Neue Therapie zur Behandlung des Lungenkrebs
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Neue Therapien zur Behandlung von Lungenkrebs Standards und Fortschritte der letzten 5 Jahre Dr.med. Urs Breitenstein Onkozentrum Klinik im Park LUNGENKREBS Überblick Weltweite Inzidenz und Mortalität der 15 häufigsten Krebstypen Jahr 2000 Männer Frauen Lunge Brust Kolon/Rektum Magen Leber Prostata Gebärmutterhals Oesophagus Harnblase Non-Hodgkin Lymphom Hals/Nase/Ohren Leukämie Pankreas Ovar Niere 1200 1000 800 Inzidenz Mortalität 600 400 200 0 200 Tausend 400 600 800 1000 1200 Parkin et al 2001 LUNGENKREBS Vorkommen weltweit * Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 1999;49:33-64. *Inzidenz pro 100‘000 Personen WestEuropa Männer Frauen 54.8 8.1 OstEuropa Männer Frauen 75.9 10.3 Japan Männer Frauen 39.3 11.2 Australien Neuseeland Männer Frauen 47.6 16.1 China Männer Frauen 34.7 13.4 NordAfrika Männer Frauen 12.9 2.6 SüdAfrika Männer Frauen 29.1 7.7 NordAmerika Männer Frauen 69.6 32.9 ZentralAmerika Männer Frauen 19.3 7.9 Südamerika Männer Frauen 55.1 7.6 LUNGENKREBS 5-Jahres - Überlebensraten NordwestEuropa Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 1999;49:33-64. 7% OstEuropa 12% Japan 21% Australien Neuseeland 13% China 8% Mittlerer Osten/ Nord-Afrika 8% Subsahara Afrika 10% NordAmerika 20% Lateinamerika/ Karibik 14% Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs Epidemiologie (2005) Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs Epidemiologie (Todesfälle Mann 2005) Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs Epidemiologie (Todesfälle Frau 2005) Lungenkrebs - Todesfallrate (USA 1930-1998) Rate pro 80 100,000 Männer/ Frauen 60 Lungenkrebs (Männer) Lungenkrebs (Frauen) 40 20 0 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 NSCLC - Epidemiologie Häufigste Krebserkrankung des Mannes rasche Zunahme der Häufigkeit bei Frauen USA 1987 Bronchuskarzinom > Mammakarzinom hohe Sterblichkeit (Inzidenz = Mortalität) Anstieg der Häufigkeit ca 20 - 25 Jahre nach zunehmender Ausbreitung des Zigarettenkonsums NSCLC - Epidemiologie in der Schweiz 1955 - 1994 Männer Frauen NSCLC - Epidemiologie Schweiz 1994 Frauen „ Grossstadt - Muster “ Männer „ Grossstadt- und Tabakindustrie - Muster “ LUNGENKREBS Risikofaktor Rauchen Rauchen ist die Ursache für : 80% der Lungenkrebstoten bei Männern 75% der Lungenkrebstoten bei Frauen 17% der Lungenkrebsfälle bei Nichtrauchern 28% aller Krebstoten 35-jähriger Mann, ≥25 gerauchte Zigaretten pro Tag: 13% Risiko, vor dem 75. Lebensjahr an Lungenkrebs zu sterben 10% Risiko, an einer Herzkrankheit zu sterben 28% Risiko, an einer mit dem Rauchen assoziierten Krankheit zu sterben Cancer Facts & Figures–1999. Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;858-911. LUNGENKREBS Einfluss des Rauchens auf das Krebsrisiko Gerauchte Zigaretten /Tag Risiko, Lungenkrebs zu entwickeln* Risiko, ≥16 Jahre nach Aufgabe des Rauchens* 1-20 10.3-fach 1.6-fach ≥ 20 21.2-fach 4.0-fach *Daten von Frauen; Risiko im Vergleich zu Nichtrauchern. Humphrey EW, et al. The American Cancer Society Textbook of Clinical Oncology. 1995;220-235. LUNGENKREBS Lungenkrebskontrolle Gesundheitspolitik Rauchfreie Umgebung Einschränkung der Werbung Aufklärungsarbeit / Prävention Wirtschaftliche Anreize Zigarettensteuer Krankenversicherungs-Rabatte für Nichtraucher Thematisierung in den Medien Bal DG, et al. The American Cancer Society Textbook of Clinical Oncology. 1995;40-63. Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;858-911. LUNGENKREBS Andere, vom Rauchen unabhängige Risikofaktoren Asbeststaub Radon (im Bergbau oder Belastung in geschlossenen Räumen) Andere karzinogene Arbeitsstoffe Chlormethylether Chrom-VI-Verbindungen Nickel Arsenverbindungen Nährstoffmangel (Vitamine A, C, E oder β-Karotin) Erbliche Vorbelastung Figlin RA, et al. Cancer Treatment. 1995;385-413. Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;858-911. Lungenkrebsformen Kleinzelliges Bronchuskarzinom 15% Nicht-kleinzelliges Bronchuskarzinom 85 % selten Bronchuskarzinom Seltene Krebsformen (Karzinoid, Lymphom, Sarkom) KLEINZELLIGER LUNGENKREBS (SCLC = small cell lung cancer) Ca. 20% der Lungenkrebsfälle Neuroendokrines Karzinom der Lunge (APUD) Zelluläre Klassifikation Kleinzelliges Karzinom Gemischt kleinzelliges-/nicht-kleinzelliges Karzinom Kommt fast ausschliesslich bei Raucher vor, mit hoher Prävalenz von Frauen Häufig zentrale Lage des Primärtumors Frühe Metastasierungstendenz (häufig Hirn) Initial hohe Chemosensitivität, meist rasche Resistenzentwicklung NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS NSCLC = non small cell lung cancer Vorkommen der häufigsten histologischen Subtypen* 15% Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC) 40% Adenokarzinom 30% PlattenepithelKarzinom 15% Grosszelliges Karzinom 85% Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) * Die Anteile ergä ergänzen sich nicht auf 100% aufgrund unterschiedlicher diagnostischer Kriterien. Kriterien. Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911. LUNGENKREBS Histologische Typen Raucher vs. Nichtraucher 56 68 Plattenepithel-Karzinom Adenokarzinom Grosszelliges Karzinom Kleinzelliges Karzinom Bronchoalveolär-Karzinom 38 35 21 27 23 23 22 17 10 1 Raucher (%) 13 6 5 Nichtraucher (%) Männer Übernommen von Rosenow and Carr. 9 2 3 Raucher (%) 11 10 Nichtraucher (%) Frauen Typen des nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinom (NSCLC) Plattenepithelkarzinom Adenokarzinom (~30%) (30-50%) • am häufigsten beim Mann • Häufigster Typ bei Frauen und Nichtrauchern • Direkter Zusammenhang mit dem Rauchen (dosisabhängig) • Periphere Lage des Primärtumors • häufig lokale Ausbreitung • Sputumzytologie häufig positiv • Inzidenz steigt weltweit • K-ras Mutation häufig • Bronchoalveoläres Karzinom ist ein Subtyp Grosszelliges Karzinom (10-25%) • Undifferenzierter Tumortyp • Periphere Primärtumorlokalisation • Hohe Metastasierungstendenz LUNGENKREBS Lungenanatomie Trachea Mediastinaler Lymphknoten Ductus alveolaris Oberlappen (Lobus superior) Im Querschnitt gezeigt Alveolen Bronchialäste Mittellappen (Lobus medius) Lobulärer Bronchus (Bronchus lobaris) Carina Lappen grenze Rechte Lunge Terminaler Bronchiolus Oberlappen Hilus Unterlappen (Lobus inferior) Unterlappen Rechter HauptBronchus Linker HauptBronchus Respiratorischer Bronchiolus KapillarNetz Linke Lunge LUNGENKREBS Beschwerden / Symptome Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) Symptome bei Diagnosestellung 40 Husten 30 Dyspnoe Hämoptysis Pneumonie 40 25 Thoraxschmerzen 40 15 15 35 25 40 Gewichtsverlust Abgeschlagenheit 35 Anorexie 35 Fieber 15 Anämie 15 75 50 Häufigkeit (%) LUNGENKREBS Abklärungen LUNGENKREBS Röntgen-Thorax LUNGENKREBS Computertomographie CT LUNGENKREBS Magnetresonanztomographie MRI LUNGENKREBS Knochen - Szintigraphie LUNGENKREBS Positronen-Emissions-Tomograph PET Lardinois D.: N Engl J Med 2003; 348:2500-2507 NE W LUNGENKREBS Bronchoskopie Bronchoskop Trachea Bronchus Krebs