Medikamentöses Gesamtkonzept der Parkinson-Behandlung
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MORBUS PARKINSON Fortbildung Medikamentöses Gesamtkonzept der Parkinson-Behandlung Stand der Therapieoptionen OA DR. VOLKER TOMANTSCHGER GAILTAL-KLINIK, HERMAGOR OA Dr. Volker Tomantschger Seit der Erstbeschreibung der Erkrankung durch James Parkinson Anfang des 19. Jahrhunderts wurde nach Möglichkeiten gesucht, die Symptome zu verringern. Anticholinergika 1867 wurden Parkinsonpatienten von Ordensstein zur Verringerung des Speichelflusses mit einer Tinktur aus Atropia belladonna behandelt. Gleichzeitig wurde eine Verbesserung des Tremors beobachtet. 1914 zeigte Dale die cholinerge Wirksamkeit von Nikotin und Muscarin. Wegen der peripheren, aber auch zentralnervösen Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Harnsperre, Herzrhythmusstörungen, Obstipation, Verschwommensehen, Gedächtniseinbußen, delirante Zustandsbilder etc., verloren Anticholinergika mit zunehmenden neuen Innovationen gegen Ende des vorigen Jahrtausends an Wertigkeit . Tabelle 1 Medikamentöse Therapieoptionen • Anticholinergika • NMDA-Antagonisten/Antiglutamatergika • Monoaminooxidase-B-Hemmer (MAO-BHemmer) • L-Dopa und Dopa-Decarboxylasehemmer • Catechol-O-Methyltransferase-Hemmer (COMT-Hemmer) • Dopaminagonisten Bei strenger Indikationsstellung (junger Patient, Tremordominanz und überwiegend vegetative Störungen wie z.B. Hyperhidrosis, Hypersalivation), obliegt es dem Facharzt, in ausgewählten Fällen zu diesen Substanzen zu greifen. 7-8/2006 D E R M E D I Z I N E R Antiglutamatergika MAO-B-Hemmer Eine Patientin wurde während einer Grippeepidemie im Jahre 1968 mit Amantadin Hydrochlorid behandelt. Die Besserung der Parkinsonsymptomatik war eine Zufallsbeobachtung, die Amantadinsalze wurden damals etabliert und haben bis heute einen Stellenwert in der Parkinsontherapie. Selegilin (Jumex®, Selegilin®) ist ein irreversibler relativ selektiver Monoaminooxidase-B-Hemmer (MAO-B).Als Folge der Hemmung wird der Dopaminabbau unterdrückt und die striatale Dopaminkonzentration in den zentralen dopaminergen Rezeptoren erhöht. Bei mäßiger Ausprägung der Parkinson-Symptomatik ist zunächst eine Monotherapie mit Selegilin möglich. In Kombination mit einem Dopaminagonisten und/oder LDopa verstärkt Selegilin den therapeutischen Effekt und ermöglicht eine Einsparung der L-Dopa-Dosis bis zu 30%. Konventionelles Selegilin unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt. Es ist daher möglich, dass bei Patienten, die Selegilin schnell abbauen, keine ausreichende Wirkung erzielt werden kann. Der Wirkmechanismus dürfte auf der antiglutamatergen Wirkung am NMDARezeptor beruhen. Weiters gibt es Hinweise auf eine Hemmung der Wiederaufnahme und damit auf ein erhöhtes Angebot von L-Dopa im Synapsenspalt. Der Einsatz ist besonders bei akinetisch rigider Symptomatik und bei Auftreten von L-Dopa-induzierten motorischen Fluktuationen sowie bei akinetischen Krisen in parenteraler Form gerechtfertigt. Zuversichtlich wurde die Einführung des polyvalent wirksamen Parkinson-Medikamentes Budipin (Parkinsan®) erwartet. Budipin hat nachweisbar anticholinerge Eigenschaften, zusätzlich indirekte dopaminerge Glutamat- und Muskarinrezeptorenblockierende