Therapiestrategien in den ersten
Krankheitsjahren
Therapieziele der Ersteinstellung
-
Rascher Wirkungseintritt
- Gute Response
- Gute Akutverträglichkeit
- Leichte Handhabbarkeit
- Verbesserung der Lebensqualität
- Günstiger Langzeitverlauf !!!
Therapieinitiierung
- Die pharmakologische Therapie des IPS sollte
frühzeitig beginnen, effizient und gut verträglich sein.
- Ein frühzeitiger Therapiebeginn scheint den Langzeitkrankheitsverlauf
günstig zu beeinflussen.
- Es gibt keine zuverlässigen Daten, die beweisen, dass ein späterer
Behandlungsbeginn die Entwicklung von Behandlungskomplikationen
hinauszögert.
- Es empfiehlt sich daher die frühe Therapieeinleitung,
d. h. direkt nach Diagnosestellung.
DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
Überlebenszeit von L-Dopa-behandelten Patienten
Parkinson-Patienten mit verzögerter
L-Dopa-Anwendung (n=215)
100
p<0,0001
Parkinson-Patienten mit frühzeitiger
L-Dopa-Anwendung (n=565)
100
90
90
80
80
70
70
60
60
50
50
40
40
30
30
p<0,0292
20
normale Lebenserwartung
20
normale Lebenserwartung
10
tatsächlich beobachtete Lebenserwartung
10
tatsächlich beobachtete Lebenserwartung
0
0
0
2 4 6 8 10 12 14 16
Jahre nach Erstdiagnose
0
2 4 6 8 10 12 14 16
Jahre nach Erstdiagnose
Rajput AH,et al., Parkinsonism Related Disord. 2001;8;95-100.
ELLDOPA-Studie
12
10
8
6
4
2
0
-2
-4
-6
-8
Plazebo
150 mg
300 mg
600 mg
2
6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46
Baseline
Woche
Withdrawal of
study drug
Änderung (%) ß-CIT-uptake Striatum
(baseline-Woche 40)
Change in Total Score (units)
0
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-7
-8
Plazebo
150 mg
L-Dopa
300 mg
L-Dopa
600 mg
L-Dopa
The Parkinson Study Group. N Engl J Med 2004; 351: 2498-508
ADAGIO – Studiendesign
Rasagilin 1 mg/Tag
De novo IPSPatienten ohne
Therapie
Rasagilin 1 mg/Tag
Placebo
Rasagilin 2 mg/Tag
Rasagilin 2 mg/Tag
Randomisierung
1:1:1:1
Woche
-4
0
4
12
24
36 Wochen (9 Monate)
doppelblinde, placebokontrollierte
Phase
36
42
48
54
60
66
72
36 Wochen (9 Monate)
doppelblinde, aktive
Behandlungsphase
Olanow et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1268-78
N Engl J Med 2009; 361: 1268 ff
A Double-Blind, Delayed-Start Trial of Rasagiline in Parkinson's Disease
C. Warren Olanow, M.D., Olivier Rascol, M.D., Ph.D., Robert Hauser, M.D., Paul D. Feigin, Ph.D.,
Joseph Jankovic, M.D., Anthony Lang, M.D., William Langston, M.D., Eldad Melamed, M.D., Werner
Poewe, M.D., Fabrizio Stocchi, M.D., Eduardo Tolosa, M.D., for the ADAGIO Study Investigators
Olanow et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1268-78
Abschließende Bewertung der Adagio-Daten
Nachweis eines langfristigen Benefits, der sich in klinisch
relevanten und für den Patienten erfahrbaren körperlichen
Fähigkeiten widerspiegelt.
Fazit: Therapieinitiierung
• Die pharmakologische Therapie des Idiopathischen
Parkinson-Syndroms stellt eine symptomatische Behandlung dar.
• Kurative oder neuroprotektive Therapieansätze fehlen derzeit.
• Obwohl die Daten der ADAGIO-Studie entsprechend eines
krankheitsmodifizierenden Effektes von 1 mg Rasagilin nach
72 Wochen Studiendauer interpretiert werden können, konnte der
Nachweis der langfristigen Nachhaltigkeit dieses Effekts im weiteren
Erkrankungsverlauf nicht erbracht werden.
DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
Parkinson-Patienten ohne Therapie geht es deutlich
schlechter als denjenigen mit Behandlung
PD-LIFE: multizentrische, prospektive, Audit-basierte Studie
(Zwischenanalyse, n = 198)
60
Unbehandelte
Patienten
PDQ-39 Einzelindex
Verschlechterung
50
Monotherapie mit
einem beliebigen
Parkinson-Medikament
40
30
20
10
0
Baseline
9
18
Nachbeobachtungszeitraum (Monate)
PDQ-39 = Parkinson’s Disease Questionnaire mit 39 Items
Grosset et al. JNNP 2007; 78: 465-9
Therapie: Welches Medikament?
