zielgerichtete Therapie

XVII. Onkologische Fachtagung
für medizinische Berufe
Berlin, 05.06.2014
Nebenwirkungen
neuartiger
Anti-Tumortherapien
Dr. Christian Jakob
Klinikum Ernst v. Bergmann
Klinik für Hämatologie/Onkologie
Charlottenstr. 72
14467 Potsdam
Überblick
1.
„klassische“ Zytostatika vs. „zielgerichtete Therapien“
2.
Neuartige Therapieprinzipien
2.1. Immuntherapie / Immunmodulation
2.2. Proteasominhibition
2.3. Angiogenesehemmung
2.4. Hemmung von Wachstumsfaktoren
3.
Spezielle Nebenwirkungen
3.1. Reaktionen des Immunsystems
3.2. Schädigungen des Nervensystems
3.3. Kardiovaskuläre Toxizitäten
3.4. Hautveränderungen
Medikamentöse Tumortherapie
- „Klassische“ Zytostatika
- Hormontherapie
- Immuntherapie
- Zytokine
- Antikörper
- zelluläre Immuntherapie
- Stammzellen/GvL-Effekt/DLI
- Zielgerichtete Therapie
- Subsbtanzen („small molecules“) gegen:
- Wachstumsfaktoren
- Rezeptoren
- Signalmoleküle
„klassische“
Zytostatika
Log - Hypothese
natürlicher Verlauf
palliative
Chemotherapie
Nachweisgrenze (109 Zellen/ 1g)
1 log-Stufe
adjuvant
Heilung
kurative
Chemotherapie
“klassische Zytostatika” sind toxischer
gegenüber sich schnell teilenden Geweben
typische Nebenwirkungen
zytotoxischer Substanzen
Gewebe
Unerwünschte Effekte
(schnell teilende Gewebe)
Knochenmark/
Blutbildveränderungen
(Anämie, Leukopenie, Thromozytopenie)
 Infektionen
 Blutungen
Magen-Darm-Trakt
Schleimhautläsionen
Übelkeit/Erbrechen, Durchfall
Haare/Haut
Haarausfall
verzögerte Wundheilung
Keimdrüsen
Zyklusunregelmäßigkeiten
Fruchtbarkeit
„zielgerichtete“
Therapie
(„targeted therapy“)
2. Neuartige Therapieprinzipien
2.1. Immuntherapie / Immunmodulation
- Anti-CD20: Rituximab, Obinotuzumab, Ofatumomab
- IMIDs: Thalidomid/Lenalidomid/Pomalidomid
2.2. Proteasominhibition
- Bortezomib, Carfilzomib
2.3. Angiogenesehemmung
- VEGF: Bevacizumab, Afibercept
2.4. Hemmung von Wachstumsfaktoren
- Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren
- EGFR-TKI: Cetuximab, Erlotinib/Gefitinib/Afatinib
- Multi-TKI: Sorafenib/Sunitib,
- Bcr-Abl: Imatinib/Dasatinib/Nilotinib
zielgerichtete Therapie
zielgerichtete Therapie
zielgerichtete Therapie
zielgerichtete Therapie
Proteasom
Bortezomib,
Carfilzomib, ..
zielgerichtete Therapie
Proteasom
Bortezomib,
Carfilzomib, ..
