Hashimoto-euthyroid_final

Soll man die euthyreote Autoimmunthyreopathie Hashimoto bei
Kindern und Jugendlichen mit L-Thyroxin behandeln?
Ergebnisse einer randomisierten Untersuchung
Klinik für Kinder und Jugendliche der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
zur Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
vorgelegt von
Johanna Magh aus Münster
Als Dissertation genehmigt
von der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Tag der mündlichen Prüfung: 10. April 2015
Vorsitzender des Promotionsorgans:
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Jürgen Schüttler
Gutachter/in: Prof. Dr. med. Helmuth-Günther Dörr
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Wolfgang Rascher
2
Meiner Familie gewidmet
3
Inhaltsverzeichnis
1
2
2.1
6
Summary
9
Einleitung
12
Hashimoto Thyreoiditis bei Kindern
12
2.1.1
Grundlagen
12
2.1.2
Pathogenese
13
2.1.3
Symptome und Verlauf
13
2.1.4
Diagnostik
14
2.1.5
Therapie
15
2.2
2.3
3
Multizentrische Studie zum Einfluss der L-Thyroxintherapie bei
euthyreoter Hashimoto-Thyreoiditis.
18
Fragestellung der vorliegenden Arbeit
21
Patienten und Methoden
21
3.1
Patienten
21
3.2
Methoden
22
3.3
Statistik
23
Ergebnisse
24
4
4.1
4
Zusammenfassung
Allgemeine Daten
24
4.2
Schilddrüsenvolumen............................................................................................ 28
4.3
Antikörper-Titer (TPO-AK und TG-AK) ............................................................. 32
4.4
Schilddrüsenhormone ............................................................................................. 33
4.5
Auxologische und metabolische Parameter ............................................................ 36
4.5.1
Körpergröße, Gewicht und BMI
36
4.5.2
Blutdruck, Herzfrequenz
37
4.5.3
Fettstoffwechsel
38
5
Diskussion
39
6
Literaturverzeichnis
43
7
Verzeichnis der Abbildungen und Tabellen
47
8
Danksagung
49
9
Lebenslauf
50
5
1.
ZUSAMMENFASSUNG
1.1
Hintergrund
Die Hashimoto-Thyreoiditis ist eine der häufigsten Autoimmunerkrankungen im Kindesund Jugendalter. Für die Behandlung von euthyreoten Kindern mit HashimotoThyreoiditis gibt es bisher keine eindeutige Empfehlung. Die Frage, ob sich eine
prophylaktische Gabe von L-Thyroxin (L-T4) bei euthyreoten Kindern mit HashimotoThyreoiditis positiv auf die Entwicklung der Erkrankung auswirkt, wird kontrovers
diskutiert.
1.2
Zielsetzung
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Ergebnisse von euthyreoten Kindern und
Jugendlichen zu analysieren. Die Daten wurden im Rahmen einer multizentrischen
randomisierten Studie bei Kindern und Jugendlichen mit Hashimoto-Thyreoiditis erhoben.
Die euthyreoten Patienten wurden randomisiert auf zwei Gruppen aufgeteilt, wobei die
Patienten in Gruppe 1 nicht behandelt und die Patienten in Gruppe 2 mit L-Thyroxin
behandelt wurden. Im Vergleich beider Gruppen sollten vor allem Fragen hinsichtlich der
Wirkung der Therapie mit L-T4 auf das Schilddrüsenvolumen, die Antikörper, die
Blutfette und andere Stoffwechselparameter beantwortet werden.
1.3
Patienten und Methoden
Insgesamt konnten 59 Kinder mit euthyreoter Stoffwechsellage zunächst in zwei Gruppen
randomisiert werden: Gruppe 1 ohne L-T4 (n = 34) und Gruppe 2 mit L-T4 (n=25). In der
Kontrollgruppe (Gruppe 1) wurden im Verlauf der Studie 13 Patienten hypothyreot, mit
LT4 behandelt und daher aus der Gruppe genommen. Somit konnten wir letzthin die Daten
von 46 euthyreoten Patienten (38 Mädchen und 8 Jungen) mit der Diagnose Hashimoto
Thyreoiditis über einen Zeitraum von 3 Jahren auswerten. Die Patienten wurden
hinsichtlich verschiedener festgelegter Parameter (Körpergröße, Körpergewicht,
Tannerstadium, Blutdruck, Herzfrequenz, spezifische Schilddrüsenantikörper wie TG-AK,
6
TPO-AK, Schilddrüsengröße, TSH, fT4, Cholesterin, Triglyceride, HDL-Cholesterin)
halbjährlich untersucht.