Krebs LUNGENKREBS Mediastinoskopie Mediastinoskop Inzision Rechte Lunge Trachea Linke Lunge Lymphknoten Exaktes LymphknotenStaging NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Staging (Stadieneinteilung der Erkrankung) NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS AJCC Lung Cancer Staging Chest 1997; 11: 1710 - 1717) T1 < 2 cm T2 > 2 cm T3 Infiltration der Rippe, Diaphragma, mediastinale Pleura, Perikard, N.phrenicus T4 Infiltration Trachea, Carina, Oesophagus, Herz, VCS, Aorta, Wirbelkörper, N.recurrens, maligner Pleuraerguss N1 hilär (innerhalb der Lunge) N2 ipsilateral mediastinal N3 kontralateral mediastinal supraclaviculär M1 Fernmetastase T = Tumor N = Node (Lymphknoten) M = Metastase Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) TNM-Klassifikation der Krankheitsstadien Okkultes Karzinom Tx N0 M0 Stadium 0 Tis N0 M0 Stadium Ia T1 N0 M0 Stadium Ib T2 N0 M0 N (Nodalstatus) Stadium IIa T1 N1 M0 Stadium IIb T2 T3 N1 N0 M0 M0 = Zahl u. Lokalisation der befallenen Lymphknoten T1 T2 T3 T3 N2 N2 N1 N2 M0 M0 M0 M0 Stadium IIIb jedes T T4 N3 jedes N M0 M0 Stadium IV jedes T jedes N M1 Stadium IIIa Mit Erlaubnis von: American Joint Committee on Cancer (AJCC®), Chicago, Illinois. Originalquelle: AJCC® Cancer Staging Manual, 5th edition (1997) Publiziert von: Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pennsylvania. T (Tumor) = Grösse des Primärtumors M (Metastasen) = Fernmetastasen Inoperables Krankheitsstadium NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Stadieneinteilung II III A III B I 0 Stadium 0 Stadium I Stadium II Stadium IIIA Stadium IIIB NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Stadium IV Jedes T, Jedes N, M1 Gehirn Lymphknoten (ausserhalb des Thorax) Perikard Lunge Thorax Leber Nebenniere Haut Knochen M1: Fernmetastasen Mountain CF. Chest. 1997;111:1710-1717. Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Lungenkrebsstadien bei Diagnosestellung 7% Stad. II 31% Stadium III 24% Stadium I 38% Stadium IV Fry WA, et al. Cancer. 1996;77:1949-1995. NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Prognose NCSLC - Prognosefaktoren TNM- Stadium Performance Status (Allgemeinzustand) Gewichtsverlust ( < 5 kg in 6 Mte) Alter LDH EGF Typ IV Kollagenose Geschlecht Neutrophilie Angiogenese S-Phase Histologie Kalzium NSE DNA-Ploidie Albumin K-ras Ki-67 BSR p53 NICHT-KELINZELLIGER LUNGENKREBS Stadium III A - Prognose 35 - 40% Ipsilaterale Lymphknotenmetastasen pN2 mediastinoskopische Lymphknotenmetastase pN2 > 1 Lymphknoten oder Lymphknotenkapseldurchbruch 5 - 10% cN2 radiologische Lymphknotenmetastase cN2 „ bulky “ N2 Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Überleben nach Tumorstadium 100 P < 0.001 Kumulative Überlebensrate 80 Stadium I A Stadium I B Stadium II A 60 Operierbare Stadien Stadium II B Stadium III A 40 Stadium III B Stadium IV 20 0 0 12 24 36 48 60 Monate nach der Behandlung 42 Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs Prognose und genetisches Profil A Five-Gene Signature and Clinical Outcome in Non–Small-Cell Lung Cancer Stadium I + II Chen H.