Virologie Zusammenfassung
Werbung
Virologie - - - - Viren = obligat intrazelluläre Parasiten, ohne eigenen Stoffwechsel, die sich nur in lebenden Zellen vermehren; keine PBS, keine Energiegewinnung DNA oder RNA, einzel- oder doppelsträngig, segmentiert oder nicht-segmentiert, linear oder zirkulär Vermehrung: Assembly Capsid, Glycoproteine, evtl. umhüllt (Doppelmembran mit Proteinen) Durch Umhüllung nicht Stabilität in Umwelt AB!, Empfindlichkeit gegenüber DI zu (Bsp.: HIV, Herpes, Influenza, Ebola) unbehüllt: Noroviren, Rotaviren, Adenoviren, Papillomaviren Baltimore Klassifikation: Einteilung in 7 Gruppen, gemäß der Strategie, wie sie aus ihrem Genom zur mRNA kommen! 1) dsDNA: Adenoviren, Herpesviren 2) ssDNA: Parvoviren 3) dsRNA: Reoviren 4) (+)ssRNA: Picornaviren 5) (-)-ssRNA: Orthomyxoviren 6) ssRNA, reverse Transkriptase: Retrovire 7) dsDNA, reverse Transkriptase: Hepadnaviren DNA-Viren: Replikation im Zellkern, Therapie hemmt Virusreplikation, aber Genom bleibt erhalten -> selbst nach Ausheilung: Virusreaktivierung bei Immunsuppressionmöglich RNA-Viren: Replikation im Zytoplasma -> Therapie hemmt Replikation -> RNA geht verloren = Heilung; Re-Infektion mgl. Krankheitssymptome bei Virusinfektionen: o Direkte zytopathische Effekte ⇒ z.B. Lungenentzündung, Durchfall, Exanthem (VZV) o Immunantwort / Erkennung der Virusinfektion Lokal: Inflammation (Rubor, Dolor, Calor, Functio laesa) Systemisch: Allgemeinsymptome, Exanthem (z.B. Masern) o Chronische Inflammation ⇒ Zirrhose (Leber), Tumoren, Immundefekt (HIV) o Transformation (EBV, HPV) ⇒ Aktivierung der Zellteilung (Mitose) ⇒Inhibition des Zelltods o Bei Immunsupprimierten kaum/keine Warnsymptome Wirtsspektrum beschreibt, welche Arten infiziert werden können Tropismus beschreibt, welche Zellarten eines Wirts infiziert werden Zoonosen: Übertragung von Viren von Tier auf Mensch (SARS, Ebola, AIDS) Virulenz: Eigenschaft eines Virus, eine Krankheit auszulösen Attenuiertes Virus: kann keine Krankheit mehr auslösen, weil es sich nur langsam vermehrt Virämie: Gegenwart von Viren im Blut Eine erfolgreiche Virusvermehrung erfordert: o Suszeptibilität (Zelle hat passenden Rezeptor, Virus kann eindringen) o Permissivität (Virus kann sich in Zelle vermehren) o Immunevasion (Fähigkeit des Virus dem Immunsystem des Wirts zu entkommen) Replikationszyklus (Bsp. Poliovirus): o Rezeptor-Bindung und Eintritt (Attachment) o Freisetzung des Genoms (Uncoating) o Translation der Virusproteine o Genomreplikation o Zusammenbau (Assembly) o Freisetzung (Release) o Evtl. Reifung (nicht bei allen Viren; z.B. HIV) - - - - Virus-Rezeptor: haben eigentlich andere Funktion, „unschuldig“, bestimmt Tropismus, Virus-Rezeptor-Interaktion ist hoch spezifisch; neutralisierende AK verhindern diese Interaktion o Entry-Rezeptor: ist unmittelbar am Viruseintritt beteiligt (HIV: CD4) o Co-Rezeptor: Einige Viren brauchen zusätzliches Molekül zum Eintritt oder Vorbereitung der Bindung (HIV: CXCR4 oder CCR5) o Attachment-Faktor: eher unspezifische Bindung -> Verweildauer vom Virus an Zellmembran länger -> Wahrscheinlichkeit der Rezeptorbindung steigt (HIV: z.B. Heparansulfat) Eintritt in die Zelle: o Nicht umhüllte Viren: Endozytose o Umhüllte Viren: Membranfusion oder Endozytose mit anschließender Membranfusion (Endosomenmembran) Virus-Zell-Interaktion o Lytisch: Virus vermehrt sich in Zelle, wird lysiert, neu gebildete Viren werden frei; Bsp.: Rhinoviren o Persistierend: Virus-Vermehrung, kontinuierliche Freisetzung; kein Zelltod!, evtl. aber veränderter SW (HIV) o Transformierend: Virus-Vermehrung, Veränderung des Zellzyklus, Entartung (HPV) Infektionen durch virus-vermittelter Zellschäden (Lyse) oder immunvermittelte Pathogenese (Zellen mit nicht-lytischen und z.T. auch lytischen Viren wird vom Immunsystem gekillt) Immunpathogenese durch Zelllyse durch CTL, Ag-AK-Komplexe, systemische Effekte (z.B. Interferone) Virusgruppierung nach klinischer Symptomatik: o Respiratoroische Viren (keine systemische Infektionen, lokal begrenzt): Influenzaviren, Rhinoviren, Adenoviren, Enteroviren o Gastrointestinale Viren (alle unbehüllt -> Magensäureresistent) Noroviren, Rotaviren, Adenoviren, Coxsackieviren, Polioviren o Hepatitis-Viren: HAV, HBV, HCV, HDV, HEV o Hämorrhagische Viren: Ebola, Hantavirus, Lassavirus o Kinderkrankheiten: Mumps, Masern, Röteln, VZV (Windpocken), Ringelröteln, Coxsackie-Viren o Tumorviren: HPV, EBV, Ringelröteln-Viren, HCV, HTLV-1 Gastrointestinale Virusinfektionen - Gastroenteritis: Durchfall, Erbrechen, Fieber, Bauchkrämpfe, Dehydration Plötzlicher Beginn, wässrige Durchfälle, selbst-limitierend (wenige Tage), häuft leichter Verlauf/asymptomatisch, i.d.R. Leukozyten im Stuhl Häufigste Ursachen sind Viren! Rotaviren, Noroviren, Sapoviren, Astroviren, Adenoviren Rotaviren dsRNA, unbehüllt, 11 dsRNA-Segmente Häufigste Ursache für Durchfall-Erkrankungen bei Kindern; da schwere Verläufe wegen rascher Dehydration Tierreservoir (v.a. Rinder, Schweine, Hunde, Hasen Übertragung: Fäkal-oral, v.a. Schmierinfektionen; Häufung in Wintermonaten Inkubationszeit: 1-3 Tage; Dauer: 2-5 Tage Infektion Dünndarmzotten, Zerstörung Epithel durch Lyse, reduzierte Absorption, reaktive Hyperplasie mit vermehrter Sekretion (veränderung Tight junctions) 2+ NSP4-Protein wirkt als Enterotoxin: zytotoxisch, erhöht Ca Efflux und die Zellpermeabilität P-Typ-Antigen, Protease-sensitives Protein; beim Mensch 11 Typen G-Typ-Antigen, Glykoprotein; 10 Typen In BRD häufti G1P8 Genetische Variabilität: Antigendrift (Mutationen) und Antigenshift (Segmentaustausch) Diagnostik: Ag-Nachweis und RNA-Nachweis (PCR) Therapie: symptomatisch, Rehydrierung; Meldepflichtig durch Labor Immunität: zytolytische Infektion; zellulär: CTL; humoral: IgA-AK gegen Virusproteine Impfung: orale Lebendvakzine, 2.