Liquid biopsy markers – Alle Welt redet davon – Wo stehen wir, was

Liquid biopsy markers
– Alle Welt redet davon – Wo stehen wir,
was macht die GBG?
PD Dr. Christian Schem, MaHM
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
Campus Kiel
Was sind liquid biopsy markers?
Wofür liquid biopsy markers?
 Therapieauswahl & Monitoring
 zur Vermeidung von ineffektiven Therapien und unnötigen
Nebenwirkungen
 Evaluation neuer Therapeutika
 Analyse immunologischer Reaktionen
 Therapie Monitoring erfolgt meist über die Bildgebung –
Strahlenbelastung – Belastung für die Patientin
 Schnellere/frühere Reaktion auf Veränderungen
Neue zuverlässige Biomarker mit verbesserter Sensitivität und
hoher Spezifität sind von großem klinischen Interesse
Wanted:
Biomarker mit hoher Spezifität und Sensibilität
 Cancer Antigen CA 15-3 hat eine Sensitivität von 60-70%
– Große Schwankungen im Messwert (u.a. metabolische Einflüsse)
 Messung von zirkulierenden Tumorzellen
–
–
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–
–
CellSearch System (FDA approved) – Sensitivität von 65%
1 Zelle in 7,5 ml Blut
>5 Zellen/7,5ml Blut – Verschlechterung der Prognose
Einzelzellanalyse von zirkulierenden Tumorzellen möglich
Janni W et al. SABCS 2015, General Session 2, Abstract No. S2-03
univariate, log-rank test
p<0.001
univariate, log-rank test
p<0.001
no CTCs (n=889, 65 events)
CTCs (n=198, 36 events)
Time (months)
5
Overall survival
Disease-free survival
Results – Prognostic value of CTCs assessed two years
after adjuvant chemotherapy – Success A
no CTCs (n=889, 22 events)
CTCs (n=198, 21 events)
Time (months)
Mod. Janni W et al. SABCS 2015, General Session 2, Abstract No. S2-03
univariate, log-rank test
p<0.001
neg/neg
(n=710, 44 events)
neg/pos (n=153, 24 events)
pos/neg (n=179, 21 events)
pos/pos (n=45, 12 events)
Time (months)
6
Overall survival
Disease-free survival
Results – Subgroups – CTC status before and two years
after adjuvant chemotherapy – Success A
univariate, log-rank test
p<0.001
neg/neg (n=710, 9 events)
neg/pos (n=153, 14 events)
pos/neg (n=179, 13 events)
pos/pos (n=45, 7 events)
Time (months)
Mod. Janni W et al. SABCS 2015, General Session 2, Abstract No. S2-03
Beispiel: Zirkulierende DNA-Fragmente
 Werden in der zellfreien Blutfraktion gefunden (Plasma)
 Repräsentieren nur einen kleinen Teil der zirkulierenden DNA
 Moderne Sequenzierung ermöglicht eine schnelle Identifikation
 von somatischen, genomischen Veränderungen
 Diese Veränderungen machen personalisierte Assays für das
Monitoring möglich
 Initialstudien haben mit verschiedenen soliden Tumoren ein
„proof of concept“ vorgelegt (niedrige Fallzahlen)
Ist diese Technologie jetzt Ready for PrimeTime?