L-Dopa/DDC-I
• Standard
• Retardiert
• Duodenale Infusion
COMT-Hemmer
• Entacapon
• Tolcapon
Safinamid
MAO-B-Hemmer
• Rasagilin
• Selegilin
Dopamin-Agonisten
• Non-Ergolin DA
• Piribedil
• Pramipexol Standard/CR
• Ropinirol Standard/CR
• Rotigotin transdermal
• Apomorphin sc
NMDA-Rezeptor-Blocker
• Amantadin
• Budipin
Altersbezogene Besonderheiten bei der Medikationswahl
Alter Patient
• Alltagsfunktionen erhaltende symptomatische Wirkung
• Begleiterkrankungen
• Medikamenteninteraktionen
• Verträglichkeitsprobleme
Junger Patient
• Berufsfähigkeit erhaltende symptomatische Wirkung
• Vermeidung von Nebenwirkung der „Hochdosistherapie“
• Vermeidung von motorischen Spätkomplikationen
DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
L-Dopa: Vorteile / Nachteile
•
Goldstandard
- beste symptomatische Wirkung
- geringste unerwünschte Nebenwirkungen
•
Resorption von L-Dopa anfällig für Interaktionen mit
- Eiweiß (neutralen Aminosäuren)
- bestimmten Antibiotika
- Eisenpräparaten
•
Kurze Halbwertszeit
- Wirkungsdauer wird kürzer und entspricht
im Spätstadium dem zeitl. Verlauf des Plasmaspiegels
•
Pulsatile Pharmakokinetik
- Dyskinesie
DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
Wirkung einer Initialtherapie mit Dopaminagonisten
vs. Levodopa auf Dyskinesien
Levodopa
Pramipexol
Cabergolin
Ropinirol
Patienten (%)
50
40
30
20
10
0
Pramipexol***
4 Jahre
Cabergolin*
5 Jahre
Ropinirol**
5 Jahre
*Bracco F et al. CNS Drugs. 2004;18(11):733-46.
**Rascol O et al. Mov Disord. 2006 ;21(11):1844-50.
***Holloway RG,and the PSG Arch Neurol. 2004 ;61(7):1044-53.
Wirkung einer Initialtherapie mit Dopaminagonisten
vs. Levodopa auf das Wearing-Off-Phänomen
Patienten (%)
75
Levodopa
Pramipexol
Cabergolin
Pergolid
50
25
0
Pramipexol***
4 Jahre
Cabergolin*
5 Jahre
Pergolid**
3 Jahre
*Bracco F et al. CNS Drugs. 2004;18(11):733-46.
**Oertel et al., 2006. Mov Disord 21:343-353
***Holloway RG,and the PSG Arch Neurol. 2004 ;61(7):1044-53.
Initiale Therapie:
Optimierung durch den Einsatz von Entacapon?
7 Tage
Zeit
Titrierung
6 Wochen
Erhaltungstherapie
bis zu 208 Wochen
Stalevo®
Screening
Abschluss
Randomisierung
Herkömmliches Levodopa
ScreeningVisite
Visiten
Visite 5
AbschlussVisite
Visiten 6 - 22
(alle 13 Wochen)
•
Multizentrische, doppelblinde, randomisierte, aktiv kontrollierte Parallelgruppenstudie
•
Stalevo® vs. Levodopa/Carbidopa
•
•
Levodopa-Dosisspanne 200 - 1000 mg/d (Zieldosis: 400 mg/d)
•
Verabreicht in vier gleichen Dosen in Intervallen von 3,5 Stunden
Behandlungsdauer ~2,7 Jahre bis ~4 Jahre
Stocchi F et al. Ann Neurol 2010; 68: 18-27
STRIDE-PD: Auftreten von Dyskinesien und
Wearing-off unter LCE vs. LC
Zeit bis zu Dyskinesien
Zeit bis zu Wearing-off
Ein ausgeprägter Anstieg der Dyskinesie- und Wearing-off-Rate
wird bei Dosen ≥ 400 mg/Tag gesehen
Stocchi F et al. Ann Neurol 2010; 68: 18-27
Häufigkeit (%)
Dyskinesien:
- Inzidenz nach Alter bei IPS-Diagnose (n = 91) -
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Patienten mit Dyskinesien innerhalb der
ersten 5 Behandlungsjahre mit L-Dopa
40-59
60-69
70-
Patientenalter (Jahre)
Kumar N et al. 2005; Mov Disord 20: 342-344
Besonderheiten des Patienten in hohem Alter
• Hohe Prävalenz neuropsychiatrischer Syndrome
(Psychose, Demenz, Depression)
• Dopa-resistente Symptome oft entscheidend für Einschränkungen der
Lebensqualität
• Additiver / potenzierender Effekt von Komorbidität auf Behinderung
• Compliance und therapeutische Breite vermindert