-6. Lebensmonat Noroviren +ssRNA, unbehüllt, 30nm - - Norwalk-like-Viren Häufigster Erreger von Gastoenteritis; fäkal-oral durch Schmierinfektion, aerosol (Erbrochenes), kontaminierte Nahrung Sehr umweltresistent, hochinfektiös Inkubationszeit: 10-49 Stunden, Dauer: 1-3 Tage Empfänglichkeit abhängig von Blutgruppe Infektion und Zerstörung von Epithelzellen der Dünndarmzotten -> Verkürzung der Zotten; Pathogenese des Erbrechens ungeklärt Hohe genetische Variabilität durch Drift und Shift (ähnlich Influenza); Veränderung durch Mutation und Rekombination Rekombination bei +strang RNA-Viren: o Bei Infektion EINER Zelle durch ZWEI Viren kann die RNA-Polymerase zws. beiden Matrizen bevorzugt in Bereichen mit großer Homologie wechseln (Template-Switching) o Folge: Rekombinante Nachkommenviren mit einem gemischten Erbgut, die Eigenschaften beider Elternviren oder völlig neue Eigenschaften besitzen o Rekombination wichtiger Mechanismus der Virusevolution!!! (HIV) Nachweis durch PCR aus Stuhl; erschwert durch Variabilität Therapie: nur symptomatisch; Virusausscheidung über 1-2 Wochen (deren Infektiosität unklar; kein Wachstum auf Kulturen oder in Tieren); Hygiene, Isolation, Mundschutz; namentliche Meldepflicht Sapoviren Sapporo-like Viren Gastroenteritis v.a. bei Kindern; v.a. leicht verlaufend Sporadisches Auftreten, v.a. in Herbst und Winter Astroviren +ss RNA, unbehüllt Weltweit verbreitet; endemisch v.a. im Winter Häufig leichter Verlauf Adenoviren dsDNA, unbehüllt, ikosaedrales Kapsid Einteilung in 6 Subgenera, mehr als 50 Serotypen Sehr resistent gegenüber physikalischen und chemischen Umwelteinflüssen Hepatitisviren - - - Akute Hepatitis: o Prodromalstadium: Fieber, Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen o Ikterische Phase: Ikterus, dunkler Urin, heller Stuhl, Hepatomegalie, Splenomegalie o Rekonvaleszenz-Phase Chronische Hepatitis: o Oft symptomlos; Abgeschlagenheit, Oberbauchschmerzen, Appetitlosigkeit, Juckreiz o Späte Symptome: Palmarerythem, Gefäßspinnen, Ikterus, Aszites Hepatitisviren A, B, C, D, E; F ist nicht vergeben; G verursacht keine Hepatitis (= GB-C-Virus); Epstein-Barr-Virus; Cytomegalie-Virus; u.A. Hepatitis-A-Virus Reservoir: Mensch; v.a. Afrika, Südamerika, China; in BRD sehr niedrige Prävalenz Übertragung: fäkal-oral Inkubationszeit: 2-6 Wochen Oft subklinischer Verlauf (v.a. bei Kindern), akute Hepatitis (Tage bis Wochen), selten fulminant, nie chronisch Diagnostik: Serologie (IgM-AK) Therapie: nur symptomatisch Impfung: aktiv (Totimpfstoff) und passiv Meldepflichtig Hepatitis-E-Virus V.a. in Afrika und Asien, sporadisch auch in BRD V.a. in Schweinen, Wildschweinen, Rotwild (Genotyp 3+4); Gt 1+2: nicht zoonotisch; Trinkwasser Übertragung fäkal-oral, zoonotisch (Schweinefleisch), über Blut selten Inkubationszeit: 2-9 Wochen Klinik: akute Hepatitis, i.d.R. selbst limitierend, chromisch bei Immunsuppression; fulminanter Verlauf selten (1%), Mortalität im 3. Trimenon bis zu 20% Diagnostik: Serologie, PCR Therapie: Fibavirin bei schweren oder chronischen Verläufen Impfung: aktive Immunisierung wird erprobt Meldepflichtig Hepatitis-B-Virus 40% der Weltbevölkerung ist positiv für HBc-AK; 1 Mio. Todesfälle pro Jahr; v.a. in Afrika, China, nördliches Lateinamerika; Prävalenz in BRD niedrig Übertragung: homo- und heterosexuell, perinatal, i.v. Drogenabusus, parental durch Blut, „sporadisch“ (Tattoo, Piercing, Akupunktur) Überlappende Leseraster der HBV-Gene -> Restriktion für genetische Variabilität Attachment, Endozytose, Membranfusion, Uncoating, DNA-Replikation, mRNA, Assembly, ER, Golgi, Exozytose; HBV-Genom persistiert als „covalently closed circular“ (ccc) DNA im Zellkern von Hepatozyten; reverse Transkriptase als Angriffsziel für antivirale Medis - - - - Primäre Infektion: asymtpomatisch, akut; dann Ausheilung oder Persistenz; chronische Hep B mit Leberzellschädigung; Spätfolgen: Zirrhose, Karzinom (je höher die Viruslast, desto höher die Wahrscheinlichkeit; HBV-X-Gen inhibiert Apoptose durch Bindung an p53) Ist Mutter positiv auf HBsAg -> Kind wird post partum immunisiert Serologie: o s = Surface, Oberfläche, Hülle; c = Kapsid; e = bedeutungslos; ursprünglich „early“ o HBs-Antigen -> Infektion o HBc-Antikörper -> Kontakt mit HB-Wildtypvirus o HBc-IgM-AK -> frische Infektion o HBs-AK -> Immunität (nach Infektion oder Impfung) o HBe-Antigen -> hohe Virusreplikation Chronische Hep B-Infektion: min. 6 Monate Ag nachweisebar (ELISA) αHBs (AK für dieses Ag) neutralisiert Virus; ist der da, ist Virus weg! Chronische hat das also nicht! wird durch Impfung gebildet αHBc: ist bei chronisch da, neutralisiert aber nicht; ist nicht in Impfung enthalten chronisch augeheilt Geimpft HBsAg vorhanden nicht da nicht da αHBs nicht da vorhanden vorhanden αHBc vorhanden vorhanden nicht da Therapie: bei akut i.d.R. keine Therapie; chronisch: Interferon-Monotherapie Impfung mit rekombinant hergestelltem HBs-Antigen (Totimpfung); Dreifachimpfung (0-1-6 Monate) Hepatitis-D-Virus HBsAg, RNA Koinfektion gleichzeitig mit HBV und HDV Schwere akute Erkrankung, geringes Risiko für chronischen Verlauf Superinfektion (bei chronischer HBV-Infektion): meistens chronische HDV-Infektion, hohes Risiko für schwere chronische Lebererkrankung Hepatitis-C-Virus Früher: Non-A-Non-B-Hepatitis 170 Mio. Infizierte