Gefäße /
Angiogenese
Tumor- Mikroumgebung-Interaktion
Stromazellen
Neue Substanzen
Knochenzellen
Gefäße /
Angiogenese
AngiogeneseHemmer
Tumorzellen
VEGF
IMIDS
Zytotoxizität
Herkömmliche
Zytostatika
T-Zellen
IFN,
IL
NK-Zellen
Immunzellen
zielgerichtete Substanzen
Sorafenib
Multi-Kinase
Nierenzell CA, Leberzell CA
Sunitinib
Multi-Kinase
Nierenzell CA, Leberzell CA, GIST
Imatinib, Nilotinib, Dasatinib
Bcr-Abl, cKit
CML, GIST
Spezielle
Nebenwirkungen
3. Spezielle Nebenwirkungen
3.1. Reaktionen des Immunsystems
3.2. Schädigungen des Nervensystems
3.2. Kardiovaskuläre Toxizitäten
3.3. Hautveränderungen
3.1. Reaktionen des Immunsystems
- Antikörpergabe:
- Fieber, Schüttelfrost, grippeähnliche Reaktion
- anaphylaktoide Reaktion bis zu Bronchospasmus, Schock
- anti-CD20(Rituximab), Anti-CD52 (MabCampath):
- lang anhaltender Immundefekt ! (B-/T-Zell-Depletion)
-> atypische Infekte (Zoster, Hep.-Reaktivierung, …)
3.2. Nervenstörungen / Polyneuropathie
- Missempfindungen in Form von Kribbeln, Stechen
bis hin zu Schmerzen, häufig in den Beinen oder Händen
- MEDIKAMENTE:
- Bortezomib (Velcade)
- Thalidomid
- Schweregrade (NCIC-CTC V2.0):
I: Missempfindung ohne Funktionseinschränkung
II: Missempfindung oder Empfindungsstörung
mit Funktionseinschränkung,
ohne Beeinträchtigungen des tägl. Lebens
III: Missempfindung oder Empfindungsstörung
mit Beeinträchtigungen des tägl. Lebens
IV: Dauerhafte Empfindungsstörung
mit Funktionseinschränkungen
- weitere wichtige Symptome:
- Schmerzen (Kopf, Beine), Gangstörungen
Polyneuropathie
- Maßnahmen:
Grad I:
Grad I +Schmerzen oder Grad II:
Grad II +Schmerzen oder Grad III:
Grad IV:
keine, Fortsetzen der Therapie
Dosisreduktion
Pause bis Besserung,
dann in reduz. Dosis weiter
Absetzen
- Neu:
- Bortezomib s.c.: - gleiche Wirksamkeit im Vgl. zu i.v.-Gabe
- weniger Polyneuropathie
3.2. Kardiovaskuläre Toxizitäten
- Blutdruckentgleisungen:
- Angiogenesehemmer: Bevacizumab, ..
- Thrombembolische Ereignisse/Blutungen:
- Angiogenesehemmer, IMIDs: Talidomid/Lenalidomid (+Dex)
- Ergüsse/Ödeme:
- bei TKI:
- Imatinib: Ödeme, periorbitale Ödeme
- Dasatinib: Ödeme, Perikardergüsse, Pleuraergüsse
 Maßnahmen:
- prophylaktisch: - Antikoagulation, RR-Einstellung
- Herzinsuffizienztherapie
- symptomatisch: - Diuretika,
- Dosisreduktion
- Absetzen/Umstellung (CML)
3.3. Hautveränderungen
- akneiformes/papulopustulöses Exanthem /“rush“
- Hand-Fuß-Syndrom (HFS)
EGFR Effekte an der Haut
typische Hauttoxizitäten
Hautnebenwirkungen
zielgerichteter Therapien
akneiformes papulopustolöses Exanthem
akneiformes papulopustolöses Exanthem
Einteilung - Schweregrade
Therapie
Hand-Fuß-Syndrom („HFS”)
Hand-Fuß-Syndrom („HFS”)
• Inzidenz zw. 8 – 60%
Hand-Fuß-Syndrom („HFS”)
Verlauf von Hauttoxizitäten
unter Anti-EGFR
Korrelation Hautreaktion - Therapieansprechen
Slide 23
Lebensqualität unter Anti-EGFR-Therapie
Slide 23
Lebensqualität unter Anti-EGFR-Therapie
Slide 23
Zusammenfassung
- Therapien mit neuen Wirkmechanismen führen zu neuen Nebenwirkungen.
 besondere Herausforderung für Pflege und ambulante Versorgung
- insgesamt haben „neue“ Substanzen weniger schwerwiegende
Nebenwirkungen, jedoch können diese (z.B. Stigmatisierung durch
Hautveränderungen) besonders belastend sein
und sich erheblich auf die Lebensqualität auswirken.
- Dosisreduktionen oder Therapieabbrüche sind
oft nicht die geeignete Maßnahme, da:
1. nachteiliger Effekt auf den möglichen Gesamt-Therapieerfolg
2. Mangel an Alternativen, da häufig fortgeschrittene Krankheitssituation
-> - umfassende Patientenaufklärung,
- Art und Dauer der besonderen Nebenwirkungen
- Möglichkeiten der Prophylaxe und Therapie
- Sicherstellen der Verfügbarkeit für den Pat.
- ausführliche Erörterung und gemeinsame Risiko-Nutzen-Abwägung