-Y.et al: N Engl J Med 2007; 356:11-20 NE W Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs NE W Genetik und Chemotherapieresistenz DNA Repair by ERCC1 in Non–Small-Cell Lung Cancer and Cisplatin-Based Adjuvant Chemotherapy IALT-Studie ERCC1 positiv ERCC1 negativ The excision repair cross-complementation group 1 (ERCC1) enzyme plays a rate-limiting role in the nucleotide excision repair pathway that recognizes and removes cisplatin-induced DNA adducts Olaussen K et.: N Engl J Med 2006; 355:983-991 Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs NE W Lymphknotenstaging durch PET/CT (mit FDG) Pieterman R. M. et al.: Preoperative Staging of Non–Small-Cell Lung Cancer with Positron-Emission Tomography. N Engl J Med 2000; 343:254-261 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Therapie NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Behandlungen Operation Stadien I und II + Stadium III A (nach präopertiverChemotherapie) Radiotherapie postoperativ bei lokal fortgeschrittener Krankheit Chemotherapie adjuvant: Stadium II präoperativ: Stadium IIIA RT-/Chemotherapie: Stadium IIIB palliativ: Stadium IV Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs Behandlungsstrategie Tumorausdehnung (Staging) Metastasierende Krankheit Ausmass Lokale Krankheit = begrenztes Stadium Resektabler Tumor Operabler Patient Chemotherapie Radiotherapie + (Operation)) Palliativbehandlung Operation + Radiotherapie + Chemotherapie Nicht-resektabler Tumor Inoperabler Patient Radiotherapie und/oder Chemotherapie 48 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Behandlungsmöglichkeiten NSCLC Stadium Behandlungsmöglichkeiten I Operation II Operation (+/- Chemotherapie) IIIA (minimal) IIIA (bulky disease) IIIB IV und IIIB (mit Pleuraerguss) Operation +/- Bestrahlung +/- Chemotherapie Bestrahlung +/- Operation Bestrahlung + Chemotherapie (falls PS gut) Bestrahlung + Chemotherapie (falls PS gut) Chemotherapie (falls PS gut) PS = Performance Status; Allgemeinzustand bulky disease = grosse Tumormasse 49 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Operation NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Operabilität Stadien-abhängige Operabilität nicht-operabel: Fernmetastasen ( Stadium IV) kontralaterale mediastinale LK-Metastasen(Stadium IIIB) Lungenfunktionelle Operabilität präoperatives FEV1 (Einsekundenkapazität) Pneumonektomie > 2 Liter Lobektomie 1.0 bis 1.5 Liter Allgemeinzustands-abhängige Operabilität Alter Komorbidität (Herz, Stoffwechsel, Niere, Leber) 51 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Operationsmöglichkeiten Pneumonektomie Lobektomie Segmentektomie Lungenerhaltende Massnahmen Wedgeresektion = kein adäquate Tumorchirurgie 52 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Segment - Resektion Krebs WedgeResektat Lymphknoten NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Lobektomie Krebs Lobektomieresektat Lymphknoten NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Pneumonektomie Lymphknoten Krebs PneumonektomieResektat NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Sleave-Resektion Lymphknoten Hauptbronchusnaht Hauptbronchus Lungen- und Hauptbronchus-Resektat Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs Sleave-Resektion NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Kombinierte Therapien adjuvante Chemotherapie präoperative Chemotherapie kombinierte Radio-/Chemotherapie Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs Adjuvante Chemotherapie Tumorbedingte Mortalität > 50 % nach Operation im Stad I, II, IIIA 70 % extrathorakale Rezidive Thorakale Radiotherapie nach Operation hat minimen Einfluss auf das Überleben NE W Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs NE W Adjuvante Chemotherapie / Radiotherapie Cisplatin-Based Adjuvant Chemotherapy in Patients with Completely Resected Non–Small-Cell Lung Cancer A Randomized Trial of Postoperative