weltweit Hauptursache für Zirrhose und Leberkrebst; Hauptindikation für Lebertransplantation! Übertragung: needle sharing, sexuell, Mutter-Kind, Transfusion, berufsbedingt, nosokomial, „sporadisch“ Genetische Diversität Akute Infektion (meist asymtomatisch) heilt aus oder bei 50-85% chronisch; davon 20% Zirrhose, sie stabil bleibt, zum Tod führt oder ein HCC hervorruft Karzinogenese ähnlich HBV: andauernde Leberschädigung durch persistierende HCV-Infektion -> erhöhte Proliferationsrate der Hepatozyten, oxidative DNA- Schädigung durch Entzündungsreaktion; mögliche Rolle von HCV-Proteinen bei Karzinogenese unklar Therapie: Akut: Interferontherapie sofort nach Diagnosestellung; chronisch: Ziel: Viruselimination; Kombi-Therapie mit „Direct Acting Antivirals): NS3-Inhibitoren (Protease), NS5AInhibitoren, NS5B-Inhibitoren (RNA-Polymerase) Virale ZNS-Infektionen - - Meningitis, akute Enzephalitis, persistierende Enzephalitis Meningitis: Fieber, Kopfschmerz (oft frontal), (Übelkeit), Virusnachweis in Zellkultur; Enzephalitis: zusätzlich milde Lethargie bis tiefes Koma, neurologische Symptome, häufig Krämpfe; Virusnachweis mit PCR Bei bakterieller Infektion: neutrophile Pleozytose; bei viraler: lymphozytäre Aseptische Meningitiden machen Enteroviren, HIV, HSV-2, Arboviren; manchmal FSME und Mumps; akute Meningitiden machen HSV-1; seltener CMV, EBV, HIV, Masernvirus, VZV - Übertragungswege: vektorvermittelt (Arthropoden) (FSME), fäkal-oral (Polio), direkter Kontakt (Herpes), aerosol (Mumps), hämatogen (HIV), durch Biss in neurale Route (Tollwut) Eintrittspforten ins ZNS: Infektion von Epithel-/Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke; Passage aktivierter Zellen durch Schranke, Transport in Nervenbahnen Im ZNS: keine dendritischen Zellen, geringe MHC-Expression, keine Transplantatabstoßung Humanes Herpesvirus Kapsid, Hülle mit Spikes, DNA Herpes simplex: Typ 1: orofaziale Infektion; Typ 2: genital Infektion des SH-Epithels, Latenz im Ganglion, Reaktivierung, evtl. Enzephalitis (1:75.000) Nach 1-7 Tagen: Fieber, ZNS-Symptome, Krämpfe, Sprachstörung, HN-Lähmung Nekrotische Entzündung des limbischen Systems Therapie: Nukleosidanaloga Frühsommer-Menigoenzephalitis (FSME) Tierreservoir: kleine Nagetiere Überträger: Zecken Verbreitungsgebiete: Süddeutschland, Österreich, Schweiz, Slowakei Virus ist umhüllt, 43nm Genom: +ssRNA, ca. 11kb Infektion von Endothelzellen und Makros an Stichstelle, Transport in LK, Virämie, infizierte Makros transportieren Virus ins ZNS -> neuronale Degeneration und Nekrosen am Hirnstamm, Basalganglien, RM, Groß- und Kleinhirnrinde; v.a. empfindlich sind Vorderhornzellen der HWS (Lähmung obere Extremität) 30% haben Prodromalphase ähnlich Influenza (Fieber, Kopfweh, Übelkeit, Lichtsensibilität); zweite Phase milde Meningitiden bis schwere Enzephalitiden Letalitätsrate 1-5%; 20% haben neuropsychiatrische Schäden Impfung: Formalin-inaktivierte Viren Tollwut, Rabies, Lyssa Übertragung durch Bisse von infizierten Tieren; scheiden Viren schon 12 Tage vor Erkrankung im Speichel aus Virion ist postolenkugelförmig, umhüllt, 65x180nm Genom: -ssRNA, ca. 12kb Vermehrung des Virus in Muskelzellen , zentripetale Ausbreitung, Vermehrung im Gehirn, zentrifugale Ausbreitung (Epithelzellen der Speicheldrüsen!!), jetzt erst AK-Produktion Auch direkte Infektion von Neuronen (Nervenendigungen bei Bißstelle), retrograder Transport zu Neuronen von RM und Hirnstamm, Replikation in Neuronen und Dissemination im ZNS -> Enzyphalomyelitis mit Störung von Neurotransmittersystemen; später Ausbreitung in verschiedene Organe, v.a. Speicheldrüsen Inkubationszeit: 10 Tage bis Monate!; proportional zur Entfernung der Bißstelle vom ZNS Prodromalstadium: Brennen in Bißstelle, Kopfweh, Gelenksteife, Fieber Exzitationsstadium (rasende Wut): Hyperaktivität, Konvulsionen, Hyperventilation, Hydrophobie, Schluckkrämpfe, steigendes Fieber, erhöhter Speichelfluss und geistige Verwirrung Paralyse (stille Wut): Nachlassen der Krämpfe, zunehmende Lähmungen, Bewusstlosigkeit, Koma, Tod durch Atemstillstand - Erste Hilfe: Beseitigung des Virus von Infektionsstelle, chemisch oder physikalisch - Postexpositionsprophylaxe: Tollwutimmunglobulin (RIG) um Wunde injizieren, Wundexzision - Aktive Impfung mit abgetöteten Viruspräparationen Persistierende Enzephalitis - JC-Virus -> Respirationstrakt -> Virämie -> Persistenz in Niere, B-Zellen und Gehirn; bei Immunsupprimierten progressive multifokale Leukoenzephalopathie - Masernvirus: Monate bis Jahre nach akuten Masern -> Subakute, sklerosierende Panenzephalitis (SSPE) - Rötelnvirus: 10-15 Jahre nach konnatalen Röteln -> Progressive Rötelnenzephalitis Prionen - Kuru, Creutzfeld-Jakob, vCJD, BSE, Scrapie, … C Protein-only Hyptothese: eigentlich Prnp-Gen -> mRNA -> Prp (normales Protein) -> Oberfläche; Sc infektiöses Protein PrP -> Aggregate mit normalem Protein Virale Kinderkrankheiten - Masern, Mumps, Röteln, Windpocken (Herpesviren), Drei-Tage-Fieber, Ringelröteln Zeigen alle (bis auf Mumps) typische Hauteffloreszenzen Masernvirus und Mumpsvirus: Paramyxoviren, umhüll, -ssRNA-Viren Rubella Virus: Togavirus, umhüllt, +ssRNA-Virus VZV (HHV-3): α-Herpesvirus, umhüllt, dsDNA-Virus HHV-6/7: β-Herpesviren, umhüllt, dsDNA-Viren BI9: Parvovirus, nacktes ssDNA-Virus - Masern, Mumps, Röteln: behüllte Viren, ein Serotyp, kein tierisches Reservoir, Tröpfcheninfektion, virämische Phase, lange Inkubationszeit (2 Wo), akute, generalisierte Erkrankung, i.d.R. keine persistierende Infektion, lebenslange Immunität, ZNS-Komplikationen, Diagnostik