Therapie des Morbus Parkinson - Celenus Klinik für Neurologie
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Therapie des Morbus Parkinson Neues und Altbewährtes 31.10.2015 PD Dr. med. Sabine Skodda Neurologische Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus Bochum Symptomverlauf beim Morbus Parkinson Theoretische Therapieansätze beim Morbus Parkinson ! kurativ, d.h. Heilung der Erkrankung ! neuroprotektiv, d.h. Verhinderung des Fortschreiten der Erkrankung ! symptomatisch, d.h. Linderung der Krankheitssymptome ! in den unterschiedlichen Stadien ! motorische und nicht-motorische Symptome medikamentöses Repertoire ! l-Dopa in unerschiedlicher Galenik ! MAO-B-Hemmer ! Selegilin ! Rasagilin ! COMT-Hemmer ! Entacapon ! Tolcapon ! Dopaminagonisten ! ! ! ! Pramipexol Ropinirol Piribedil Rotigotin-Pflaster ! ältere (ergoline) Agonisten ! Amantadin ! Budipin ! Anticholinergika ! Apomorphin ! Duodopa® ! unterschiedliche Präparate zur Behandlung nichtmotorischer Symptome Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie 2012 Rasagilin Agonisten – l-Dopa Tiefe Hirnstimulation Physiotherapie „neue“ Medikamente bei Morbus Parkinson Marktzulassung ! ! ! ! ! ! L-Dopa+Entacapon / Stalevo® Rasagilin / Azilect® Rotigotin / Neupro® -Pflaster Piribedil / Clarium® Ropinirol / Requip ModuTab® Pramipexol / Sifrol retard® 2003 2005 2006 2007 2008 2009 ! Duodopa® -Pumpe ! Apomorphin-Pumpe 2004 2005 ! Tiefe Hirnstimulation 1998 „neue“ Erkenntnisse bei „alten“ Präparaten ! „Neuroprotektion“ und symptomatische Wirkung von Rasagilin / Azilect® < =""> „neue“ Erkenntnisse bei „alten“ Präparaten ! anhaltende symptomatische Wirkung von Rasagilin / Azilect® im weiter fortgeschrittenen Krankheitsstadium „neue“ Erkenntnisse bei „alten“ Präparaten ! Verbesserung von Schlafstörungen unter Rotigotin / Neupro®-Pflaster (RECOVER-Studie) Parkinson’s Disease Sleep Scale (PDSS) subscale scores at baseline and 3 months in patients with Parkinson’s disease receiving rotigotine. „neue“ Erkenntnisse bei „alten“ Präparaten ! Verbesserung von Schlafstörungen unter Rotigotin / Neupro®-Pflaster (RECOVER-Studie) „neue“ Erkenntnisse bei „alten“ Präparaten ! Verbesserung der Schlafqualität unter Tolcapon / Tasmar® „neue“ Erkenntnisse bei „alten“ Präparaten ! Verbesserung der Tagesmüdigkeit unter Piribedil / Clarium® Epsworth Schläfrigkeits-Skala / ESS „neue“ Medikamente bei Morbus Parkinson Marktzulassung ! ! ! ! ! ! L-Dopa+Entacapon / Stalevo® Rasagilin / Azilect® Rotigotin / Neupro® -Pflaster Piribedil / Clarium® Ropinirol / Requip ModuTab® Pramipexol / Sifrol retard® 2003 2005 2006 2007 2008 2009 ! Duodopa® -Pumpe ! Apomorphin-Pumpe 2004 2005 ! Tiefe Hirnstimulation 1998 unterschiedliche Phasen der Arzneimittelentwicklung und testung ! Entwicklung eines Präparates mit vermuteter Wirkung bei bestimmter Erkrankung ! Phase I: Test am Gesunden bzgl. Verträglichkeit, Aufnahme, Wirkweise eines Medikaments ! Phase II: Test an der Zielgruppe von Patienten mit v.a. Frage nach Wirksamkeit, optimaler Dosis, kurzfristigen Nebenwirkungen (im Vergleich zu Kontrollgruppe) ! Phase III: Nachweis von Wirksamkeit und Verträglichkeit eines Medikaments, längerfristige Nebenwirkungen („praxisnah“), Nutzen-RisikoAbwägung (im Vergleich zu z.B. Placebo oder Standardtherapie) mögliche neuroprotektive Substanzen - - - - - Glutathion: früher Verlust von Glutathion bei MP, Problem der Messung im Gehirn und der gezielten Verabreichung Inosin: inverse Korrelation zwischen Urat und ParkinsonRisiko, Urat-Erhöhung (über Zugabe von Inosin) therapeutisch wirksam ? Pioglitazon: möglicher neuroprotektiver Effekt bei MP ? GDNF: glial cell derived neurotrophic factor als Schutzfaktor für dopaminerge Neurone ? Problem der gezielten Verabreichung … Probleme: - - - - - Michael J. Fox Foundation Frage der pathophysiologischen Bedeutung Übertragbarkeit von in vitro