Bremen_IIWOP_12052012 - Klinik und Poliklinik für Neurologie

IWOP
Interaktiver Workshop Orion Pharma
12. Mai 2012 Bremen
Moderne Therapie in den ersten Krankheitsjahren
und bei Wearing-Off
Heinz Reichmann
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
der Technischen Universität Dresden
Klinik und Poliklinik für Neurologie
Dresden
Therapieziele der Ersteinstellung
- Rascher Wirkungseintritt
- Gute Response
- Gute Akutverträglichkeit
- Leichte Handhabbarkeit
- Beeinflussung der Krankheitsprogression?
Therapieziele
•
Therapie von motorischen, autonomen, kognitiven und
kommunikativen sowie psychiatrischen Symptomen
•
Erhalt der Selbstständigkeit in den Aktivitäten des
alltäglichen Lebens, sozialen Kompetenz und Berufsfähigkeit
•
Verhinderung von Pflegebedürftigkeit
•
Vermeidung sekundärer Begleiterkrankungen
Erhalt/Wiedergewinnen von Lebensqualität
(DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2008)
Therapie-Algorithmus
< 70 J.
>70 J.
Multimorb. Pat.
„sonst gesund“
„sonst gesund“
jeden Alters
Initial
MAO-B-Hemmer oder/und
Dopamin-Agonist
initial
L-Dopa
initial
L-Dopa
später
später
L-Dopa (COMT-Hemmer) L-Dopa (COMT–Hemmer)
später
L-Dopa (COMT–Hemmer)
Alternative Therapiemöglichkeiten bei selektierten Patienten:
Amantadin
MAO-B-Hemmer
Monotherapie bei Patienten mit geringer Behinderung,
Add-on bei unzureichendem Effekt der Dopaminergika
TEMPO-Studie: Design
Randomisierung
Zeitpunkt des verzögerten
Behandlungsbeginns
Endbesuch
Rasagilin 1 mg/die
Rasagilin 1 mg/die
Rasagilin 2 mg/die
Rasagilin 2 mg/die
Placebo
Doppelblinde
Doppelblinde
plazebokontrollierte Phase: aktive Behandlungsphase:
6 Monate
6 Monate
Parkinson Study Group. Arch Neurol. 2004
TEMPO: UPDRS nach 1 Jahr
Veränderung vom Ausgangswert
UPDRS
Verschlechterung
5
Verzögerter Einsatz von Azilect
4
3
2
1
0
-1
8
14
20
26
32
42
52
-2
Verbesserung
Azilect 1 mg
(n=122)
Placebo
(n=130)
Azilect 2 mg
verzögert
Azilect 2 mg
(n=119)
Parkinson Study Group. Arch Neurol. 2004
ADAGIO – Studiendesign
Rasagilin 1 mg/Tag
Rasagilin 1 mg/Tag
De novo IPSPatienten ohne
Therapie
Placebo
Randomisierung
1:1:1:1
Woche
-4
0
4
12
Rasagilin 2 mg/Tag
Rasagilin 2 mg/Tag
36
24
36 Wochen (9 Monate)
doppelblinde, Placebokontrollierte Phase
42
48
54
60
66
72
36 Wochen (9 Monate)
doppelblinde, aktive
Behandlungsphase
Olanow et al. Mov Disord 2008. DOI: 10.1002/mds.22218
Mean UPDRS change from baseline
Improvement
Worsening
ADAGIO – Ergebnisse für Rasagilin 2 mg/Tag
5
Delayed-start (placebo–rasagiline 2 mg/day)
Early-start (rasagiline 2 mg/day)
4
3
2
1
0
12
24
36
42
48
54
60
-1
66
72
Week
-2
-3
Delayed (n)
Early (n)
249
258
249
257
249
258
235
253
249
256
249
256
241
251
238
246
232
235
229
237
ACTE cohort;
n=number of patients
Olanow et al. N Engl J Med 2009; 361: 1268
Typische Nebenwirkungen der Dopaminergika
•
Häufiger unter L-Dopa
Dyskinesien
•
Häufiger unter Agonisten
Übelkeit / Erbrechen
orthostatische Dysregulation
Beinödeme
dopaminerg induzierte Psychose
Hypersexualität/Spielsucht
vermehrte Tagesmüdigkeit
„Schlafattacken“
•
Ergot-Agonisten spezifisch
Raynaud-Syndrom
Fibrosen?