sowie GABAfreisetzungshemmende Eigenschaften. Da nach der Einführung des Medikamentes EKG-Veränderungen (QT-ZeitVerlängerung) beobachtet wurden, wird die Substanz sehr zurückhaltend verordnet. In Österreich muss sie über die internationale Apotheke bezogen werden. Bei Patienten mit einem ausgeprägten Tremor, die unzureichend oder mit zu starken Nebenwirkungen auf andere Substanzen ansprechen, kann nach wie vor der Einsatz von Budipin in Betracht gezogen werden. Durch die spezielle Darreichungsform von Xilopar® in Form einer löslichen Tablette ist eine erhebliche Dosiseinsparung (ca.1/8) möglich. 2005 wurde in Österreich die Zulassung für die initiale Monotherapie bei frühem Parkinson sowie die Kombinationstherapie bei Patienten mit L-DopaWirkungsfluktuationen für den neuen MAO-B-Hemmer Rasagilin ausgesprochen. Der Einsatz als Monotherapie zur Reduktion der motorischen Parkinsonsymptome kann empfohlen werden. Ob Rasagilin eine neuroprotektive Wirkung besitzt, muss erst belegt werden. L-Dopa L-Dopa ist nach wie vor der Goldstandard. Unabhängig voneinander wurde in Österreich und in Kanada erstmaseite 29 MORBUS PARKINSON Fortbildung Wearing-off-Typ. Die wesentlichen Prädiktoren für die Entwicklung motorischer Komplikationen, insbesonders bei L-Dopa induzierten Dyskinesien, sind Krankheitsdauer und Schweregrad der Krankheit sowie die L-DopaDosis. Es wurden deshalb sehr früh Bestrebungen eingeleitet, die L-DopaDosis einzusparen, einerseits durch den Zusatz von MAO-B-Hemmern in der Frühphase, andererseits durch die Entwicklung von COMT-Hemmern. Enzymhemmer verzögern die Wirkung von MAO-B und COMT und sorgen so dafür, dass Dopamin nicht so schnell abgebaut werden kann und somit dem Nervensystem länger zur Verfügung steht. Tabelle 2 Klinische Klassifikation der Parkinsonsyndrome (PS) modifiziert nach W. Poewe (1996) A. Neurodegenerative PS 1. Idiopathisches PS (M. Parkinson) 2. Atypische PS a. Multisystematrophien (MSA) b. Progressive supranukleäre Blicklähmung (PSP) c. Kortikobasale Degeneration (CBD) B. Symptomatische PS 1. Medikamentös induzierte striatonigrale Dysfunktionen a. Neuroleptika b. Metoclopramid c. Kalziumantagonisten d. Reserpin 2. Strukturelle Basalganglienläsionen a. Intoxikationen (CO, Mn, Pb) b. Entzündungen oder Infektionen c. Schlaganfälle d. Tumore C. Pseudo-PS 1. Normaldruck-Hydrozephalus 2. Arteriosklerotische Enzephalopathie 3. AIDS-Enzephalopathie Als weitere Innovation bei fortgeschrittenen, auf L-Dopa ansprechenden Parkinsonpatienten, etabliert sich zunehmend die kontinuierliche, gleichmäßige Dopaminsubstitution direkt in den Dünndarm. Duodopa Gel® gelangt mit Hilfe einer kleinen extrakorporalen Pumpe über eine Sonde (durch ein kleines Stoma) direkt in den Zwölffingerdarm. Studien bestätigen einen Gewinn der OnPhasen. Duodopa® besteht aus den zwei altbekannten Bestandteilen L-Dopa und Carbidopa. Mittels einer Pumpe kann die Dosis individuell angepasst werden. Diese Behandlungsoption steht Patienten mit schweren motorischen Fluktuationen und Schluckbeeinträchtigungen zur Verfügung. Vorab muss ein Test über eine Nasoduodenalsonde erfolgreich abgelaufen sein. Ich hatte selbst die Möglichkeit, als einer der ersten in Österreich dieses Therapieverfahren zu erproben. Der merkliche Gewinn