durch IgM-Serologie, keine spezifische Therapie, Prävention durch Impfung Masern Tröpfcheninfektion, Hohe Kontagiosität, hohe Manifestationsrate (fast immer symptomatisch), kein Tierreservoir (Virus ist bei Verbreitung auf empfängliche Menschen angewiesen), lebenslange Immunität Zelluläre Masernvirus-Rezeptoren: CD150 und Nectin-4 CD150 ist wichtig für Eintritt und Dissemination; Nectin-4 für die Transmission Ausbreitung: respiratorische Epithel -> Infektion von Makrophagen -> afferenter lymphatischer Transport -> drainierende LK: primäre Virämie, Riesenzellbildung, Infektion von DC, Makros, B,T-Zellen -> peripheres Blut -> vaskuläre endotheliale Zellen: sekundäre Virmäie (Milz, Thymus, Lunge, Leber, Niere, Haut, Gehirn) Von Lunge kanns weiter getragen werden Kopliksche Flecken (Wangenschleimhaut), makulo-papulöses Exanthem Komplikation: bei Immungeschwächten MV als Opportunist, Riesenzell-Pneumonie (schwerwiegend); Enzephalitis Lebendimpfstoff, langanhaltende Immunität; maternale AK vermindern Wirksamkeit (keine Impfung vor 1 Jahr) Mumps - Paramyxovirus Virologie und Molekularbiologie wie Masernvirus Tröpfcheninfektion, weniger kontagiös Ubiquitärer Erreger, Häufung im Winter und Frühjahr Diagnostik: ELISA (IgM/IgG); Verdacht ist meldepflichtig Replikation im oberen Respirationstrakt -> lokaler LK -> erste Virämie -> LS und Zielorgane -> zweite VIrämie -> Zielorgange und Niere -> Urinausscheidung Zielorgane. Exokrine Drüsen (Parotis: Ziegenpeter), Testes, Ovarien, Pankreas, ZNS Komplikationen: aseptische Meningitis, Meningoenzephalitis, Orchitis, Pankreatitis, Hörschäden Therpaie: symptomatisch Lebendimpfstoff (MMR-Vakzine) Röteln Kleinfleckiges Exanthem (kann auch fehlen) Geringere Kontagiosität (als Masern), 25% asymptomatisch, kein Tierreservoir, saisonale Häufung v.a. im Frühjahr, i.d.R. lebenslange Immunität Tröpfcheninfektion, Grippe-ähnliche Symptome, Lymphadenitis (retroaurikulär) Zwei Virämiephasen durch Replikation in regionalen LK, anschließend im gesamtem lymphatischen System Wenig Komplikationen Meldepflicht für Röteln-Embryopathie (5/a); RV induziert wsl die Apoptose; gefährlich v.a. im 1. Trimenon (Organogenese), konnatale Infektion (PCR aus Fruchtwasser, Chorionzotte, fetalem Blut; IgM-Nachweis aus Nabelschnurblut (ab 22.SSW)) - Impfung, MMR Herpesviren 200nm, >30 Strukturproteine, Hülle aus Kernmembran und viralen Proteinen, Capsid aus 162 Capsomeren, Core, lineare dsDNA, 120-230 kB Alpha-Herpesviren: persistieren in sensiblen Neuroganglien Herpes-Simplex-Virus 1 und 2; -> Varizella-Zoster-Virus Beta-Herpesviren: persistieren in Lymphozyten und Monozyten in Niere und Speicheldrüsen Zytomega lievirus (CMV) -> humaes Herpesvirus 6 und 7 Gamma-Herpesvieren: persistieren in B-Lymphozyten Epstein-Barr-Virus, humanes Herpesvirus 8 Bei intaktem Immunsystem: Primär-Infektion verläuft i.d.R. gutartig, oft unbemerkt; Persistenz in jeweiligen Zielzellen (VZV: Ganglien), von dort Reaktivierung: Erkrankung unterschiedlichen Schweregrades Windpocken (Varicella) Varicella Zoster Virus Primärinfektion: Infektion als Epidemie von Windpocken, aerosole Übertragung, hoch infektiös Fieber, Makulopapuläses Exanthem, Juckreiz; Rumpf > Kopf > Extremitäten; Narben bakterieller Sekundärinfektion Komplikationen: Enzephalitis (0,1%), Pneumonie Herpes labialis und Varizellen zoster (Gürtelrose) beruhen auf der Reaktivierung einer früheren latenten Infektion Diagnose meist klinisch Therapie: symptomatisch, evtl. Acyclovir, verkürzt Symptomatik, beugt Zosterneuralgie vor Persistierende latente VZV-Infektion: asymptomatisch, keine Virusreplikation, Virus-DNA in dorsalen Wurzelganglien, Reaktivierung, Replikation und zentrifugaler Transport in sensible Nerven zur Haut, ZOSTER, versikuläres Exanthem, schmerzhaft, meist im Kopf/Thoraxbereich; Komplikationen: postherpetische Neuralgie, neurologische Komplikationen (Enzephalitis), Disseminierung (bei ImmSup) Diagnostik: Ag-Nachweis, PCR, Serologie Herpes simplex 1 Übertragung durch direkten Kontakt, Inkubationszeit: 1 Woche Erstinfektion: oft asymtomatisch Danach Persistenz, latente Infektion (keine Produktion von Viren und Proteinen), virale DNA bleibt in sensorischen Ganglien des Trigeminus, Reaktivierung (z.B. Herpes labiales), Komplikation: Enzephalitis In SS: neonataler Herpes: ZNS-Befall, SEM (skin, eye, mouth) HHV-6 - Typen A und B; Infektion im 1. Oder 2. Lebensjahr; wahrscheinlich über Speichel Replikation in mononukleären Zellen und Epithel der Speicheldrüsen Exanthema subitum (Rosela infantum, Dreitagesfieber), hohes Fieber; beim Abklingen makulöses Exanthem Hohe Populationsdurchseuchung Diagnostik: Erregernachweis (PCR) aus Blutlymphozyten - Therapie: keine validierte virostatische Therapei oder Immunprophylaxe; evtl. Acyclovir Parovirus B19 Nicht umhüllt, sehr stabil (resistent gegenüber Hitze und pH), nicht in Kultur anzüchtbar ssDNA, 5kB ikosaedrische Symmetrie, 20nm macht cheek desease oder fifth disease Ringelröteln, Girlanden-förmiges Exanthem Infektion seronegativer Personen: oft asymptomatisch, Erythema infectiosum, Gelenkschmerzen, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Petechien, Myokarditis Infektion in SS: Hydrops fetalis, intrauteriner Fruchttod -> Abort; Anämie; besonders im 2. Trimenon Tröpfcheninfektion, Vermehrung v.a. in Vorläuferzellen der Erythropoese im KM -> passagere Retikulopathie beim Gesunden, extrem hohe Virämie Reinfektion möglich; Persistenz im KM? Diagnostik: ELISA Komplikationen: Arthralgien (v.a. junge Frauen), aplastische