1.4.
Ergebnisse
Die wichtigsten klinischen Daten der Patienten (MW ± SD) zu Beginn der Studie sind in
der nachfolgenden Tabelle dargestellt. Wie man der Tabelle entnehmen kann,
unterschieden sich die untersuchten Parameter zwischen den beiden Gruppen nicht
signifikant voneinander.
Alter (Jahre)
L-T4 Dosis (µg/d)
TSH (mU/l)
freies T4 (pg/ml)
TPO-AK (U/ml)
TG-AK (U/ml)
Gesamt-SD-Vol (ml)
SD-Vol SDS nach KIGGS
BMI (kg/m2)
BMI-SDS
Kontrollgruppe
n = 21
17 w, 4 m
13.5 ± 1.7
2.5 ± 1.2
13.6 ± 2.8
912 ± 691
239 ± 430
11.4 ± 5.4
1.6 ± 1.9
20.2 ± 3.7
0.2 ± 1.1
Therapiegruppe
n = 25
21 w, 4 m
11.8 ± 2.3
67.5 ± 21.6
3.0 ± 1.3
12.4 ± 2.2
825 ± 1015
545 ± 788
11.3 ± 6.6
1.9 ± 2.1
19.0 ± 3.1
0.2 ± 0.9
Im Verlauf der Studie zeigten die euthyreoten Patienten, die mit L-T4 behandelt wurden,
weder eine signifikante Reduktion des Schilddrüsenvolumens noch war ein Unterschied in
der Veränderung des Schilddrüsenvolumens gegenüber der nicht behandelten Gruppe
festzustellen. Nach beginn der Therapie kam es initial zu einem Anstieg der fT4Konzentrationen und zu einem Abfall der TSH-Spiegel. Eine signifikante Reduktion der
Antikörper-Titer konnte nicht erzielt werden. Die Therapie mit L-T4 hatte keinen Einfluss
auf die anderen Parameter wie z.B. Körperhöhe, Körpergewicht, BMI, Blutdruck oder
Blutfette.
7
1.5
Schlussfolgerungen
Zusammenfassend zeigen die Daten der vorliegenden Studie, dass die prophylaktische
Behandlung einer Hashimoto-Thyreoiditis von Kindern und Jugendlichen mit L-Thyroxin
bei euthyreoter Stoffwechsellage keine Vorteile hat in Bezug auf Schilddrüsenvolumen,
Antikörpertiter, Schilddrüsenhormone, Körpergröße und Gewicht, Blutdruck und
Fettstoffwechsel.
8
1.
Summary
1.1
Background
Hashimoto‘s thyroiditis is one of the most common autoimmune diseases in childhood and
adolescence. At the time of diagnosis, children and adolescents with HT may be
asymptomatic, and the main reasons for referral are goiter and/or hypothyroid symptoms.
There is no clear-cut recommendation for the treatment of euthyroid children with
Hashimoto’s thyroiditis. The question as to whether prophylactic administration of L-T4 in
euthyroid children with Hashimoto’s thyroiditis has a positive effect on the development of
the disease has been discussed controversially.
1.2
Objective
The objective of this study was to analyse the results collected from a group of euthyroid
children within the scope of a multicentre study on children and adolescents with
Hashimoto’s thyroiditis. The euthyroid patients were randomized in two groups: Group 1:
not treated; Group 2: treated with L-Thyroxine (L-T4). By comparing both groups we
aimed to study the effects of L-T4 on thyroid volume, thyroid antibodies, blood lipids, and
auxological parameters.
1.3
Patients and methods
59 euthyroid children with Hashimoto´s thyroiditis were randomized in two groups: group
1 without treatment (n = 34) und group 2 with L-T4 treatment (n=25). During the course of
the study, 13 patients of the control group became hypothyroid and were treated with L-T4.