an Lebensqualität war beeindruckend. Tabelle 3 lig im Jahre 1961 L-Dopa mit Erfolg bei Parkinsonpatienten verabreicht. Bei längeren Einnahmen kann sich ein L-Dopa-Langzeit-Syndrom mit Schwankungen im Wirkungsbereich ergeben – späterer Wirkungseintritt (Delayed on), verkürzte Wirkdauer und rascher Wirkungsabfall (Wearing off) sowie unwillkürliche Bewegungen (Dyskinesien, Dystonien). Mit Einführung der schnell wirksamen löslichen L-Dopa-Gabe erweiterten sich die möglichen Darreichungsformen, bes. bei Patienten mit Schluckbeeinträchtigungen, frühmorgendlichen Akinesien und erforderlichem raschen Wirkungseintritt bei Off-Perioden. Durch den Einsatz von L-Dopa retard kann der Wirkspiegel bis zu sechs Stunden bei insgesamt gleichmäßigerem Plasmaspiegel aufrecht erhalten werden. Im Vergleich zu Standardpräparaten ist die Bioverfügbarkeit um ca. 30% reduziert. Madopar CR® und Sinemet retard® stehen dem Arzt in dieser Form zur Verfügung. Bis zu 30% der Parkinsonpatienten entwickeln nach zweijähriger Therapiedauer medikamentös induzierte Unruhebewegungen, bis zu 50% entwickeln Wirkungsfluktuationen vom seite 30 Meist genannte Nebenwirkungen von Parkinsonmedikamenten Substanz Anticholinergika Gastrointestinaltrakt Übelkeit, Erbrechen, Obstipation Amantadin Übelkeit Budipin Übelkeit, Erbrechen Selegilin Übelkeit, Erbrechen L-Dopa Übelkeit, Erbrechen COMT-Hemmer Übelkeit, Erbrechen Dopaminagonisten Übelkeit, non-ergoliner Typ Erbrechen Dopaminagonisten Übelkeit, ergoliner Typ Erbrechen autonomes Nervensystem Mundtrockenheit, Tachykardie, Harnverhalten, Erhöhung des Augeninnendruckes Mundtrockenheit, Schwindel, Schlafstörungen Mundtrockenheit Schlafstörungen, Schwindel, Mundtrockenheit Orthostatische Hypotonie, vermehrtes Schwitzen, Schlafstörungen Durchfälle Orthostatische Hypotonie, Schwindel Orthostatische Hypotonie, Schwindel psychische Situation Unruhe, amnestisch kognitive Störung, Verwirrtheit Verwirrtheit, Unruhe, Angst, Psychosen Psychosen, Unruhe, Verwirrtheit, Tagesmüdigkeit Unruhe, Erregung, Psychosen Psychosen, Unruhe, Verwirrtheit, Tagesmüdigkeit Psychosen, Unruhe, Verwirrtheit, Tagesmüdigkeit, Hypersexualität Psychosen, Unruhe, Verwirrtheit, Tagesmüdigkeit, Hypersexualität weitere Livido reticularis, Knöchelödeme, Harnverhalten Kardiotoxizität, Sehstörungen Dyskinesie Dyskinesie, Harnverfärbung Ödeme pleuropulmonale Fibrose, Magenblutungen, Raynaud, Ödeme, Diplopie, Erythromelalgie D E R M E D I Z I N E R 7-8/2006 MORBUS PARKINSON Fortbildung Tabelle 4 Arzneistoff Anticholinergika NMDA Antagonisten MAO-B-Hemmer L-Dopa/Dopaminagonisten COMT-Hemmer Anwendungsbeschränkungen/Kontraindikationen Mechanische Stenose Magen-Darm Trakt, Blasenentleerungsstörung,unbehandeltes Engwinkelglaukom Prostatahypertrophie, Bradykardie, Delir, Verwirrtheit, Psychose, Engwinkelglaukom Kombination mit MAO I, SSRI, mit Opioiden, Serotonin-Antagonisten (Triptane), Ulkus Bekanntes Melanom, Phäochromozytom, Delir, Verwirrtheit, Psychose, Engwinkelglaukom, Ulkus, epileptische Anfälle Phäochromozytom, Malignes Neuroleptikasyndrom, Kombination mit MAO I COMT-Hemmer Dopaminagonisten Die Catechol-O-Methyl-Transferase ist das stärkste Enzym für den L-DopaAbbau. COMT ist im Magen, in der Leber, in den Nieren und im Gehirn nachweisbar