Krisen, Myokarditis, Meningitis, Vaskulitis Viren bei Immundefizienz und SS - - - Immunabwehr von Virusinfektionen: o Unspezifische (angeborene) Immunantwort: Interferon, NK-Zellen, Makros, Fieber; wichtig v.a. im Frühstadium; Eindämmung der Vermehrung/Ausbreitung o Spezifische (erworbene Immunantwort: Neutralisation von freiem Virus durch AK, Zerstörung infizierter Zellen durch zytotoxische T-Zellen, … Interferon-Aktivierung z.B. durch dsRNA, Sezernierung von Interferon und Induktion eines „antiviralen Status“ in Nachbarzellen: Abbau von Einzelstrang-RNA durch ISG-20, Hemmung der Transkription/Replikation von RNA-Viren durch Mx-Proteine, Hemmung der PBS in virusinfizierten Zellen, Abbau viraler mRNA Immundefizienz: primär = angeborener Defekt; sekundär = erworben oder iatrogen Erworben durch andere Erkrankungen: Tumoren (v.a. Lymphome), HIV, Masern, Unterernährung; iatrogen: Chemotherapie (cytotoxische Medis), Bestrahlung, Immunsuppressive Medis (z.B. nach Transplantation) Cytomegalie-Virus Übertragung durch Speichel, GV, transplazentar, Blut, Organtransplantation Durchseuchung in BRD: ca. 60% Persistierende Infektion (wie alle Herpesviren) US6 inhibiert Peptid-Translokation durch den Tap-Transporter, US2 und US11 dislozieren MHC-1 vom ER ins Zytosol, US3 hält MHC-1 im ER zurück Bei Immunkompetenten: Primärinfektion meist asymtomatisch, selten LK-Schwellung, Fieber, Hepatitis; Reaktivierung asymptomatisch; transplazentare Übertragung und fetale Schädigung möglich Bei Immunsupprimierten: schwere Erkrankung durch Primärinfektion und Reaktivierung möglich; Fieber, Pneumonie, Enzephalitis, Hepatitis, Retinitis, Kolitis, Organabstoßung CMV bleibt nach Primärinfektion lebenslang im Körper; wer AK hat, ist CMV-infiziert Polyomaviren Zirkuläre ds DNA (5kb), unbehüllt BKV: hämorrhagische Zystitis; JCV: progressive multifokale Leukenzephalopathie Klinisch bedeutsame Virusinfektionen in SS Tumorvirologie - - - - - 10-20% der menschlichen Tumorerkrankungen haben eine virale Ursache Unbegrenzte Zellteilung (Immortalisierung), begrenze Zellansammlung (benigner Tumor), unbegrenze Zellansammlung (maligner Tumor), Invasion des umliegenden Gewebes, Dissemination; Auflistung hier mit zunehmenden Mutationen in zellulären Genen Formen der Virus-Zell-Interaktion: lytisch, persistierend, latent, transformierend (geändertes Wachstumsverhatlten und geänderte Morphologie) Transformationen: Immortalisierung, reduzierte Abhängigkeit von WF, keine Kontaktinhibition, Ankerunabhängigkeit (Wachstum im Weichagar), morphologische/karyotypische Veränderungen Onkogene Transformation: kein humaner Tumor entsteht ausschließlich durch eine Virusinfektion! Sie sind für Entstehung notwendige oder fakultativ-notwendige (d.h. durch anderen Vorgang ersetzbar) Bedingungen Retroviren -> Go von Proto-onkogene (c-src, c-myc, c-ras) DNA-Tumorviren -> Stop von Tumor-Suppressor-Genen (Rb, p53) Onkogenese durch Retroviren: o Direkte virale Transduktion von Onkogenen o Aktivierung von zellulären Onkogenen durch retrovirale Integration o Inaktivierung von Tumor-Suppressor-Genen durch retrovirale Integration Bsp. für retrovirale Onkogene: felines, aviäres oder murines Leukämie-Virus Virale Onkogene sind homolog zu zellulären Onkogenen (Proto-Onkogene) Beim Menschen sind bisher keine Retroviren bekannt, die durch virale Onkogene Tumore verursachen Humanes T-Zell-Leukämievirus: HTLV-1, Retrovirus, Vorkommen v.a. in Japan und Karibik, Übertragung über Muttermilch, Persistierende Infektion von T-Zellen, bei 5% der Infizierten entsteht T-Zell-Leukämie, Retrovirus ohne Onkogen, keine Aktivierung zellulärer Onkogene; Onkogenese wsl. Durch Stimulation der Transkription von T-Zell-WF durch tax-Gen EBV: Infektiöse Mononukleose (Pfeiffersches Drüsenfieber), DNA-Virus, Herpesviridae, persistierende Infektion von BZellen, Übertragung durch Speicheln (Kissing Disease) und Organtransplantation, Inkubationzeit: 1-2 Monate; Häufigkeitsgipfel der Primärinfektion im Kleinkindalter und bei Jugendlichem, Durchseuchung bei Erwachsenen in BRD: 95%; Assoziation mit einigen Lymphomen und Nasopharynxkarzinom; wird auch bei Persistenz ausgeschieden! latentes Membranproteine (LMP1) ähnelt CD40-Rezeptor -> induziert Expression von Bcl-2 etc.; ist ein konstitutiv aktiver B-Zell-Rezeptor -> B-Zell-Aktivierung; - - - - - - Burkitt-Lymphom: EBV transformiert B-Zellen in vitro u.a. durch LMP1 (Mimikry der CD40.Aktion -> B-Zell-Aktivierung), in vivo passiert das auch, wirkt sich aber durch eine effektive T-Zell-Antwort gegen EBV nicht aus! Malaria wirkt T-Zell-suppressiv -> Proliferation der EBV-infizierten B-Zellen -> kann zur zufälligen chroosomalen Translokation des Gens für c-myc (TF) kommen an den Promoter eine Ig -> ungehemmtes Wachstum von B-Zellen EBV-Reaktivierungen sind beim Immungesunden häufig, aber ohne klinische Relevanz Serologie zum EBV-Nachweis: Virus-Kapsid-Antigen und EBV nukleäres Antigen; IgG-AK treten erst mehrere Wochen nach Primärinfektion auf -> schließen akute Primärinfektion aus! HHV-8: Durchseuchung in Allgemeinbevölkerung: 5%; Übertragung durch Speichel oder sexuell; assoziiert mit KaposiSarkom (Spindelzelltumor mit starker Angiogenese), Castleman-Erkrankung (seltene atypische Lymphoproliferation), primäre Effusions-Lymphome (Body-cavity-based lymphoma) Hat Gen für Chemokinrezeptor, der ohne Ligand aktiv ist = vGpcr -> stimulier Sekretion von endothelialem WF -> Angiogenese; zudem v-Bcl-2 = Apoptose-Inhibitor und v-cyclin (Zellwachstum) HIV: Tumorerkrankungen bei 40% aller HIV-Infizierten (u.a. B-Zell-Lymphome, Kaposi-Sarkom, Anogenitale