Adjuvant Therapy in Patients with Completely Resected Stage II or IIIa Non–Small-Cell Lung Cancer IALT-Studie The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. N Engl J Med 2004; 350:351-360 Keller S. M. et al: N Engl J Med 2000; 343:1217-1222 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGEKREBS Adjuvante Chemotherapie Winton T. et al. : N Engl J Med 2005; 352:2589-2597 NE W NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS NE W Empfehlung zur adjuvante Chemotherapie Adjuvante Chemotherapie bei Tumorstadium II pT1-2 N1 Cisplatin-haltige Kombination Cisplatin 50 mg/m2 Tag 1 + 8 alle 4 Wochen Navelbine 25 mg/m2 Tag 1 + 8 evtl. adjuvante Cisplatin-haltige Chemotherapie bei Stadium IB ( pT2 N0) (bei high risk: G3-4, vaskuläre Infiltration, Wedge Resektion, Tumor > 4 cm) NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS präoperative Chemotherapie im Stadium III A (Metaanalyse) Präoperative Chemotherapie im Stadium III A ist Standard Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group: Chemotherapy in non-small cell lung Cancer: A metaanalysis from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995;311: 899-909 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS kombinierte Radio-/Chemotherapie im Stadium III B Dillman RO et al: Improved survival in stage III non-small cell lung cancer. 7 year follow up of CALGB. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 1210 - 1215 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS kombinierte Radio- / Chemotherapie im Stad III B (Metaanalyse) Die kombinierte Radio-/Chemotherapie im Stadium III B ist Standard Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group: Chemotherapy in non-small cell lung Cancer: A metaanalysis from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995;311: 899-909 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Radiotherapie Bestrahlung NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Bestrahlung bei einer Krankheit im Stadium III Normalerweise palliativ Allein oder in Kombination mit Chemotherapie (für ausgewählte IIIB) Sequenziell (hintereinander) Konkommitierend (gleichzeitig) symptomatisch bei Hämoptysis, Bronchialverschluss (Atelektase) NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Medikamentöse Therapie Chemotherapie Biologische Therapie Antikörper-Therapie NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Medikamentöse Therapie Chemotherapie Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Wirkung der Chemotherapie im Stadium IV Linderung der Symptome Verbesserung der Lebensqualität Verlängerung der Überlebenszeit Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Linderung der Symptome durch Chemotherapie Symptom % der Patienten mit Benefit Hustenlinderung 44 – 71 Hämoptyse 63 – 92 Schmerzen 32 – 78 Dyspnoe 26 – 78 Anorexie 29 – 67 Performance Status 24 - 52 NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Wirkung der Chemotherapie Platin-basierende Kombinationen sind der Standard für eine Erstlinien-Chemotherapie Ansprechrate im Stadium III/IV = 20% - > 50%. Häufig Verbesserung der Symptome. Phase III-Studien und Metaanalysen* bestätigen verbesserte Überlebenschancen mit Chemotherapie im Vergleich zu „best supportive care“: – 1-Jahres-Überlebensrate : 25% vs. 15% * NSCLC Collaborative Group: Chemotherapy in NSCLC: A Meta-Analysis. British Medical Journal, 1995 Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs Chemotherapie vs. Best supportive care im Stadium IV Eine Chemotherapie