und zirkuliert auch im Blut. Die COMT-Hemmung verlängert die Wirkung von L-Dopa, die L-DopaFreisetzung im Gehirn wird kontinuierlicher. In einer Reihe doppelblinder, Placebo kontrollierter Studien konnte gezeigt werden, dass die COMT-Inhibitation zu einer klinisch bedeutsamen Verminderung der Fluktuationen und zu einer Verlängerung der oben angeführten OnZeit von ein bis zwei Stunden pro Tag führt. Dopaminagonisten stellen neben LDopa den zweiten Eckpfeiler einer wirksamen Parkinsontherapie dar. Chemisch lassen sich die Dopaminagonisten in Ergotderivate (Bromocriptin, Lisurid, Cabergolin, Pergolid) und Non-Ergotderivate (Pramipexol, Ropinirol) unterteilen (Tabelle 5). Derzeit stehen als COMT-Hemmer Entacapone (Comtan®) und unter strengen Laborkontrollen (Leberwerte) auch Tolcapone (Tasmar®) als Add-on-Therapie zur Verfügung. Der klinische Antiparkinsoneffekt dürfte von Tolcapone stärker sein, für Entacapone spricht die bessere Medikamentensicherheit. Es lag nahe, L-Dopa und COMT-Hemmer in einem Medikament (Stalevo®) zur Steigerung der Compliance des Patienten anzubieten. Dopaminagonisten wirken direkt auf postsynaptische Dopaminrezeptoren. Sie unterscheiden sich vor allem durch ihre Wirkung auf die unterschiedlichen Dopamin-Rezeptoren (D1 und D2), sowie ihre Wirkdauer und Nebenwirkungen (Tabelle 3). Non-Ergot-Derivate erzeugen weniger Übelkeit, orthostatische Hypotonie und Pleurafibrosen. Sie können zur Mono- wie auch Kombinationstherapie herangezogen werden. Der Einsatz von L-Dopa kann um Monate bis Jahre hinausgezogen werden. Neben den oralen Dopaminagonisten wie Cabaseril®, Requip® und Sifrol® bietet sich Apo-go® (Apomorphin) als subkutane Verabreichungsform an. Es ist bis heute der einzige Dopaminagonist, dessen Wirkstärke der von L-Dopa entspricht. Durch den Einsatz von Domperidon ab 1979 wurde der Schrecken von extremen gastrointestinalen Nebenwirkungen genommen. Besonders bei komplexem Fluktuationsmuster und ausgeprägten Off-Zeiten konnte durch die Marktzulassung von gebrauchsfreundlichen PEN-Injektionen und Infusionspumpensystemen eine Therapiebereicherung erzielt werden. Durch den Einsatz können die Off-Phasen innerhalb von 10– 20 Minuten beendet werden. Der Nachteil liegt in der maximal 90 Minuten anhaltenden Wirksamkeit. Als neue Therapieoption wurde Rotigotin Neupro® in Deutschland und Großbritannien als transdermal applizierbarer non-ergoliner Dopaminagonist eingesetzt. Seit 1. Mai 2006 ist es auch in Österreich erhältlich. Es erfolgt durch die kontinuierliche Wirkstofffreisetzung während 24 Stunden eine dauerhafte Stimulation der Dopaminrezeptoren. Rotigotin, das selektiv die D1- und D2-Rezeptoren stimuliert, wird renal ausgeschieden. Der First-Pass-Effekt in der Leber wird umgangen und es kommt zu weniger Interaktionen mit anderen Medikamenten. Das Pflaster wird in vier Wirkstärken (2, 4, 6 und 8 mg) angeboten. Inwieweit die lokalen Hautreaktionen den Einsatz limitieren, ist derzeit noch nicht abschätzbar. Auswahl der Arzneimittel Jede dopaminerge Substanz hat ihren Stellenwert in der Parkinsontherapie, die eine durch die einfache Dosierung, die andere z.B. als Therapieoption bei vordergründigem Tremor. Die Empfehlungen der 80er-Jahre, einen frühen Einsatz der Dopaminagonisten