Karzinome); Pathogenese: Dysregulation der Immunantwort: gesteigerte Zytokin-Produktion -> Zellproliferation (B-Zellen, Endothelund Epithelzellen), Replikation von onkogenen Viren, Angiogenese; zudem Beeinträchtigung der immunsurveillance Humane Papillomaviren: HPV16, 18, etc. = high-risk-Typen; >99% der Zervixcarcinome, 40% der Penis/Vagina/Vulvakarzinome, 90% der Analkarzinome, 20% der Hals-/Rachenkarzinome Das Risiko einer Frau im Lauf ihres Lebens eine genitale HPV-Infektion zu erwerben liegt bei 75-80%!!!! Karzinogenese: E6-Protein von HPV Typ 16/18 inaktiviert p53, E7 inaktiviert Rb Rb = Tumorsuppressor, der Eintritt in S-Phase reguliert, zellzyklusabhängig phosphoryliert, hypophosphoryliertes Rb bindet an E2F -> proliferationshemmend; E7 löst also Rb-E2F-Komplex -> Eintritt in S-Phase P53 = das häufigste mutierte Gen in menschlichen Tumoren (65% aller Tumore); Sensor für DNA-Schäden oder Zellstress; wenn geringe Schäden -> G1/S-Arrest; wenn irreparabel -> Apoptose; DNA-bindendes Protein (z.B. TF-Aktivator für CdK-Inhibitor p21) HPV-Impfung: rekombinierte virus-like-particles basierend auf Kapsid-Protein L1 Humane Polyomaviren: häufig Infektion im Kindesalter, dann Persistenz, Merkelzell-Karzinom (Verlust der Immunüberwachung z.B. im Alter oder Immunsuppression -> vermehrte Virusreplikation; 1. Mutation: Non-Homologe Rekombination mit Wirtszell-Genom (begünstig durch z.B. UV-Licht) -> Integration Virusgenom, Virusreplikation nicht mehr möglich; MCV-T-Antigen kann DNA-Replikation aktivieren -> DNA-Strang-Brücke im Wirtszell-Genom; 2. Mutation: Mutation im T-Antigen-Gen, die DNA-Replikations-Funktion des T-Ag ausschaltet, aber Interaktion des TAg mit Rb nicht beeinträchtigt HIV/AIDS - HIV = Human Immunodeficiency Virus; der löst das Krankheitsbild AIDS aus = Acquired Immunodeficiency Syndrome - 34 Mio. Infizierte, 2,5 Mio Neuerkrankungen/Jahr, 1,7 Mio AIDS-Tote/Jah (= 5% der Infizierten); BRD: 80.000 Infizierte - HAND = HIV-associated neurocognitive Disorders: Einschränkung motorische Fähigkeiten, Kurzzeitgedächtnis, Kognition, Wortfindung, Antriebslust; selten: Demenz - HIV wurde ca. 1880-1920 von Affen auf Menschen übertragen; Zentralafrika, Kongo; HIV: Ortho-Retrovirus, umhüllt, +ssRNA-Genom, wird revers transkribiert, Lentvirus (verursachen langsame, chronische Infektionen; können Aktivität ihrer Gene regulieren; andere Retroviren können das nicht!) Klassifikation nach Symptomen (asymptomatisch = akute HIV-Infektion; AIDS) und nach CD4-Zellzahl HIV -> stetiger Verlust von T-Helferzellen -> Immundefizienz -> AIDS Übertragung: sexuell, parental, diaplazentar, Muttermilch; Inkubationszeit 2-3 Wochen; akutes Krankheitsbild (Allgemeinsymptome), LK-Schwellung, dann 2-10 Jahre symptomfrei mit kontinuierlicher Virusreplikation und zunehmenden Verlust an T-Helferzellen 2 HIV-Typen: 1: pandemischer Typ, Schimpansen; 2: endemisch in Westafrika; Mangabey - Tropismus: CD4-positive T-Zellen (Helferzellen), Makros, DZ, Mikroglia (im Hirn) - Replikation in ruhenden T-Zellen = Latenz: Eintritt, Uncoating, reverse Transkription, Integration; erkennt Immunsystem nicht, da keine viralen Proteine gebildet werden, keine Präsentation! - Reaktivierung des nach T-Zell-Stimulation: Ag bindent an T-Zell-Rezeptor -> Aktivierung Provirus -> Expression, Zusammenbau -> Freisetzung und Reifung oder Präsentation CD4-Verlust durch Immunaktivierung, anti-HIV-CTL, Apoptose Medis setzen an verschiedenen Stellen an: Hemmung der Rezeptorbindung, Fusion, reversen Transkriptase, Integration Diagnostik: ELISA gegen HIV-Ag oder AK, Western-Blot (AK) HIV könne Mutieren, Quasi-Spezies; ist schon der infizierende HIV mutiert, sind alle anderen auch; wichtig bei Resistenzen! Impfstoff gibt’s noch nicht; Quasispezies haben hohe Ag-Diversität; keine Immunität nach durchgemachter Infektion, … - Replikation in aktivierten T-Zellen: Eintritt, Uncoating, reverse Transkription, Integration ins Genom, Expression, Zusammenbau, Freisetzung und Reifung oder Präsentation auf MHC1 Antivirale Therapie - Wirkstationen antiviraler Medikamente: Rezeptorbindung, Eintritt, Uncouating, Reverse Transkriptase (Retroviren, Hepadnaviren), Integration, Genom-Vermehrung, Protein-Synthese, Protein-Reifung, Freisetzung - Rezeptorantagonisten: Maraviroc bindet an HIV-Corezeptor CCR5, verhindert Bindung zws. HIV-gp120 und Corezeptor, Fusionsprotein kann sich nicht entfalten, Membranfusion wird verhindert; HIV nutzt auch noch einen weiteren Corezeptor -> vorher genotypischer Test, welcher Rez. hauptsächlich genutzt wird! Fusionsinhibitoren: Enfuvirtid HIV-Fusionsprotein gp41 hat zwei helikale Bereiche, die zusammenlagern und dadurch gp41 verkürzen -> Membranfusion wird ausgelöst; Enfuvitid (Polypeptid mit gleicher Struktur wie eine der Helices) lagert sich an gp41 an -> keine Umlagerung von gp41 -> keine Fusion Ionenkanalinhibitoren (Uncoating): Amantadin Influenza-Virus wird über Endosomen in Zelle aufgenommen, die in Zelle angesäuert werden: über viralen Ionenkanal M2 gelangen Protonen ins Innere des Virus -> Proteinhülle bricht auf -> Genom wird freigesetzt; Amantadin blockiert M2 von Influeanz A (bei B wirkunslos); inzwischen leider oft Resistenzen; kaum eingesetzt Nucleosidanaloga (Genomreplikation): Acyclovir kann von normalen Zelle nicht in DNA eingebaut werden, weil es kein Nucelotid ist; Kinase erkennt Nucleosid nicht als - - - - - - - - - - - - - Substrat (Prodrug-Prinzip); Zelle mit α-Herpesviren: virale Thymidinkinase kann Acyclovir phosphorylieren -> NucleotidAnaloga -> Einbau