Thus, only 21 patients remained in the control group. Finally, we could analyse the data of
46 euthyroid patients (38 females, 8 males) with Hashimoto´s thyroiditis. Both groups
were examined semi-annually for 3 years in regards to various defined parameters (body
height, body weight, Tanner stages, blood pressure, heart rate, specific thyroid antibodies
such as TG-Ab, TPO-Ab, size of the thyroid gland, TSH, fT4, cholesterol, triglycerides,
9
HDL cholesterol). The children came from six pediatric endocrinology centres in Southern
Germany.
1.4.
Results
The most important auxological and clinical data of the patients (mean ± SD) at the
beginning of the study are shown in the following table. There was no difference between
both groups at the start of the study. Taking the study population of the KiGGS Study as a
reference for the thyroid gland volumes, children who were treated with L-T4 showed no
reduction in the volume of the thyroid gland. Additionally there was no difference between
both groups. At start of the study, both thyroid antibodies (TPO, TG) were elevated, but
during the course of the disease there was no significant reduction of antibodies neither in
the children without nor in those children with L-T4 treatment. The prophylactic therapy
with L-T4 had no effects on body height, body weight, BMI, blood pressure and blood
lipids.
1.6
Conclusions
The present study analysed the benefit and effects of prophylactic L-T4 treatment in
euthyroid children with Hashimoto’s thyroiditis in a 3-year surveillance study. Our data
show no benefit of L-T4 treatment of euthyroid children with Hashimoto’s thyroiditis.
10
Chron. Age (years)
Group 1: controls
Group 2: L-T4
n = 21
n = 25
17 w, 4 m
21 w, 4 m
13.5 ± 1.7
11.8 ± 2.3
L-T4 dosage (µg/d)
11
67.5 ± 21.6
TSH (mU/l)
2.5 ± 1.2
3.0 ± 1.3
fT4 (pg/ml)
13.6 ± 2.8
12.4 ± 2.2
TPO-AB (U/ml)
912 ± 691
825 ± 1015
TG-AB (U/ml)
239 ± 430
545 ± 788
Total thyroid volume (ml)
11.4 ± 5.4
11.3 ± 6.6
Thyroid -vol SDS (KIGGS)
1.6 ± 1.9
1.9 ± 2.1
BMI (kg/m2)
20.2 ± 3.7
19.0 ± 3.1
BMI-SDS
0.2 ± 1.1
0.2 ± 0.9
2
Einleitung
2.1
Hashimoto-Thyreoiditis bei Kindern und Jugendlichen
2.1.1 Grundlagen
Die Hashimoto-Thyreoiditis ist die häufigste chronische Autoimmunerkrankung der
Schilddrüse. Sie wurde erstmals durch den japanischen Arzt Hashimoto im Jahr 1912
beschrieben. Die Hashimoto-Thyreoiditis kommt in allen Altersgruppen vor. Sie betrifft
vorwiegend Frauen in mittlerem Lebensalter. Die Inzidenz hat in Deutschland in den
letzten Jahren zugenommen [1-3]. Im Kindesalter liegt die Inzidenz bei ca. 0.1 – 5 % pro
100 000 Kinder [4-6]. Mädchen sind etwa 5-mal so häufig betroffen wie Jungen [1, 7, 8].
Die klassische Form geht mit einer schmerzlosen Vergrößerung und einer langsam
fortschreitenden Funktionseinschränkung der Schilddrüse einher. Es können sowohl
euthyreote, hypothyreote als auch sehr selten hyperthyreote Stoffwechsellagen bestehen [9,
10]. In der Mehrzahl der Fälle liegt sowohl klinisch als auch laborchemisch eine euthyreote
Stoffwechsellage vor. Spezifische Autoantikörper, vor allem gegen die thyreoidale
Peroxidase (TPO-AK) und gegen Thyreoglobulin (TG-AK), lassen sich bei vielen
Patienten nachweisen [5, 8], wobei erhöhte AK häufiger bei Mädchen als bei Jungen
vorkommen [6].