Dawson SJ et al. - Methoden
 Direkter Vergleich von CA15-3 und zirkulierenden Tumorzellen,
Bildgebung (CT) mit ctDNA
 Single-center Studie
 Einschlusskriterien: Patientinnen mit metastasiertem
Mammakarzinom unter Behandlung
 52 Patientinnen rekrutiert
 30 Patientinnen zeigten genomische Veränderungen im Tumor,
die ein Monitoring ermöglichen (60%)
 Serielle Blutentnahmen 4/2010 und 4/2012 über 3 oder mehr
Wochen
 CT-Analyse erfolgte verblindet nach RECIST-Kriterien (Version
1.1)
Dawson SJ et al. - Methoden
 In 97% (29 von 30 Pat.) Konnte ctDNA
nachgewiesen werden
 In 60% (30 von 52) konnten entweder
Mutationen oder SV nachgewiesen
werden
 CA 15-3 in 78% (21 von 27)
 cTC in 87% (26 von 30)
 Die ctDNA zeigt eine größere
Variationsbreite und eine bessere
Korrelation mit der Tumorlast
 Die ctDNA liefert die frühsten
Veränderungen bei
Therapieansprechen
 Mediane DNA-Menge: 150 Kopien/ml
Plasma
Dawson SJ et al. N Engl J Med 2013
Dawson SJ et al. - Methoden
 Die Methode ist quantitativ (A)
 Verschiedene Mutationen zeigen
denselben Verlauf (B)
 Es gibt aber klonale Heterogenität mit
dominierenden Mutationen (C)
 Veränderungen zu verschiedenen
Zeitpunkten der Tumorevolution
verhalten sich unterschiedlich (D)
Dawson SJ et al. N Engl J Med 2013
Dawson SJ et al. - Methoden
Dawson SJ et al. N Engl J Med 2013
PIK3CA Status in Circulating Tumor DNA Predicts Efficacy of
Buparlisib plus Fulvestrant in Postmenopausal Women With
Endocrine-resistant HR+/HER2– Advanced Breast Cancer: First
Results From the Randomized, Phase III BELLE-2 Trial
Baselga J et al. General Session 6, SABCS 2015
Abstract No. S6-01
Probability of
Progression-free Survival, %
BELLE-2 met the Primary Endpoint for PFS Improvement
in the full Population
Buparlisib + Fulvestrant
(n/N=349/576)
Placebo + Fulvestrant
(n/N=435/571)
Full Population
(n=1147)
Buparlisib +
Fulvestrant
n=576
Placebo +
Fulvestrant
n=571
Median PFS,
months (95% CI)
6.9
(6.8-7.8)
5.0
(4.0-5.2)
HR (95% CI)
One-sided p value
0.78 (0.67-0.89)
<0.001
Time (Months)
•
•
A similar PFS improvement was observed in the main population (HR 0.80 [95% CI: 0.68-0.94]; one sided p
value 0.003)
Follow-up for OS analysis is ongoing, with a pre-specified target of 588 deaths in the full population
• At the time of primary PFS analysis, OS data were immature (281 deaths in the full population), with a
trend in favor of the buparlisib arm
CI, confidence interval; HR, hazard ratio; OS, overall survival; PFS, progression-free survival.
20
Mod. Baselga J et al. SABCS 2015, General Session 6, Abstract No. S6-01
Buparlisib Plus Fulvestrant Produced a Clinically
Meaningful PFS Improvement in Patients With ctDNA
PIK3CA Mutations
Median PFS,
months (95% CI)
HR (95% CI)
Probability of
Progression-free Survival, %
One-sided nominal
p value
Buparlisib +
Fulvestrant
n=87
Placebo +
Fulvestrant
n=113
7.0
(5.0-10.0)
3.2
(2.0-5.1)
Median PFS,
months (95% CI)
0.56 (0.39-0.80)
HR (95% CI)
<0.001
Buparlisib +
Fulvestrant
n=199
Placebo +
Fulvestrant
n=188
6.8
(4.7-8.5)
6.8
(4.7-8.6)
1.05 (0.82-1.34)
One-sided nominal
p value
Buparlisib + Fulvestrant
(n/N=48/87)
Placebo + Fulvestrant
(n/N=90/113)
Time (Months)
23
ctDNA PIK3CA
Non-Mutant
n=387
Probability of
Progression-free Survival, %
ctDNA PIK3CA
Mutant
n=200
0.642
Buparlisib + Fulvestrant
(n/N=124/199)
Placebo + Fulvestrant
(n/N=126/188)
Time (Months)
CI, confidence interval; ctDNA, circulating tumor DNA; HR, hazard ratio; OS, overall survival; PFS, progression-free survival.