bzw. tierexperimenteller Daten frühzeitige Verabreichung beim MP (in subklinischer Phase ?) technische Probleme (Erzielung ausreichender Wirkspiegel am Wirkort) … mögliche Substanzen zur Verbesserung der Motorik - Accordion Pill: gleichmäßige l-Dopa-Resorption aus GI-Trakt durch besondere Tablettenform ND0611/12: kontinuierliche subkutane l-Dopa-Gabe Apomorphine Thin Film: Apomorphin-Schmelztablette als „Notfallmedikament“ in Off-Phase CVT-301: inhalatives Dopaminergikum mit raschem Wirkeintritt … AAV2-hAADC: Erhöhung eines Schlüsselenzyms der Dopaminsynthese mittels viralem Gentransfer … - - - - - - Probleme: - - - Michael J. Fox Foundation rein symptomatische Therapieansätze Pathophysiologie mancher Phänomene (z.B. Dyskinesien, Freezing etc.) noch nicht vollständig geklärt … mögliche Substanzen zur Verbesserung nicht-motorischer Symptome Probleme: - - - - Michael J. Fox Foundation rein symptomatische Therapieansätze Pathophysiologie mancher Phänomene (z.B. Impulskontrollstörungen etc.) noch nicht vollständig geklärt steigende Menge „erforderlicher“ symptomatisch wirksamer Medikamente … Safinamid / Xadago® ! zugelassen seit Frühjahr 2015 als add-on Medikation bei Patienten im mittleren bis späten Stadium des Morbus Parkinson ! Ziele: ! Verbesserung der Motorik ! Verbesserung von Dyskinesien ! Darreichungsform zur einmal täglichen oralen Einnahme in ! 50 mg ! 100 mg oder Wirkorte von Safinamid bei der Behandlung von motorischen Parkinson-Symptomen ! Safinamid setzt an multiplen NeurotransmitterSystemen an einschließlich: ! dopaminerge Zielstrukturen Monoaminooxidase B (MAO-B) ! nicht-dopaminerge Zielstrukturen Natriumkanäle ↓↓ Kalziumkanäle ↓↓ Glutamatfreisetzung Safinamid ist eine einzigartige Option für die Modulation dopaminerger und nichtdopaminerger Systeme bei der ParkinsonKrankheit. Caccia C. et al., Neurology 2006, 67 SAFINAMID Glutamaterge Nervenendigung Na+ Kanäle Ca++ Kanäle Dopaminerge Nervenendigung MAO B SAFINAMID MSN = „Medium Spiny“ Neurone GABAerge MSN Studie 016: Design Studie 016 Studie 018 Primärer Endpunkt: ON ON-Zeit Primärer Endpunkt Dyskinesia Rating Scale (DRS) Screening (10 Tage) Behandlung mit L-Dopa 222 L-Dopa Stabilisations phase (4 Wochen) 223 224 Placebo Placebo Safinamid 50 mg/d Safinamid 100 mg/d 6 Monate 669 Patienten Optimierung der Levodopa-Dosierung; Fortsetzung anderen ParkinsonMedikationen Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2 197 197 175 201 189 196 180 Placebo Safinamid 50 mg/d Safinamid 100 mg/d 18 Monate 544 Patienten 142 148 150 Offene Verlängerungsphase (doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 2 Jahre) Studie 016: Wichtigste Ein- und Ausschlusskriterien ! ! ! ! ! ! ! ! ! Männliche und weibliche Patienten Alter: 30 bis 80 Jahre Mittleres bis spätes Parkinson-Stadium Vorbehandlung mit L-Dopa und anderen Dopaminergika 52 Studienzentren in Indien (35), Rumänien (10) und Italien (7) Idiopathisches Parkinson-Syndrom seit ≥ 3 Jahren Hoehn &Yahr-Stadium I-IV während der OFF-Phasen Motorische Fluktuationen (>1,5 Stunden/Tag im OFF) Fähigkeit zum akkuraten Führen eines Tagebuchs Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2 Studie 016: Primärer Wirksamkeitsendpunkt (mittlere Veränderung der täglichen ON*-Zeit) Safinamid 50 mg Safinamid 100 mg LS Mittelwert (LS = Least Square) 1,23 1,28 LS Differenz vs. Placebo 0,51 0,55 95% CI der LS Differenz ( 0,07, 0,94) ( 0,12, 0,99) 0,0223 0,0130 p-Wert (vs. Placebo) *ON-Zeit = ON-Zeit ohne Dyskinesie + ON-Zeit mit geringer Dyskinesien * EOS = End of Study (Studienende) Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2 Studie 016: Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte (mittlere Veränderung des UPDRS-III-Werts) LS Mittelwert LS Differenz vs. Placebo 95% CI der LS Differenz p-Wert (vs. Placebo) Safinamid 50 mg -6,1 -1,8 ( -3,3, -0,4) 0,0138 Safinamid 100 mg -6,9 -2,6 ( -4,1, -1,1) 0,0006 * EOS = End of Study (Studienende) Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2 Studie 018: Design Studie 016 Studie 018 Primärer Endpunkt ON ON-Zeit Primärer Endpunkt Dyskinesia Rating Scale (DRS) Screening (10 Tage) Behandlung mit L-Dopa 222 L-Dopa Stabilisations Phase (4 Wochen) 223 224 Placebo Placebo Safinamid 50 mg/d Safinamid 100 mg/d 6 Monate 669 Patienten Optimierung der Levodopa-Dosis; Fortsetzung anderer ParkinsonTherapien Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 10 197 197 175 201 189 196 180 Placebo Safinamid 50 mg/d Safinamid 100 mg/d 18 Monate 544 Patienten 142 148 150 Offene Verlängerungsphase (doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 2 Jahre) Studie 018: Primärer Wirksamkeitsendpunkt ! In beiden Safinamid-Gruppen kam es zu einer Abnahme des DRSGesamtwerts* im ON gegenüber Baseline ! 31% Reduktion - Safinamid 50 mg/d ! 27% Reduktion - Safinamid 100 mg/d ! 3% Reduktion - Placebo ! Die durchschnittliche Abnahme des DRS (Least squares, LS) in Woche 78 betrug: ! 20,19 - Safinamid 50 mg/d ! 20,28 - Safinamid 100 mg/d ! 10,32 – Placebo Der primäre Endpunkt wurde jedoch nicht erreicht (p=0,2125 und p=0,1469 für Safinamid 50 mg/d bzw. 100 mg/d) DRS = dyskinesia rating scale Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 10 Studie 018: Veränderung in den DRS-Scores bei Patienten mit moderaten bis schweren Dyskinesien ! Die meisten Patienten (74%) hatten zu Baseline keine oder milde Dyskinesien (DRS ≤ 4), so dass kaum Raum für Verbesserungen bestand. ! Daher wurde eine Post-hoc-Analyse der DRS-Daten von 242 Patienten durchgeführt, die bereits bei Aufnahme in die Studie 016 moderate bis schwere Dyskinesien aufwiesen (DRSGesamtwert > 4). Dyskinesia Rating Scale (DRS)-Wert in Monat 24 LS Diff vs. Placebo p-Wert vs. Placebo Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 10 Placebo (n=69) Safinamid 50 mg/Tag (n=78) Safinamid 100 mg/Tag (n=74) 7,0 ± 3,53 0,0 N/A 6,6 ± 3,54 - 0,73 0,1999 6,4 ± 4,45 - 1,22 0,0317 Indikation und Dosierung von Safinamid ! XadagoTM ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom im mittleren bis späten Stadium und bei Auftreten von Fluktuationen als Add-on-Therapie zu einer stabilen Dosis von Levodopa (L-dopa) alleine oder in Kombination mit anderen Anti-Parkinson-Medikamenten. ! Startdosis: 50 mg/Tag ! Steigerung je nach individuellem klinischen Bedarf auf 100 mg/Tag Xadago SmPC praktischer Einsatz von Safinamid / Xadago (I) ! Vorteile: ! sehr gute Verträglichkeit ! keine relevanten Wechselwirkungen ! einfache Eindosierung (1x/d) ! Limitationen: ! anhand der vorliegenden Daten wirksam, aber ! nur moderate ON-Zeit-Verbesserung (< 1h/d) und UPDRS IIIVerbesserung (ca. 2 Punkte) ! Reduktion, aber nicht völlige Unterdrückung von Dyskinesien praktischer Einsatz von Safinamid / Xadago (II) ! Kombination mit MAO-B-Hemmer und/oder Amantadin scheint nicht sinnvoll ! vermutlich nicht/gering psychotogen ! vermutlich keine sedierenden NW ! bislang keine ausreichenden Informationen/ Erfahrungen hinsichtlich ! Impulskontrollstörungen ! langfristige Effekte ! Neuroprotektion ? ! „Prophylaxe“ vor Fluktuationen, Dyskinesien ? Was hilft denn sonst noch …? LSVT® BIG: ! abgeleitet vom „Goldstandard“ der Sprachtherapie bei Morbus Parkinson, LSVT® LOUD ! gezieltes Üben von Bewegungen mit GROSSER Amplitude zur Verbesserung der Bewegungsabläufe ! besonders in früher bis mittlerer Krankheitsphase geeignet LSVT® BIG ! Vergleich LSVT® BIG gegen Nordic Walking und gegen zuhause selbständig durchgeführte Krankengymnastik (jeweils 20 Patienten pro Gruppe) ! Kontrolle nach 16 Wochen: ! Verbesserung der Motorik (UPDRS III) in ! LSVT BIG um 5,05 ± 3,91 Punkte ! leichte Verschlechterung in ! Nordic Walking (0,58 ± 3,17 Punkte) ! selbständige KG (1,68 ± 5,95 Punkte) herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