Bei der Hashimoto-Thyreoiditis liegt eine genetische Prädisposition vor. Kinder mit
erkrankten Verwandten ersten Grades haben ein erhöhtes Risiko auch an einer
Autoimmunthyreoiditis zu erkranken. Einer Studie zufolge vererben vor allem Väter mit
positiven Antikörpern gegen die thyreoidale Peroxidase oder HLA DR Polymorphismen
dieselben an ihre Kinder und erhöhen somit für ihre Nachkommen das Risiko an einer
Autoimmunthyreoiditis zu erkranken [11, 12]. Kinder, die an Diabetes mellitus Typ I
erkrankt sind, haben eine erhöhte Wahrscheinlichkeit auch an einer HashimotoThyreoiditis zu erkranken. Schilddrüsenantikörper konnten in bis zu 25% der Kinder mit
Typ 1 Diabetes nachgewiesen werden [13]. Ein erhöhtes Risiko an einer
Autoimmunthyreoiditis zu erkranken besteht auch beim Ullrich-Turner-Syndrom und bei
12
Patienten mit Trisomie 21. Auch andere Autoimmunerkrankungen wie die perniziöse
Anämie, die juvenile rheumatoide Arthritis, der Morbus Addison, der systemische Lupus
erythematodes und die Myasthenia gravis sind mit der Hashimoto-Thyreoiditis assoziiert
[14, 15]. Triggerfaktoren wie Stress, ein niedriges Geburtsgewicht und hormonelle
Einflüsse beeinflussen das Auftreten einer Hashimoto-Thyreoiditis.
2.1.2 Pathogenese
Charakteristisch für die Hashimoto-Thyreoiditis ist die durch den Autoimmunprozess
ausgelöste Entzündungsreaktion mit ausgeprägter lymphozytären Infiltration des
Schilddrüsenparenchyms. Dieses Infiltrat besteht sowohl aus CD4- und CD8-positiven TZellen als auch aus B-Zellen. Die Destruktion der Schilddrüse wird vor allem durch die
CD8-positiven T-Zellen vermittelt. Diese produzieren Zytokine wie TNF (Tumor-NekroseFaktor), Gamma-Interferon und Interleukin. Dadurch werden die Thyreozyten zum einen
anfälliger für eine Apoptose, zum anderen werden sie angeregt, selbst Zytokine zu
exprimieren [16-18]. Die Autoantikörper gegen die Thyreoidale-Peroxidase (TPO) und
gegen Thyreoglobulin (TG) sind zwar klinisch nützliche Parameter, spielen aber
pathologisch nur eine sekundäre Rolle. Sie verstärken lediglich den schon vorhandenen
Immunprozess. Im Laufe der Erkrankung schwindet der Inhalt der Follikel, das Kolloid.
Dies besteht aus Thyreoglobulin, an das die Schilddrüsenhormone Thyroxin und
Triiodthyronin in inaktiver Form gespeichert sind. Die Schilddrüse wird ödematös und die
Schilddrüsenfollikel atrophieren.
2.1.3
Symptome und Verlauf
Die Symptome hängen natürlich von der Stoffwechsellage ab. Die klassischen Symptome
einer manifesten Hypothyreose sind Müdigkeit und Schwäche, trockene Haut, Kältegefühl,
Konzentrationsschwierigkeiten, Obstipation und Gewichtszunahme trotz schlechtem
Appetit. Gewöhnlich ist der Beginn der Erkrankung schleichend [1, 7, 19, 20].