zu wählen, um die Spätkomplikationen zu verzögern, setzen sich mehr und mehr durch. Die Wahl des geeigneten Medikamentes richtet sich nach • dem Alter bei Erkrankungsbeginn, • der nosologischen Zuordnung der Erkrankung (Tabelle 2), • dem Erkrankungsstadium, • den Begleiterkrankungen, • der Verträglichkeit (Tabelle 4). Tabelle 5 Dopaminagonisten Maximale Tagesdosis (Empfehlung) Bromocriptin TD 30–50 mg Pergolid (Permax ) TD 5 mg Cabergolin (Cabaseril®) TD 6 mg Ropinerol (Requip®) TD 24 mg Pramipexol (Sifrol®) TD 3,3 mg (Base) Rotigotin (Neupro ) TD 8 mg ® ® Apomorphin als Pen/Pumpe individuell 7-8/2006 D E R M E D I Z I N E R Das Nebenwirkungsprofil ist größer als das von L-Dopa, wobei mit einer langsamen Aufdosierung und sorgfältigen Auswahl der Medikamente die Verträglichkeit verbessert werden kann. Die häufigsten Nebenwirkungen können der Tabelle 3 entnommen werden. Sehr hilfreich für die Vermeidung peripherer Nebenwirkungen ist der Einsatz des peripher wirksamen Dopaminantagonisten Domperidon Motilium®. Derzeit herrscht weitgehende Übereinstimmung, erst mit einer medikamentösen Therapie zu beginnen, sobald eine funktionelle Behinderung auftritt, d.h. dass die Patienten in den Aktivitäten des täglichen Lebens, am Arbeitsplatz, bei der Berufsausübung oder in der Freizeit Einschränkungen bemerken. Zusammenfassend sollte als initiale Therapie bei Patienten unter 70 Jahren seite 31 MORBUS PARKINSON Fortbildung ohne wesentliche Co-Morbidität eine Monotherapie mit Dopaminagonisten gewählt werden.Als Unterstützung können MAO-B-Hemmer oder Amantadin gewählt werden. Bei unzureichendem Therapieeffekt und einer ausreichend hohen Aufdosierung der vorher genannten Medikamente steht eine Kombinationstherapie mit L-Dopa als nächste Option offen. Für Patienten über dem 70. Lebensjahr bzw. bei Multimorbidität empfiehlt sich initial L-Dopa. Diese Grenzen sollten fließend und dem individuellen Fall entsprechend gesetzt werden. Die Dosis sollte so niedrig wie möglich und so hoch wie notwendig gewählt werden. Die Verabreichung von anticholinergen Substanzen steht für ausgewählte seite 32 Fälle zur Verfügung. Dabei sollte aber auf eine Kombination mit Amantadin (PK Merz® und Hofcomant®) wegen der verstärkten anticholinergen Wirkung verzichtet werden. Wo Medikamente an Grenzen stoßen, werden stereotaktische Operationsmethoden zunehmend zu Erfolg versprechenden Alternativen. Grundsätzlich sollte die Möglichkeit einer operativen Intervention erst dann diskutiert werden, wenn alle medikamentösen Möglichkeiten ausgeschöpft wurden und der Patient positiv auf L-Dopa anspricht. Der Einsatz von Spheraminen (putaminal implantierten dopaminergen Retinazellen) klingt viel versprechend. Die operative Behandlung der Parkinson-Krankheit setzt auf jeden Fall eine intensive Zu- sammenarbeit von spezialisierten Neurochirurgen und Neurologen voraus. Therapieoptionen, derzeit in den Entwicklungsphasen II und III, lassen uns und die Betroffenen optimistisch in die Zukunft blicken, wobei wir weiterhin auf einen ursächlichen Therapieansatz warten. Literatur beim Verfasser OA Dr. Volker Tomantschger Gailtal-Klinik, Hermagor Radniger Straße 12, A-9620 Hermagor Tel.: 04282/22 20-0, Fax-DW: -320 [email protected] D E R M E D I Z I N E R 7-8/2006