Dopaminagonisten
Relative Unverträglichkeit bei Multimorbidität
• Psychoserisiko
• Orthostatische Dysregulation
• Ödemneigung
DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
Initiale Therapie
•
Bei Krankheitsbeginn > 70 Lj oder Multimorbidität
Therapiebeginn mit L-Dopa
• Patienten haben niedriges Dyskinesierisiko,
• höheres Psychoserisiko
•
Bei Krankheitsbeginn < 70 Lj
Therapiebeginn mit Non-Ergot Dopaminagonist oder L-Dopa
unter Abwägung des differentiellen Nebenwirkungsrisikos
• Patienten haben hohes Dyskinesierisiko
•
Bei milder Symptomatik: MAO-B Hemmer
DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
Therapieoptionen bei Patienten mit frühem
Erkrankungsbeginn
Standard
Monotherapie mit
einem Non-Ergot
Dopaminagonisten
Schneller
Therapieeffekt
erforderlich
Beginn mit L-Dopa-Therapie
(nach 4-6 Wochen)
Beginn mit einem Non-Ergot
Dopaminagonisten
und
Reduktion/Absetzen der
L-Dopa-Dosis
Milde
Symptomatik
Monotherapie mit
MAO-B-Hemmer
Alternativtherapie bei milder Symptomatik (Dopaminagonisten-/L-Dopa-Kontrolle noch nicht erforderlich):
1 mg Rasagilin oder 5 mg Selegilin (cave neuropsychiatr./kardiovask. NW für Selegilin)
DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
Therapieoptionen bei Patienten mit spätem
Erkrankungsbeginn oder Multimorbidität
Standard
Milde
Symptomatik
Monotherapie
Mit L-Dopa
Monotherapie mit
MAO-B-Hemmer
Alternativtherapie bei milder Symptomatik (L-Dopa-Kontrolle noch nicht erforderlich):
1 mg Rasagilin oder 5 mg Selegilin (cave neuropsychiatr./kardiovask. NW für Selegilin)
DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
DGN Leitlinie: Therapiefortsetzung
Bei unzureichender Wirkung einer Monotherapie mit Dopaminagonisten
oder bei Unverträglichkeit von Dopaminagonisten (bevor eine
ausreichend wirksame Dosis erreicht wurde) wird zusätzlich zur
Agonistentherapie eine Kombinationstherapie mit L-Dopa frühzeitig
(d. h. umgehend) eingeleitet.
DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
Rationale für die retardierte und transdermale
Formulierung
•
Bessere Compliance
•
einfachere und raschere Titration
•
optimierte Verträglichkeit durch geringere
Plasma-Konzentrations-Schwankungen
•
Konzept der “continuous dopaminergic stimulation”
Ropinirole IR vs PR [ng/mL]
Rotigotine [ng/mL]
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
48
96
144
192
240
288
336
384
time [h]
Tompson & Vearer, Clinical Therapeutics 2007; 29(12):2654-66
Study SP 503; SCHWARZ PHARMA - data on file, 2004
Risiko für motorische Komplikationen und andere
Nebenwirkungen unter Dopaminagonisten vs. Levodopa
Dyskinesien
Motorische Fluktuationen
Dopamin-Dysregulationssyndrom
Ödeme
Somnolenz
Impulskontrollstörungen
Halluzinationen
Übelkeit
Fibrose*
Höheres Risiko
unter Levodopa
Höheres Risiko unter
Dopaminagonisten
*Ergot-Agonisten vs. Levodopa
Antonini et al. 2009; Lancet Neurol 8: 929–937
Verhaltensauffälligkeiten unter dopaminerger Therapie
Dopamin-Dysregulationssyndrom
Punding
Impulskontrollstörungen
Tagesmüdigkeit
Impulskontrollstörung unter Dopaminagonisten
Multizenterstudie: 233 Patienten unter Ropinirol vs. Pramipexol vs. Rotigotin
39% ICD (91/233): 42% (ROP/PRX) vs. 19% (ROT) p<0,01
Garcia-Ruiz et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 840-844
Parkinson-Tremor: Therapie
Tremortyp
1. Schritt
2. Schritt
3. Schritt
4. Schritt
Klassischer
Parkinson-Tremor
Einstellung von
Akinese und Rigor
mit
Dopaminergika
oder anderen
Parkinson-Mitteln.