im Stadium IV ist aus palliativer Indikation zu evaluieren (Performance-Status < 2 Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group: Chemotherapy in non-small cell lung Cancer: A metaanalysis from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995;311: 899-909 Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs Monotherapien mit «ALTEN» Medikamenten Medikament Gesamtansprechrate % Vinorelbin 30 Ifosfamid 25 Vinblastin 27 Cisplatin 15 Mitomycin C 17 Vindesin 17 Etoposid 15-20 Methotrexat 11 Doxorubicin 12 Cyclophosphamid 12 Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs « NEUE » Zytostatika Taxane – Docetaxel (Taxotere) – Paclitaxel (Taxol) Antimetaboliten – Gemcitabin (Gemzar) Multi-Enzym-Hemmer – Pemetrexed (Alimta) NE W NE W Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs Monotherapien mit «NEUEN» Medikamenten Medikament Docetaxel Ansprechrate (CR +PR) 31 - 38 % 9% (Zweitline) Paclitaxel 21 - 24 % Gemcitabin 20 - 26 % Alimta 24 % (+Carbo als Erstlinien) 9% (Zweitlinie) Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs NE W Kombinationstherapien mit «NEUEN» Medikamenten Kombination Ansprechrate (CR +PR) Docetaxel + Cisplatin 45 - 50 % Paclitaxel + Cisplatin 45 - 50 % Paclitaxel + Carboplatin Gemcitabin + Cisplatin 45 % NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Erstlinen-Kombinationschemotherapien I Monate Monate Platin und ein „neues“ Zytostatikum gelten als Standard-Erstlinenbehandlung Schiller J. H. et al. : N Engl J Med 2002; 346:92-98 NE W NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Aktuelle Therapieempfehlung (NCI) zur Erstlinen-Behandlung http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/non-small-cell-lung/healthprofessional im Stadium IIIB / IV • Docetaxel + Cisplatin • Cisplatin + Paclitaxel • Cisplatin + Vinorelbin • Cisplatin + Gemcitabin • Cisplatin + Vinblastin + Mitomycin • Carboplatin + Paclitaxel NE W NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Zweitlinienbehandlung «ALTE» Medikamente RR (%) «NEUE» Medikamente RR (%) Vindesine 10 Docetaxel 16 - 22 Epirubicin 2 Paclitaxel 3 - 30 Etoposide 4 Gemcitabine 0 - 25 Cisplatin 7 Vinorelbine 0 - 20 CPT-11 0 -14 NE W NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Zweitlinientherapie mit Docetaxel (Taxotere) Kumulative Wahrscheinlichkeit Überleben 1.0 Docetaxel 75 mg/m2 (n=55) Best supportive care (n=49) 0.8 Medianes Überleben 0.6 1-Jahresüberleben Docetaxel 75 mg/m2 Best supportive care 7.5 4.6 37 12 (Monate) (%) 0.4 0.2 Log rank: p=0.01 0.0 0 3 6 9 12 Months 15 18 21 Shepherd et al 2000 NE W NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Zweitlinienbehandlung Docetaxel (Taxotere®) 100 mg/m2 alle 3 Wochen Gemcitabine (Gemzar®) 1000 mg/m2 Tag 1, 8, 15 alle 4 Wochen Studie RR Fossella, 1995 22 % Burris, 1993 17 % Gandara, 1997 16 % Kawahara, 1994 21 % Robinet, 1997 22 % Studie RR Crino, 1998 19 % NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Zweitlinien-Behandlung Taxotere vs. Alimta Taxotere Alimta NE W NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Second- und Third-Line Behandlung (NCI Empfehlungen) 1) http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/non-small-cell-lung/healthprofessional 2nd-Line Behandlung im Stadium IIIB / IV Docetaxel (Taxotere) Pemetrexed (Alimta) 3rd-Line Behandlung im Stadium IIIB / IV Erlotinib (nach Misserfolg mit auf Platinbasierender und Docetaxel-Chemotherapie) NE W NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Medikamentöse