ins Virusgenom; ABER: Acyclovir hat kein freies 3´-OH-Ende -> Strangabbruch; Guanosin-Analoga Nucleosidanaloga: Ganciclovir Guanosin-Analoga; gleiches Wirkprinzip wie bei Acyclovir; Therapie von CMV, da dieses keine Thymidinkinase besitzt und deshalb gegen Acyclovir resistent ist; mehr Nebenwirkungen durch höhere Spontanphosphorylierunge -> Einbau in zelluläre DNA uninfizierter Zellen Kompetitive Hemmung (Genomreplikation): Foscarnet Analogon des Pyrophosphats; inhibiert DNA-Synthese von Viren (Herpesviren, HBV, HIV); PP wird bei DNA-Polymerisierung als Spaltprodukt der NTPs freigesetzt und dann zu Monophosphate hydrolisiert; die freiwerdende Energie treibe DNA-Polymerisierungsreaktion voran; Foscarnet ist nicht hydrolysierbares PP-Analog, das aber von PP-Bindestelle der viralen DNA-Polymerase (bzw. reverser Transkriptase bei HIV und HBV) gebunden wird -> DNA-Polymerisierung wird so kompetitiv gehemmt; Foscarnet bindet 100mal stärker an virale Enzyme als an zelluläre DNA-Polymerasen; aber starke Nebenwirkungen, Reservetherapei bei Acyclo-resistenten HSV-Infektionen Multiple Aktivität (Genomreplikation): Ribavirin RNA-Mutagen (paart sich mit C und U) -> Depletion des GTP-Pools, Immunmodulation hin zu CTL-Antwort -> Hemmung des mRNA-Capping; Anstieg der Mutationsrate bei Polivirus von 1,5 auf 6,9 Mutationen/Gen; Wirkung auf HCV: Erschöpfung des zellulären GTP-Pools, Inhibition der HCV-RNA-Polymerase, RNA-Mutagenese, Immunmodulation (zytotoxische CTL-Antwort); hier spielt mRNA-Capping-Inhibition keine Rolle!!! Grund: Hat eine Sequenz, die unabhängig von der Cap-Struktur am Ribosom übersetzt werden kann Nukleo(sid/tid)ische RT-Inhibition: NRTI NRTIs werden von reverser Transkriptase (HIV, HBV) in cDNA eingebaut; durch fehlende 3´-OH -> Kettenabbruch; Prinzip wie bei Acyclovir; NRTIs verhindern, dass genomische RNA in cDNA umgeschrieben wird, Replikationszyklus bricht ab; Beispiel: Tenofovir als Subtratanalogon der rT von HIV und HBV Nicht-Nukleosidische RT-Inhibitoren: NNRTI NNRTIs ähneln NICHT den Nukleotiden; sie binen an RT von HIV -> Konformationswechsel des Enzyms -> Verlust der Aktivität; RNA kann nicht in cDNA umgeschrieben werden, Replikationszyklus bricht ab; Beispiel: Nevirapin gegen HIV Integraseinhibitoren: Raltegravir Integraseinhibitoren (INIs, INSTIs) hemmen HIV-Integrase nicht-kompetitiv; binden ans Enzym, Konformationsänderung, Verlust Aktivität; INIs verhindern, dass cDNA ins zelluläre Genom integriert werden kann; inhibieren den Schritt des „Strang-Transfers“, bei dem virale und zelluläre Nukleinsäuren erstmals miteinander verbunden wird; sie gehören also zur Gruppe der STIs (strand transfer inhibitors; daher auch INSTIs); Replikationszyklus bricht ab; erste Wahl bei HIV, da nebenwirkungsarm PBS: Interferonsystem: Interferon-α-2B hat längere Halbwertszeit als normales Interferon; hemmt (wie das körpereigene IFα) die PBS; IFα wird von Virus-infizierten Zellen freigesetzt, körpereigener Abwehrstoff; es induziert Expression der RNAabhängigen Proteinkinase PKR, die sich in Gegenwart viraler RNA durch Autophosphorylierung selbst aktiviert; sie kann dann Initionsfaktor der Translation phosphorylieren (eIF-2), der so inaktiv wird -> keine PBS -> Zelltod; Einsatz: chronische Hep B und C Reifung: Proteaseninhibitoren: Lopinavir hemmt HIV-Protease, indem es ans aktive Zentrum bindet (hat selbst zwei Peptidbindungen); proteolytische Reifung der HIV-Proteine wird verhindert; Zelle setzt immer noch Viruspartikel frei, aber sind nicht gereift und somit nicht infektiös; Proteaseinhibitoren werden i.d.R. geboosted (s.u.) Proteaseinhibitoren: Boosting mit Ritonavir Ritonavir ist auch HIV-Proteaseinhibitor, der mit kombiniert wird; er hemmt zusätzlich sehr stark das Cytochrom-P450 System der Leber, über das viele Arzneistoffe abgebaut werden! Therapeutisch aktive Dosis kann gesenkt werden, da sie langsamer verstoffwechselt werden; Schreibweise: Lopinavir geboosted: LPV/r Reifung: PIs: Simeprevir auch kompetitiver PI; hemmt Protease von HCV Freisetzung: Neuraminidaseninhibitoren: Oseltamivir Neuraminidase spaltet zellulären Rezeptor von Influenza (Sialinsäure), damit freigesetzte Viren nicht wieder andocken und verkleben (Sialinsäure ist auch in Virus-Membran enthalten). Osteltamivir ist also Virostatikum; Reduktion Symptomschwere; hemmt Neuramidase von Influenza A und B - Virämie: neutralisierende AK: anti-Virus-IgG Postexpositionsprophylaxe, passive Immunisierung; Opsonierung, keine Bindung an zelluläre Rezeptoren HIV-Therapie Kombinationstherapie = HAART (highly active)= ART = cART (cominated Antiretrovirale Therapy) Aus mindestens 3 Substanzen Ziel: Senkung Viruslast unter Nachweisgrenze (40 Kopien/ml), Verhinderung von AIDS; keine Heilung! Therapie zeitlich unbegrenzt; Lebenserwartung unter Therapie > 40 Jahre Beginn der Therapie: CD4-Count < 500 Zellen/yl Kombis: o 2 NRTI + 1 NNRTI o 2 NRTI + 1 Pl/r o 2 NRTI + 1 INI 3 NRTI unterliegt den anderen Zuvor: Reistenztest; währenddessen: Bestimmung Viruslast und CD4-Zellzahl Materno-fetale Transmissionsprophylaxe: Komitherapie für Mutter, Kaiserschnitt, 4 Wochen orale postnatala NRTIGabe fürs Kind (Zidovudin) Stichverletzung: Blutungsförderung, alkoholicshe Wundreinigung, Postexpositionsprophylaxe (optimal innerhalb 2h), HAART für 4 Wochen; Infektionsrisiko normal: 1:3000; wird aber durch PEP deutlich reduziert Prä-EP: Truvada reduziert bei Männern das Risiko um 95% sich anzustecken; bei Frauen hilfts nicht HCV: HBV: - - SVR = substained virological response -> dauerhafte Elimination des Virus