DA-Agonisten
Retardierte Freisetzung
Ropinirol
• Ropinirol 24-Stunden-Retard und Ropinirol
mit sofortiger Freisetzung bei Patienten mit
Morbus Parkinson: eine randomisierte DBNichtunterlegenheits-Studie. F. Stocchi et al.
(2008) Curr Med Res Opin:2883-95
• Ropinirol 24-Stunden-Retard:
Randomisierte, kontrollierte Studie bei
fortgeschrittenem Morbus Parkinson. R.
Pahwa et al (2007) Neurology 68: 1108-15
•
Pramipexol
• Pramipexol ist wirksam bei Morbus
Parkinson im Frühstadium. W. Poewe et al.
MDS-Kongress Paris 6/2009- Wirksamkeit und
Sicherheit
0
Durchschnittliche Veränderung
des UPDRS II + III
•
Plazebo, n=137
PPX-ER, n=117
PPX-IR, n=131
-2
-4
-6
-8
-10
-12
REAL-PET-Studie:
Dyskinesie-Raten nach 5 Jahren
45
40
35
30
25
20
Dyskinesien %
15
10
5
0
L-Dopa
L-Dopa +
Ropinirol
Ropinirol
Rascol et al. NEJM 2000; 342: 1484-
UPDRS III +III
Veränderungen in den Scores (Mean)
Vergleich Rotigotin vs. Ropinirol vs. Placebo
Absolute Veränderung UPDRS II + III von Baseline
Plazebo (n=117)
2,00
0,00
Rotigotin (n=213)
< 8 mg/24h
- 2,00
- 4,00
Ropinirol (n=227)
durchschnittlich
8 mg/24h
- 6,00
- 8,00
- 10,00
- 12,00
- 14,00
Visit: BL 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Titration
12
13
14
15
16
17
Erhaltungsphase
Giladi et al. 2007
PROUD (delayed start Pramipexol)
Adjustierte Mittelwertveränderung (95% CI) in UPDRS-Total von Baseline
UPDRS-Total Veränderung von Baseline
Verbesserung
Verschlechterung
6
5
4
3
2
1
0
-1
-2
-3
-4
-5
12
24
36
42
48
54
60
66
72
Woche
Delayed start (n=200)
(Plazebo–Pramipexol 1.5 mg/Tag)
Early start (n=210)
(Pramipexol 1.5 mg/Tag
Verhaltensstörungen bei M. Parkinson
• Spielsucht (Molina et al. 2000)




Internetspiele
Automatenspiele
TV-Shows
Kasino
• Hypersexualität (Vogel et al.
1983)
 Libidosteigerung
 Gesteigerte sex. Aktivität
 Sex. Aggressivität
• Punding
 Stereotype, irrationale motorische
Handlungen
• Hyperphagie (Nirenberg et al. 2005)
• Exzessives Shopping (Maja et al.
2003)
• Andere
 Sport
 Internetsurfen
Impulskontrollstörungen beim IPS
Prävalenz
Weintraub et al. 2006
• ICS-Prävalenz 6,6 %
Voon et al. 2006
• ICS-Prävalenz
 total 6,1%
 DA-agonist 13,7%
Normalkollektiv 0,4-1%
einfügen!
Punding
- Komplexes, stereotypes, nicht zielorientiertes Verhalten
- Erstmals bei Amphetamin-Abhängigen beschrieben
(Teilweise) assoziiert mit DDS und ICD
- Intensive, langdauernd wiederholte Beschäftigungen
- Fast ausschließlich mit ON assoziiert; sehr häufig
gleichzeitig Dyskinesien
- Demenz nicht typisch
- Häufigkeit unklar, Berichte zwischen 1,4 und 14 %
Friedman 1994, Evans 2004, Evans
Progredienz des M. Parkinson
HoneymoonPeriode
Präklinisch
-5?
0
3
Motorische Komplikationen Resistente Kognitiver
Wearing-off
On-Off
Symptome Abbau
3-5
5-10
10-20
Jahre
Häufigkeit von Dyskinesien und Wearingoff
Dyskinesien
Wearing-off
30%
DATATOP1
18 Monate
(n=352)
50%
ELLDOPA
(L-Dopa
600 mg/Tag)2
6 Monate
(n=91)
17%
30%
0
10
20
30
40
50
60
% Patienten
†
1PSG.
