Hämophilie Update
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Hämophilie Update Pädiatrietage der ÖGKJ Nov 2012 Christoph Male Universitätsklinik f. Kinder- und Jugendheilkunde Prophylaxe macht‘s möglich Übersicht • Hämophilie – die Fakten • Was gibt es Neues? - Prophylaxe - Faktorkonzentrate - Inhibitoren - Gentherapie • Praktische Aspekte Hämophilie - die Fakten Angeborene Gerinnungsstörungen Hämophilie A & B Von Willebrand S. Faktor VIII bzw. IX vWF Häufigkeit 1: 10.000 bzw. 1: 50.000 1:1000 Vererbung x-chromosomal rezessiv autosomal dominant Geschlecht M M=F 80% schwer > 80% mild Gelenke, Muskel Schleimhaut, Haut Mangel Schweregrad Klinik Vererbung x-chromosomal rezessiv From: Jayandhara, Sem Thromb Hemost 2012 Genetik Hämophilie A: >2307 Mutationen Intron 22, intron 1 Inversion Hämophilie B: >1104 Mutationen Phänotypische Klassifikation Faktor VIII/IX Hämophilie < 1% schwer 2-5% mittel 6-15% leicht 16-60% Sub- Symptome Spontanblutungen Posttraumatische u. postoperative Blutungen Klinische Manifestation • Subkutane Hämatome • Gelenksblutungen 80% Kniegelenk 20-50 % Sprunggelenk 10-30 % Ellbogen 10-20 % Hüfte, Schulter, Fuß, Hand 0-10 % • Muskelblutungen 10% • HNO, Hämaturie, GIT, ZNS 10% Gelenksblutung Akute Gelenksblutung: meist spontan oder Bagatelltrauma - Aura, langsamer Beginn - Schmerz, Bewegungseinschränkung - Schwellung, Wärme, Gelenkserguß Chronische Arthropathie: - Synovitis, Synovialishypertrophie, Fibrose - Muskulo-ligamentäre Instabilität - Muskelatrophie - Kontraktur - Knorpel-, Knochendestruktion FVIII/IX Substitutionstherapie • Bedarfstherapie (On-demand) – im Blutungsfall sofort – Mindestplasmaspiegel je nach Blutungstyp – über einige Tage • Peri-operative Substitution – höhere Mindestplasmaspiegel je nach OP Typ – bis zur Wundheilung • Prophylaktische Therapie Adjuvante Therapie • DDAVP (iv: Minirin®, intranasal: Octostim®) – hebt FVIII Spiegel 2-6-fach • Tranexamsäure (Cyclocapron®) – v.a. bei Schleimhautblutungen (lokal, po, iv) • Physikalische Therapie – – – – – cool packs temporäre Immobilisation - solange Schmerzen Entlastung Gelenkspunktion (nur Hämarthros unter Druck) frühe Mobilisation Therapienebenwirkungen • Virusinfektionen (HIV, HAV, HBV, HCV, ua.) (Donorselektion, Plasmascreening, Virusinaktivierung) • Inhibitoren • Allergie, Anaphylaxie (FIX 5%) • Katheterkomplikationen (ZVK) – Infektion, Thrombose, mechanisch Was gibt es Neues? Twenty-five years' experience of prophylactic treatment in severe haemophilia A and B Nilsson IM, Berntorp E, Löfqvist T, Pettersson H J Intern Med 1992 Age at start of prophylaxis: 7 (3-13) 5 (3-7) 2.5 (1-5) years et al., N Engl J Med 2007;357 Randomized trial From: Berntorp, Haemophilia 2009; 15: 1219 Ljung et al, Prophylaxe Benefits Herausforderungen • Vermeidung lebensbedrohlicher Blutungen • 10% bluten auch ohne Prophylaxe wenig • Vermeidung von Gelenksblutungen • Venenzugang • Vorbeugung der Arthropathie • Compliance • Verbesserung der Lebensqualität • Kosten • Niedrigeres Inhibitorrisiko Philosophien für den Prophylaxebeginn From: Carcao, Haemophilia 2010 Frühe, niedrig-dosierte Prophylaxe Alter [mo] 10 20 Erste Hämatome / kleinere Blutungen Erste Gelenkblutungen Blutungen Prophylaxe 1 x wöchentich 25 E/kg FVIII exposure days (ED) 20 FVIII „Tolerisierungsphase“ 1 – 50 ED Je nach Blutungsneigung: 2 x 25 E/Woche 3 x 25 E/Woche 50 Gelenkprotektion 51 - ED Kurnik, Bidlingmaier et al, Haemophilia 2010 Massgeschneiderte Prophylaxe Factor VIII requirement to maintain a target plasma level in the prophylactic treatment of severe hemophilia A: influences of variance in pharmacokinetics