27
Kwekkeboom et al. J Clin Oncol 26:2124-2130.
Folie 28
68Ga
vor PRRT
68Ga
nach PRRT
18F-FDG
nach PRRT
34-jähriger Patient mit einem
metast. NE-Pankreastumor
vor und nach PRRT;
CT vor PRRT
CT nach PRRT
Gabriel et al. J Nucl Med. (2009), 50:1427-1434
Folie 29
Zeichen einer
Entdifferenzierung mit
prognostisch schlechtem
Verlauf
Nebenwirkungen
 Akute:
- Übelkeit in 25%, Erbrechen in 10%
- Hormon-bezogene Krise in 6 Pts.
 Subakute:
- Hämatolog. NW: WHO III,IV in 9,5%
- passagerer Haarverlust: 62% der Pts.
 Schwerwiegende NW in 9 Pts.:
- Niereninsuffizienz in 2 Pts.
- Leberschaden in 3 Pts.
- MDS in 4 Pts.
Folie 30
Quality of Life in 265 Patients with Gastroenteropancreatic
or Bronchial Neuroendocrine Tumors Treated with
[177Lu-DOTA0,Tyr3]Octreotate
Khan et al. J Nucl Med 2011; 52:1361–1368
1. Global Health Status (GHS) / Quality of Life (QOL), Karnofsky Index,
and symptoms improved clinically significant .
2. There was no decrease in QOL in patients who had no symptoms
before therapy.
3. Improves the patients’ self-assessed QOL.
Folie 31
Improved Control of Severe Hypoglycemia in Patients
with Malignant Insulinomas by Peptide Receptor
Radionuclide Therapy
van Schaik E et al. J Clin Endocrinol Metab 2011
1. Five patients with metastatic insulinomas had stable disease for a
mean period of 27 months. During these months, the patients were
without any hypoglycemic episodes. Finally, three of five patients died
because of progressive disease.
2. PRRT can stabilize tumor growth and can be very successful in further
controlling severe hypoglycemia in malignant insulinomas.
3. This resulted in improved survival outside the hospital setting.
Folie 32
68Ga-PET
im Nov. 2010
68Ga-PET
im Mai 2011
Insulinom,
Primum im
Pankreasschwanz mit
ausgedehnter
hep. Filial.
Männl. Pat., 68a, m, 2x 90Y-DOTA-TOC - Gesamtaktivität von 8580 MBq
Zusammenfassung:
Folie 34
Wirksamkeit der PRRT
Author, year
n
Compound
% Remission
Otte A, 1999
29
Y-90-DOTA-TOC
40
Paganelli G, 2001
30
Y-90-DOTA-TOC
23
Waldherr C, 2001
41
Y-90-DOTA-TOC
24
Virgolini I, 2002
154
Y-90-DOTA-LAN
14
Waldherr C, 2002
39
Y-90-DOTA-TOC
23
Chinol M, 2002
256
Y-90-DOTA-TOC
20
Teunissen JJ, 2004
50
Lu-177-DOTA-TATE
48
Paganelli G, 2002
87
Y-90-DOTA-TOC
28
Kwekkeboom DJ, 2005
131
Lu-177-DOTA-TATE
28
Forrer F, 2005
27
Y-90-TOC/ Lu-177-TOC*
25
Forrer F, 2006
116
Y-90-DOTA-TOC
27
Frilling A, 2006
20
Y-90-TOC/ Lu-177-TOC*
25
*In case of progression after 90Y-DOTA-TOC, 177Lu-DOTA-TOC
Folie 35
was used
mean: 24%
range: 14-48%
Zusammenfassung (2):
 Rel. vergleichbare Ergebnisse; Lu-177 und Y-90;
 Passageres NW-Profil; v.a. GI-NW, hämatologische NW;
 Cave – dauerhafte Nierenschäden; speziell bei höheren
Einzeldosen, Vorschäden, hoher Nierenuptake,…
 Insgesamt gute Verträglichkeit und Benefit für QOL.
 Grundsätzlich bei früherem Einsatz bessere Ergebnisse;
 Responder zeigen auch ein längeres progressionsfreies
Überleben
Folie 36
Quo Vadis?
- Herausforderungen für
die Zukunft
Folie 37
1. Therapiemodalität:
- Fraktioniert vs. hochdosierte Aktivitäten;
- Lu-177 / Y-90
2. Kombinationen mit anderen Therapie-(formen),
z.B.: Capecitabine, SST-Analoga, SIRT,…
3. Neue Isotope: Bi-213,…
4. Verbesserter Nierenschutz
5. Prospektive randomisierte Vergleichsstudien, ev.
auch im (neo-)adjuvanten Setting
6. Klare Therapiekonzepte bei NET-Patienten
7. Finanzierung - Zentrumsbildungen
Folie 38
Vielen Dank für ihre Aufmerksamkeit!
Folie 39
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Präsentation zu PRRT bei neuroendokrinen Tumorpatienten