Wenn diese
Kernsymptome
befriedigend
eingestellt sind,
werden vor
Erhöhung von
L-Dopa und
Agonisten die
folgenden Schritte
empfohlen.
Anticholinergika
Propranolol,
Clozapin
Tiefe
Hirnstimulation
(STN, selten
Vim)
Propranolol,
Primidon
Anticholinergika,
Clozapin
Tiefe
Hirnstimulation
(STN, selten
Vim)
Propranolol
Anticholinergika
Amantadin
Ruhe- und
Haltetremor
unterschiedlicher
Frequenz
Isolierter
Aktionstremor
Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie 2012, Leitlinie Tremor
Unerwünschte Interaktionen in der Therapie
des IPS
Kontraindiziert (unabh. v.d. Komedikation) sind:
• Klassische Neuroleptika, Reserpin, Moxonidin, alpha-Methyldopa, MCP
• Ca ++ Blocker, z.B. Flunarizin (D2-Blockade)
• Thiopental (Dopaminfreisetzung )
• Opioide (Dopaminausschüttung , aber auch Dyskinesien )
• Indometacin i.v., Netilmicin, Certomycin
• Inhalationsanästhetika (Katecholaminsensibilisierung bei gleichzeitiger L-DopaTherapie und Hemmung des Dopamin-Reuptakes)
(Fast) alle Parkinson-Medikamente sind bei Vorliegen eines
Engwinkellaukoms (relativ) kontraindiziert.
Unerwünschte Interaktionen in der Therapie
des IPS
Genussmittel, Nahrungsmittel, Nahrungsergänzungsmittel
• Nikotin: CYP 1A2 Induktor  Wirkung von Rasagilin  , Clozapin 
• Ethanol: Wirkung von Amantadin 
• Koffein: L-DOPA Resorption 
• Grapefruit(saft): CYP 3A4 Inhibitor  Clozapin , Citalopram , Cabergolin 
• Proteinreiche Mahlzeit, Aminosäuren: L-DOPA Resorption 
• Multivitaminpräparate (Pyridoxin, B6): Metabolismus von L-DOPA 
• Eisenpräparate: Chelatbildung mit L-DOPA und Entacapon  Resorption (bis 50% )
Unerwünschte Interaktionen in der Therapie
des IPS
NMDA-Antagonisten
• Cave: Herzrhythmusstörungen (QT Verlängerung) bei gleichzeitiger Gabe
von Amiodaron, Sotalol, Budipin, Memantin, Domperidon, Citalopram
• Gleichzeitiger Einsatz von 2 NMDA-Rezeptorantagonisten ist
kontraindiziert
• Verstärkung der unerwünschten Wirkung von Anticholinergika
(Psychose)
• Alkoholtoleranz 
Gefahr toxischer Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Gabe von:
Diuretika (v.a. Thiazide) und Cotrimoxazol (Amantadin Plasma Clearance )
Unerwünschte Interaktionen in der Therapie
des IPS
MAO-B-Inhibitoren
• Kontraindikation für: Fluvoxamin, Fluoxetin, MAO-A-Inhibitoren, Triptane
• Cave: u.U. Absetzen oder Dosisreduktion bei psychotischer Entwicklung
notwendig
COMT-Inhibitoren
• Zeitgleiche Einnahme von nicht selektiven MAO Hemmern ist kontraindiziert
• Entacapone hemmt P450 (2C9)  Warfarin 
• Entacapone + NaRI  orthostatische Hypotension
Monitoring bei Parkinson-Erkrankung
• Amantadin
- Nierenfunktion
- Blasenfunktionsstörung
- EKG
• Budipin** /Clozapin**
- EKG !*
- Nierenfunktion
*vorgeschriebene Kontrolle
**nur zur kontrollierten Verschreibung
• Tolcapon**
- Leberfunktion (2x/ Monat)*
• Clozapin
- Leukocyten*
- Muskelenzyme*
Zusammenfassung:
Therapieinitiierung beim IPS
• Derzeit symptomatische Therapieansätze
• Behandle früh und effizient
• Kläre auf über falsche Ängste („L-Dopa-Phobie“)
• Einsatz einer „Patienten-orientierten“ Therapiestrategie
• Cave: Therapie bei Multimorbidität oder „hohes Alter“
• Nebenwirkungsprofil der Parkinson-Therapie
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