and treatment regimens 1-6 Jährige 50E/kg FVIII 12-65 Jährige Collins et al, JTH 2010 Faktorkonzentrate Substitutionstherapie Entwicklung 50er Fresh Frozen Plasma 60er Kryopräzipitat 70er Faktorkonzentrate 80er Virusinaktivierung 90er Rekombinante Faktoren 2010er Faktoren mit verlängerter Halbwertszeit Zukunft anti-TFPI, anti-APC orale Konzentrate (transgene Produktion) FVIII/FIX Konzentrate Etablierte Wirksamkeit Hohe Virussicherheit Immunogenizität Inhibitoren 25-30% aller Hämophilie A Patienten 1.5-3% aller Hämophilie B Patienten a) Akute Blutung low responder: höhere Dosis FVIII high responder: FEIBA®, rekomb. FVIIa (Novoseven®) b) Inhibitorelimination Immuntoleranztherapie 100-200 E/kg FVIII/ Tag Plasmapherese, Immunadsorption; Immunsuppression Inhibitorauftreten bei Hämophilie A % Inhibitor development bezogen auf Behandlungsdauer/Alter 30 All High 20 10 Low 0 0 10 20 30 40 50 Cumulative number of exposure days Alter bei Inhibitorentstehung median 15 Mo (10 – 22) CANAL study Einflussfaktoren für die Inhibitorentwicklung Patient Behandlung Ethnizität Familienanamnese f. Inhibitoren FVIII-Gen Mutationstyp MHC I/II Phänotyp Polymorphismen der Cytokin Gene Prophylaxe Alter bei Erstexposition Intensive Behandlungsepisoden Stimuli für das Immunsystem FVIII Produkttyp Inhibitorrisiko Meta-analysis of inhibitor development in PUPs: plasma-derived vs recombinant FVIII All inhibitors Iorio, JTH 2010 Produkte mit verlängerter HWZ Pipe, AJH 2012 Beispiel GlycoPEGylierter rFIX HWZ 5 x länger Negrier, Blood 2012 EMA Guideline, 2009 Klinische Prüfung von Faktor VIII Produkten Gentherapie Hämophilie ideales Modell für Gentherapie • FVIII/IX-Gentransfer (virale Systeme, Rezeptoren) • Ex vivo / in vivo • Hepatozyten, Fibroblasten, Myoblasten, Endothelzellen, hämatopoetische Zellen, etc FVIII/IX Produktion • Erfolgreich im Tierversuch (Maus, Hund, u.a.) • Viele Rückschläge bei klinischen Studien • Hürden: geringe Ausbeute; Immunresponse temporärer Effekt, SAE; maligne Entartung; Keimzellentransfektion Nathwani 2011, NEJM Praktische Aspekte Venenzugang bei haemophilen Kindern • Periphere Venenpunktion erste Wahl - schwierig bei Kleinkindern, Prophylaxe, ITT • Zentrale Venenkatheter in etwa 20% notwendig - Risiko der Infektion, Thrombose, mechanische K. • Periphere Arterio-venöse Shunts Periphere AV-Shunts Cimino-Brescia Shunt Gracz Shunt Cimino, NEJM, 1966 Gracz, Kidney Int, 1977 Post-operative after 3 mo after 21 mo after 3 years Periphere AV Shunts Bewertung • AV-Shunts gute Alternative zu PACs • Schlüsselfaktor: erfahrener Gefäßchirurg • Risiko von Infektionen and Thrombose gering • Cave: Verletzung, Armwachstum, hämodyn. Belastung • Ermöglicht frühe Prophylaxe und Heimtherapie Haemophilia Comprehensive Care Centre Medizinische Universität Wien • Gerinnungsambulanz d. Kinderklinik • Abteilung Haemostaseologie, Klinik f. Innere Medizin I • Kliniken f. Orthopädie, Chirurgie, Geburtshilfe, Labormedizin, Molekulargenetik, Nuklearmedizin, etc. Kooperation mit • Peripheren Krankenhäusern, niedergelassenen Ärzten • Mobilen Krankenschwestern • Eltern & Patienten Schulung von Eltern & Patienten • Personliche Gespräche • Bücher, CD • Diskussionsrunden • Veneninjektionsttraining Venenzugangstraining Venenzugangstraining Haemophilie Camp Hämophilietherapie heute • Effektive und sichere Konzentrate • Bei Prophylaxe kaum Gelenksschäden • Venenzugang im KK Alter • Etablieren der Heimtherapie • Komplikation: Inhibitorentwicklung • Normale Lebensqualität und -erwartung Hämophilietherapie morgen • Massgeschneiderte Prophylaxe • Längerwirksame Faktoren • Orale Produkte • Gentherapie