13
Im Kindesalter verläuft die Hashimoto-Thyreoiditis oft asymptomatisch [20, 21]. Sie tritt
spontan auf und kann auch spontan wieder ausheilen. Bei der Palpation fällt bei lange
bestehender Thyreoiditis häufig eine vergrößerte Schilddrüse auf. Sie hat eine
unregelmäßige Oberfläche und eine feste Konsistenz. Oft wird die Erkrankung früh genug
entdeckt, sodass der Palpationsbefund dann meist eine weiche Schilddrüse mit glatter
Oberfläche und normaler Konsistenz zeigt [5]. Die klassische Form der HashimotoThyreoiditis führt zu einer schmerzlosen Struma mit fortschreitender Hypothyreose. Die
atrophische Form ohne wesentliche Struma führt zu einer progredienten Zerstörung des
Schilddrüsen-gewebes mit Organverkleinerung. Bei der Hashimoto-Thyreoiditis werden
mehrere unterschiedliche Typen unterschieden (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1 Klassifikation der Autoimmunthyreoiditis; nach Davis und Amino [22]
Typ 1
Typ 1 A
Typ 1 B
Typ 2
Typ 2 A
Typ 2 B
Typ 2 C
Typ 3
Hashimoto euthyreot
TSH normal, TPO-Antikörper (und TG-Antikörper) positiv
Hashimoto mit Struma
Hashimoto ohne Struma
Hashimoto hypothyreot
klassische Form, Antikörper positiv
Hashimoto mit Struma
Primär hypertroph (Kinder und Jugendliche)
Hashimoto ohne Struma
Primär atrophisch (Erwachsene)
Hashimoto
Passager hyperthyreote Verlaufsform
Basedow hyperthyreot
TSH-Rezeptor-Antikörper-positiv, in der Regel mit Struma
2.1.4 Diagnostik
Zunächst sollte der TSH-Spiegel des Patienten bestimmt werden. Wenn das TSH erhöht
ist, dann wird zur Sicherung einer manifesten Hypothyreose das freie T4 bestimmt. Dieses
ist erwartungsgemäß erniedrigt, kann aber auch (noch) normal sein. Zur Sicherung der
14
Hashimoto-Thyreoiditis werden Antikörper gegen die thyreoidale Peroxidase und gegen
Thyreoglobulin im Serum bestimmt. Diese sind meist um das 10fache und bei > 90% der
betroffenen Patienten erhöht. Auch in der Normalbevölkerung sind diese in 5% der Fälle
leicht erhöht. Obligat ist eine Sonographie der Schilddrüse. Sie gibt schnell und einfach
einen Hinweis auf die Diagnose. Hier lässt sich typischerweise ein echoarmes,
inhomogenes Parenchym nachweisen. Bei den Patienten findet man auch erhöhte
Konzentrationen der Kreatinphosphokinase, erhöhte Cholesterin- und Triglyceridspiegel
und eine Anämie.
2.1.5 Therapie
Bei einer Hypothyreose ist eine Therapie mit L-Thyroxin (L-T4) notwendig und unstrittig.
Die Einnahme von L-T4 soll auch zu einer Verkleinerung des Schilddrüsen-Volumens [23]
und einer erheblichen Verbesserung der Lebensqualität der Patienten führen [3]. LT4Dosen zwischen 1 -2 µg/kg Körpergewicht und Tag sind oftmals ausreichend. Die Dosis
wird anhand des TSH-Wertes angepasst. Es ist Ziel, das TSH zu normalisieren. Das TSH
reagiert auf L-Thyroxin verzögert und sollte nach ca. 4-6 Wochen nach Behandlungsbeginn kontrolliert werden. Da sich die Symptome unter Therapie erst langsam verbessern,
spüren die Patienten oft erst nach einigen Monaten eine Besserung.
Patienten mit einer subklinischen Hashimoto-Thyreoiditis werden in der Regel ebenfalls
mit L-T4 behandelt, insbesondere wenn das Wachstum und die somatische Entwicklung
noch nicht abgeschlossen sind [21]. Die Einnahme von L-T4 wird auch bei Patienten mit
subklinischer Hypothyreose und erhöhtem Risiko für Herz-Kreislauf Erkrankungen
empfohlen, da der Fettstoffwechsel positiv beeinflusst wurde [24]. Die Therapie soll in
manchen Fällen auch zu einer Abnahme des Schilddrüsenvolumens führen [25]. Allerdings
konnten Romaldini et al. nur bei hypothyreoten (aber nicht bei subklinisch hypothyreoten)
erwachsenen Hashimoto-Patienten zeigen, dass die L-T4 Therapie zu einer Volumenabnahme der Schilddrüse und zu einer Reduktion der Antikörperspiegel führte [26].
15
Bei Patienten mit euthyreoter Stoffwechsellage wird die Therapie mit L-Thyroxin dagegen
kontrovers diskutiert, wobei oft randomisierte kontrollierte Studien fehlen. Eine Gruppe
von Autoren behauptet, dass eine Therapie mit L-T4 nicht sinnvoll sei [27], während
andere Autoren eine prophylaktische Gabe von L-T4 befürworten [28]. Darüber hinaus
müssen Empfehlungen für Erwachsene und Kinder getrennt bewertet werden.