2Fahn
Ann Neurol 1996
et al. N Eng J Med 2002
Off-Symptome
Nicht-motorische Symptome
Blutdruckanstieg
Schweißausbrüche
Harndrang
„Off-dose-Bradyphrenie“
Off-dose-Depression
Panik-Attacken
Off-Dystonien (Atemnot)
Der neue Wearing-off Fragebogen (WOQ-9)
Stacy MA et al. Parkinsonism Relat Disord 2008; 14: 205-12
Optimierte L-Dopa-Pharmakokinetik unter
L-Dopa/Carbidopa/Entacapon
3-OMD
COMT
3-OMD
COMT
L-Dopa
DC
Dopamin
L-Dopa
DDC
Dopamin
Plasmakonzentration
BHS
Wirkdauer von Stalevo®
Peripherie
Gehirn
Wirkdauer von LDopa/DDCI
Cmax
L-Dopa/
DDCI
Therapeutisches
Fenster
Cmax
L-Dopa
Zeit
tmax
L-Dopa
tmax
L-Dopa/DDCI
L-Dopa-Plasmaspiegel im Tagesverlauf
Ingman K et al. 2010
Therapieempfehlung
Es empfiehlt sich, die erste Stalevodosis morgens
um 25 mg höher
als die folgenden zu dosieren
Wirksamkeit von L-Dopa/DDCI/Entacapon bei
Patienten mit Wearing-off
L-Dopa/DDCI/Entacapon
Veränderung der täglichen ON-Zeit (Std.)
L-Dopa/DDCI und Placebo
2,0
p < 0,001
p < 0,001
1,5
1,0
0,5
0
-1,5
B
2
4
8
Zeit (Wochen)
16
24
Absetzen
Rinne et al. Neurology 1998;51(5):1309-1314
Früher vs. später Beginn mit L-Dopa/DDCI/Entacapon
über 5 Jahre
L-Dopa/DDCI und Placebo
L-Dopa/DDCI/Entacapon
Nissinen H et al. Eur J Neurol 2009
SENSE-Studie: Direkte Umstellung von
herkömmlichem
Levodopa auf Stalevo®
p < 0,0001
20
25
20
15
10
5
UPDRS-II-Werte (ADL)
p < 0,0001
Verbesserung
UPDRS-III-Werte (Motorik)
30
LB zu Studienbeginn
LC zu Studienbeginn
Stalevo® in Woche 6
15
p < 0,0001
p < 0,0001
10
5
0
0
LB auf LCE
LC auf LCE
LB auf LCE
LC auf LCE
LB = Levodopa/Benserazid; LC = Levodopa/Carbidopa;
LCE = Levodopa/Carbidopa/Entacapon; ADL = Aktivitäten des täglichen Lebens;
UPDRS = Unified Parkinson’s Disease Rating Scale
Eggert K, et al. J Neural Transm 2010
Stalevo® (L-Dopa/Carbidopa/Entacapon)
Praktische Dosierungsanleitungen für Stalevo®
• In der EU beträgt die maximal empfohlene Tagesdosis 7 Tabletten für
Stalevo® 200 und 10 Tabletten für die anderen Dosisstärken
• Pro Dosierungsintervall soll nur 1 Stalevo® -Tablette eingenommen
werden
• Einzeldosierungen von Comtess® / Tasmar ® und Stalevo® sollen nicht
zusammen eingenommen werden
• Stalevo®-Tabletten sollen nicht geteilt werden
Motorische Residualprobleme
bei optimierter Stimulation / Medikation
•
Sprechstörungen
- Hypophonie, Dysarthrie, Dysprosodie
•
Gleichgewichtsstörungen
- Retropulsion im pull-test, Gangunsicherheit,
Sturzneigung
•
Komplexe Gangstörungen
- Startverzögerung, Wendehemmung, Freezing
•
Haltungsstörungen
- Camptocormia, Antecollis (v.a. b. MSA)
LSVT® – das Prinzip der Methode
Verbesserung der
Verständlichkeit
allein
über die Erhöhung der
Lautstärke
Alternativ könnte hier die
Kasuistik 20
eingefügt werden
IWOP
Interaktiver Workshop Orion Pharma
12. Mai 2012 Bremen