Therapie Biologische Therapie Zellregulation komplexe molekulare Interaktionen Anti-growth factors (e.g. TGFβ β) Tubulin WNT Frizzled Disheveled GSK-3β β TCF APC Cell ECM E-Cadherin β-Cutenin CdC42 PI3K Integrins TGFβ βR β-Cutenin:TCF p16 Rac Fak Src Cas Cycl D:CDK+ Crk Rb Growth factors (e.g. EGF, amphiregulin TGFα α) NF1 RTK Fyn Shc Grb2 SOS Ras Abl GPCR ligands Nuclear receptors (e.g. oestrogen) Survival factors (e.g. IGF1) 7-TMR G-Prol p15 Smads HPVE7 p27 PLC PKC Mos MKKs Ral MEK MAPK JNKs Ad Cycl Rac JUN MAPK ELK Max:Max MEKK CdC42 E2Fs Fos Myc:Max Cycl E:CDK2 Changes in Gene Expression Cell Proliferation (cell cycle) Surface Ag p21 DNA damage sensor p53 Rho PKA CREB ARF MDM2 Bax NHR (e.g. ER) PKC RTK P13K Akt NF-κ κB Akka NF-κ κB Mitochondria Stat 3.5 Bcl 2 Cell Death (Apoptosis) IKB Caspase 8 FADD Stat 3.5 ? PTEN Caspase 9 Stat 3.5 Bcl XL Bad Jaks Cytokine R Cytokine (e.g. ILs, IFNs) Abnormality sensor Cytochrome C Mitochondria Bim, etc. Fap Fas Decoy R Bcl 2 Bid Death factors (e.g. FasL) EGFR Epidermal Growth Factor Receptor Extrazelluläre Domaine Liganden Bindungstellen ZELLMEMBRAN Intrazelluläre Domaine K Tyrosinekinase Aktivität EGFR Expression bei soliden Tumoren EGFR wird bei verschiedensten Dickdarmkrebs soliden Tumoren exprimiert Dickdarmkrebs Lungenkrebs Lungenkrebs HNO-Krebs HNO-Krebs Dickdarmkrebs (metastasierend) Lungenkrebs (NSCLC) HNO-Krebs Magenkrebs Eierstockkrebs 75-82% 40-91% 90-100% 33-74% 35-70% EGFR Expression in menschlichen Tumoren Tumore, welche eine hohe EGFR Expression aufweisen Eine hohe EGFR Expression ist gewöhnlich assoziert mit: Lungenkrebs 40-80% Invasion Prostatakrebs 40-80% Metastasen Magenkrebs 33-74% Fortgeschrittene Krankheit Brustkrebs 14-91% Chemotherapieresistenz Dickdarmkrebs 25-77% Pankreaskrebs 30-50% Eierstockkrebs 35-70% Hormontherapieresistenz Schlechte Prognose EGFR – Signalpfad EGF Aktivierter Receptor EGFR Tyrosinkinase Rezeptor Ligandbindung Zellmembran P Y Y P P Y Y P Tyrosine kinase domaine SignalTransduction Proliferation Überleben Tumorwachstum und Metastasen Migration NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS EGFR- Inhibitoren Wachstumsfaktor Inhibition des EGFR an der intrazellulären Domaine des WachstumsfaktorRezeptor (EGFR) Tyrosinkinase Inhibitoren Rezeptors (Tyrosinkinase) Durch Blockierung der Tyrosinkinase des EGFR wird der EGFR-Signalpfad Zellkern blockiert Gifitinib Erlotinib Iressa Tarceva Gefitinib Erlotinib Kleinmolekulare Tyrosinkinaseinhibitioren des EGFR beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs Gefitinib Iressa Ansprechen (10%) und Stabilisation beim chemotherapieresistenten Lungenkrebs Erlotinib Tarceva Überlebensverlängerung beim chemotherapieresistenten Lungenkrebs NE W NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS anti-EGFR Medikamente Gefitinib – Phase II Studie of 1x-täglich, orales Gefitinib (Kris et al 2002; Fukuoka et al 2003) Antitumor Aktivität, Symptomlinderung, gutes Sicherheitsprofil – Phase III first-line combination Studien beim Stadium III/IV NSCLC (Giaccone et al 2002; Johnson et al 2002) Kein zusätzlicher Benefit im Vergleich zur alleinigen Kombinationschemotherapie Erlotinib – Phase II Studie in EGFR-positive, vorbehandelten Stadium IIIB/IV NSCLC (Perez-Soler et al 2001) Antitumor Aktivität, gutes Sicherheitsprofil NE W NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS NE W Tumoransprechen und Erkrankungskontrollraten durch Gefitinib (Iressa 250 mg /Tag) 60 Patienten (%) 50 CR: Complete Response PR: Partial Response SD: Stable Disease 54.4 N = 209 42.2 40 N = 216 30 20 18.4 11.8 10 0 CR+PR CR+PR +SD PR PR+SD IDEAL 1 IDEAL 2 1 oder 2 vorangegangene Chemotherapien >2 vorangegangene Chemotherapien Fukuoka et al 2003 Kris et al 2003 Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs Erlotinib Erlotinib in Previously Treated Non–Small-Cell Lung Cancer Der EGFR-Inhibitor Erlotinib verlängert das progressionsfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben Shepherd FA, Pereira JR, Ciuleanu T, et al. N Engl J Med 2005;353:123-132 NE W NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS NE W Gefitinib in Kombinations mit Chemotherapie Gefitinib in Combination With Paclitaxel and Carboplatin in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: A Phase III Trial—INTACT 2 Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. J Clin Oncol 2004;22:785-794 Kein Vorteil der Kombination einer Chemotherapie mit einem EGFR-Tyrosinkinaseinhibitors gegenüber einer alleinigen Kombinationschemotherapie NE W Ansprechen auf EGFR-Inhibitoren Prädiktive Mutationen Prädiktive Faktoren • Weibliches Geschlecht • Nichtraucher • Adenokarzinom (BAC) Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs Prädiktive Faktoren für EGFR-Inhibitoren Positiv prädiktiv Negativ prädiktiv Spezifische EGFR- K-ras Mutation Mutationen (Iressa) EGFR-Expression (Tarceva) Erlotinib in Lung Cancer - Molecular and Clinical Predictors of Outcome Tsao M.-S.et al. : N Engl J Med 2005; 353:133-144, NE W NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Medikamentöse Therapie Antikörper - Therapie Antikörper Tumorzellen benötigen ab einer bestimmten Größe eine eigene Blutversorgung Tumor Kapillare VEGF spielt die Schlüsselrolle bei der tumorinduzierten Gefäßneubildung Tumor VEGF Angiogenese Angiogenese / Angiogener Switch Kleiner Tumor (1-2 mm) Grosser Tumor • Keine Gefässe • Vaskularisiert • Ruhend Angiogener Switch • Potenz zu Metastasierung Adapted from Bergers G, et al.: Nature 2002; 3: 401–10 Die Gefäßneubildung fördert das Wachstum und erhöht das Risiko einer Metastasierung Gefäßversorgung Tumorzellen Wirkungsmechanismus von Avastin VEGF Avastin • Neuralisierung der zirkulierenden Gefässwachstumsfaktoren • Verhinderung der Stimulation des Endothelrezeptors VEGFR • Unterbrechung der Signaltransduktion X –P –P P– P– X Keine Weiterleitung des Signals Rückbildung bestehender unreifer Tumorgefäße Schrumpfender Tumor Gefäßrückbildung Rasche Gefässrückbildung anhand eines Mausmodels Zusammenfassung der Avastin - Wirkung Früheffekte 1 Rüchbildung bestehender Tumorgefässe 2 Normalisierung der reifen Gefässe im Verlauf 3 Blockierung der Gefässneubildung 1. Rückbildung bestehender unreifer Tumorgefäße 2. Normalisierung der reifen Tumorgefässe 3. Blockierung der Gefäßneubildung (Angiogenese) NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Bevacizumab (Avastin) im Stadium IV Paclitaxel–Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non–Small-Cell Lung Cancer Sandler A. et al.: N Engl J Med 2006; 355:2542-2550 NE W NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Zusammenfassung Fortschritte durch: Neue lungenerhaltende und wenig invasive operative Techniken Besserung des perioperativen Managements (Anästhesie) Kombinationstherapien (Radiotherapie, Chemotherapie) wirksamere Zytostatika Neue Medikamente (EGFR-Inhibitoren, Antiangiogenese) NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS Zusammenfassung KEINE Fortschritte in: Prävention Früherkennung