durch Behandlung Relapse: wiederkehrende Virämie nach vorübergehender Viruselimination nach Behandlung HCC, Zirrhose Therapiebeginn: 3-4 Monate nach persistierender Infektion Ziel: Elimination des Virus und Ausheilung der Hepatitis, Vermeidung HCC und Zirrhose Bis 2013: Interferon-α und Ribavirin; aber: Nebenwirkungen und unbefriedigend Seit 2014: je nach Genotyp mit Sofosburvir, Ribavirin, Daclatasvir; nur bei Genotyp 1 manchmal Triple-Therapie mit Sofosbuvir, Ribavirin und PEG-Interferon! Infektion zu 99% heilbar; interferonfrei, 12-24 Wochen, 100.000€ Reinfektion bei erneutem Kontakt mit HCV möglich PEP nicht vorhanden (aber Therapie heilt eh) Diagnostik: Serologie: o Nach Impfung: anti‐HBs pos. + anti‐HBc neg. o Ausheilung: anti‐HBs pos. + anti‐HBc pos. o Chronisch: anti‐HBs neg. + HBs Ag pos. (> 6 Monate) Therapieindikation: keine antivirale Therapie bei akuter Hep B, da Ausheilungsrate: 95-99%; bei chromischer Hep: Persistenz von HBsAg für > 6 Monate, Abwesenheit von anti-HBs Therapie: α-IF (hemmen PBS), Nucleosid-Analog, Nucleotid-Analoga (NRTIs, rT) Dauer: Langzeittherapie, Ausheilung selten Ziel: Schutz vor Zirrhose, keine Heilung Schema I: mit Interferon, 48 Wochen; Schema II: Nukleos(t)idanaloga, Jahre/Monate PEP: Neugeborene: HBsAg-positive Mütter innerhalb von 12h aktive/passive Immunisierung; nach Nadelstichverletzung: HBsAg, abhängig vom Titer ob Immunisierung oder nicht HSV 1/2: Indikation: Herpes labialis, genitalis, Konjunktivitis, Encephalitis, generalisiert, neonatorum Aciclovir, Valavivlocir (besser Bioverfügbarkeit als Aciclovir) H. neonatorum: Kaiserschnitt und Acyclovir i.v. fürs Baby VZV: - Indikation: Primärinfektion bei beginnendem Husten (Pneumonie!), bei Immunschwäche, bei SS, Zoster Aciclovir, Valavivlovir Kongenitale, neonatale Varizelleninfektion: o Primärinfekt in Früh-SS: VZIG innerhalb 72h o o CMV: - Primärinfekt der Mutter 1-5 Tage vor Geburt: Geburt hinauszögern um >5 Tage (maternale IgG-Produktion) Primärinfekt der Mutter nach Geburt: VZIG und ggf. Aciclovir fürs Baby Ganciclovir; bei Resistenzbildung: Aciclovir, Foscarnet Situation in SS unbefriedigend; CMVIG, wenn Fötus infiziert, evtl Abbruch; nach Geburt: Ganciclovir bei Baby als Heilversuch Influenza: Indikation: Immunsuppression, schwerer Verlauf, alte Menschen, Risikoinfektionen (H5N1) Therapie: Neuraminidaseinhibitoren innerhalb 24h nach ersten Symptomen; Nutzen fraglich Amantadin wird wegen Resistenzen nicht mehr eingesetzt Antivirale Impfungen - Natürliche Immunität: schnell bei Erstkontakt, spezifisch (bakt. Polysaccharide, dsRNA, bakt. DNA, missing self); NKZellen, Makros, IF, Komplement, GZ, TLRs Adaptive Immunität: langsam bei Erstkontakt, schnell bei Folgekontakt, immunologisches Gedächtnis!!, hochspezifisch (AS-Sequenz); T-/B-Zellen, AK Impfstoff steht bei adaptiver Immunität an; Adjuvantien bei natürlicher Auslösen einer adaptiven Immunatwort: Ag, DC, T/B-Zelle; Lymphknoten Unreife DC toleriert Ag; nach Infektion/Entzündung/Impfung ist sie reif -> Immunität Gibt Pool naiver T/B-Zellen; nach Antigen-Kontakt -> Proliferation der Passenden Adjuvantien = Stoffe, die einem Totimpfstoff beigefügt werden, um dessen Immunogenität zu erhöhen (DC-Reifung) Wirken entweder proinflammatorisch oder aktivieren TLR Beispiele: Aluminiumhydroxid oder Aluminiumphosphat Sie können Nebenwirkungen der Impfung verstärken (Fieber, Kopfweh) - Humorale Immunität: AK (von Plasmazellen); Hauptziel von Impfungen! Neutralisierende AK: sind gegen Of-Ag von Viren gerichtet; verhindern Invasion in Zellen; neutralisieren auch Toxine Zelluläre Immunität: T-Zell-vermittelt; CD8+ (CTL) vs. CD4+ (TH) IgM: Bildung nach Erstkontakt, niedrig-affin, früh gebildet, verschwinden schnell, wichtig für Komplementkaskade IgG: spät gebildet (Klassenwechsel), hochaffin, lang erhalten, plazentagängig; Bildung wenn Ag im peripheren LK IgA: spät gebildet (Klassenwechsel), hochaffin, Neutralisation in SH, lang erhalten, Bildung wenn Ag in mucosalen LK Impfung Ziel 1: AK-Bildung -> Neutralisieren Viren, Toxine, opsonieren Bakterien Titer: ELISA oder Verdünnungstest; da wo noch Testaktivität beobachtet wird = Titer (1:64 entspricht stärkeren Immunität als 1:16) Ziel 2: zelluläre Immunität wichtig bei intrazellulären Erregern, wird routinemäßig nicht geprüft; Bsp.: Bordetelle Pertussis: Immunschutz korreliert mit zellulärer Immunität Aktive Immunisierung: o Tot- oder Lebenimpfstoff o Aktivierung der adaptiven Immunantwort (AK, B/T-Zellen) o Langanhaltende Immunität o Hauptanwendung: Prophylaxe Passive Immunisierung: o Gabe von Immunsglobulinen o Erzeugung einer humoralen Immunität (AK) o Immunität transient (wenige Wochen) o Hauptanwendung: PEP Totimpfstoff: o Inaktivierte Pathogene oder einzelne Proteine - - o Humorale Immunität steht im Vordergrund o Können KEINE Impferkrankungen erzeugen!!! o i.d.R. unproblematisch in SS oder bei Immunsuppression o + Adjuvans o Mehrere Impfungen Lebendimpfstoffe: o Vermehrungsfähige, meist attenuierte Erreger o Vermitteln zelluläre und humorale Immunität o Können Impferkrankungen ausläsen o Evtl. problematisch in SS oder IS Immunglobuline: o Gegen Erreger gerichtet, neutralisierende AK o Können KEINE Impferkrankungen erzeugen o i.d.R. unproblematisch in SS oder IS ……. Aciclowir: Phosphorylierung durch Virus-TK, Kompetitive Polymerase-Hemmung, DNA-Kettenabbruch Ganciclovir: Guanosin-Analogon (wie Aciclovir), Monophosphorylierung durch virale Kinasen, weitere Phosphorylierung durch zelluläre Kinasen zum Triphosphat, Einbau in virale DNA, Kettenabbruch -