Mod. Baselga J et al. SABCS 2015, General Session 6, Abstract No. S6-01
Conclusion Belle-2
 The Belle-2 study met its primary endpoint, demonstrating a modest PFS
improvement for combined buparlisib and fulvestrant in postmenopausal women
with HR+/HER2- advanced breast cancer that had progressed after prior AI therapy
 Frequent discontinuations due to adverse events reduced treatment duration in the
buparlisib arm, potentially limiting the efficacy of combination therapy
 Patients with tumor haboring PIK3CA mutations detected in ctDNA performed poorly
on fulvestrant monotherapy, achieving a clinically meaningful PFS improvement with
the combination
– 3,8 month PFS improvement was supported by higher response rates (18,4% vs
3.5%) in this patient population
 The Belle-2 study suggests that assessment of PIK3CA mutions in ctDNA may help
select patients who would benefit from adding a PI3K inhibitior to endocrine therapy
 Phase III studies with PI3Kα-selective inhibitors are underway to confirm the predictive
value of PIK3CA mutations detected in ctDNA and tumor tissue
Mod. Baselga J et al. SABCS 2015, General Session 6, Abstract No. S6-01
Was macht die GBG?
Studienart
Studie
Serum
Plasma
Leukozyten Vollblut
neoadjuvant
GeparOcto
GeparNuevo
GeparX
GeparOla
GeparSixto
GeparSepto
NeoPhoebe
Genevieve
DAFNE
SOFIA
Brightness
GAIN-2
PANTHER
TEXT
Pallas
Katherine
B
Penelope
Evelyn
Aurora
Desiree
TBP
MoniCa
TABEA
PazoX
RADAR
E-VITA
LEA
Male
Insema
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adjuvant
postneoadjuvant
palliativ
operativ
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ctDNA
CTC
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OvF(serum)
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(x)
Diskussion
 Die Anzahl der Patientinnen mit derzeit nachweisbarer ctDNA ist
derzeit noch stark limitiert (ähnlich für dCTC´s)
 Viele Patientinnen haben einfach klinisch zu beurteilende
Metastasen (Haut, LK-Schwellungen) – trial and error!
 Woher stammt die cTC/ctDNA?
– Knochen und klinisch nicht relevant
– Leber klinisch relevant
 Kosten-Nutzen-Analysen sind unabdingbar
Ausblick
 Ansprechen auf neoadjuvante CTX mit pCR als prädiktiver
Marker und als Surrogat Marker für die Wirksamkeit neuer
Substanzen für bestimmte intrinsische Subgruppen (FDA)
 Wer profitiert von der CTX auch ohne pCR - wer nicht?
 Mancher Patient hat eine Komplettremission aber ein Rezidiv,
während andere keine Remission haben, aber nie rezidivieren…
Wie weit können diese Tests in die Zukunft schauen?
Ausblick
 Screening bei Rezidiv Gefahr einer asymptomatischen
Patientin. Zunächst muss der Nutzen aber im Patienten
Outcome bewiesen werden!
 Die Technologie liefert die Identifikation neuer Mutationen
und Informationen über die personalisierte Tumorevolution mögliche Targets, die aus dem Primärtumor nicht ersichtlich
sind.
 Eine Verknüpfung der genetischen Informationen mit dem
klinischen Phänotyp des Tumors stellt die größte
Herausforderung dar.
Liquid biopsy markers - Fazit
 Das Proof of concept für liquid biopsy marker als sensitiver
Biomarker ist erbracht!
 Das Überleben der Patientinnen kann verbessert werden!
Cave: Explorative Analysen in der metastasierten Situation!
 Die technologischen Entwicklungen und den damit
verbundenen Preisentwicklungen spielen bei der Etablierung
des Markers die entscheidende Rolle
Preisentwicklung des Deep-Sequencing
Vielen Dank