Eine retrospektive Untersuchung in Bayern zeigte, dass 69 % der euthyreoten Kinder und
Jugendlichen mit Hashimoto L-Thyroxin in einer Dosis zwischen 25-100 µg erhielten,
während 31 % der euthyreoten Patienten nicht behandelt wurden. Die mittlere
Behandlungsdauer lag bei 32 Monaten. Aufgrund der fehlenden Standardisierung konnte
der Einfluss der Medikation auf die Schilddrüsenvolumen in dieser Arbeit nicht bewertet
werden [7]. Eine retrospektive Studie aus Amerika zeigte, dass der Effekt einer Therapie
mit L-Thyroxin bei euthyreoten Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis und einer Struma
keinen signifikanten Einfluss auf das Schilddrüsenvolumen hatte, wobei ein Kollektiv aus
insgesamt 69 Kindern beobachtet wurde (38% euthyreot, 32% subklinisch hypothyreot). In
dieser Studie wurde die Größe der Schilddrüse zu Beginn und im Verlauf mittels Palpation
bestimmt [29]. Svensson et al. befürworteten bei euthyreoten Kindern und Jugendlichen
mit Hashimoto eine Behandlung mit L-Thyroxin, da diese das Schilddrüsenvolumen
reduzierte. In dieser Studie wurden 90 Patienten zwischen 6.1 und 17.6 Jahren (Median
12.2 Jahre) im Median 2.8 Jahre (Spannweite 0.5 – 10.2 Jahre) lang behandelt. Davon
hatten 35 Patienten eine euthyreote Stoffwechsellage, davon wiederum 23 Patienten
(65,7%) eine Struma. Bei diesen Patienten wurde zu Beginn der Therapie im Median ein
SD-Volumen von 3.1 SDS gemessen. Bei der abschließenden Untersuchung war eine
signifikante Volumenreduktion auf 2.1 SDS zu verzeichnen. Ebenso konnte in dieser
Gruppe ein signifikanter Abfall der TSH-Konzentrationen nachgewiesen werden. In der
Gruppe der euthyreoten Patienten ohne nachgewiesene Struma war dagegen keine
signifikante Reduktion des Schilddrüsenvolumens beobachtet worden, aber auch keine
Zunahme oder andersartige Veränderung [23]
Radetti und Gottardi untersuchten 160 Kinder in einer retrospektiven Studie über 5 Jahre
mit normalem oder leicht erhöhtem TSH-Wert bei Hashimoto-Thyreoiditis. Das mittlere
16
Alter des Patientenkollektivs betrug 9.1 Jahre (± 3.6 Jahre). 52,5% der Patienten waren am
Ende des Beobachtungszeitraumes immer noch euthyreot oder spontan aus einer
subklinisch hypothyreoten Stoffwechsellage in eine euthyreote konvertiert. Daher wurde
postuliert, dass man bei Kindern anhand des initialen TSH-Wertes keine zuverlässige
Aussage über die Entwicklung der SD-Funktion machen kann. Eine Therapie sollte erst bei
signifikanter Verschlechterung der SD-Funktion begonnen werden. Als sensitivster Marker
wurden die TPO-Antikörper genannt, deren Anstieg im Zusammenhang mit dem Ausmaß
der Lymphozyten-Infiltration der Schilddrüse stehen soll [30]. Bei ca. 25% des nicht
behandelten Patientenkollektivs wurde am Ende des Beobachtungszeitraumes aus einer
euthyreoten oder subklinisch hypothyreoten Stoffwechsellage eine manifeste
Hypothyreose.
Bei Erwachsenen mit euthyreoter Hashimotothyreoiditis von denen ein Teil mit LThyroxin behandelt wurde (n=8), während der andere Teil keine Therapie erhielt (n=5),
konnte kein signifikanter Abfall der TG-Antikörperspiegel beobachtet werden [27]. Im
Gegensatz dazu fanden Aksoy et al. bei euthyreoten erwachsenen Patienten mit
Hashimoto-Thyreoiditis nach prophylaktischer LT4-Therapie einen Abfall der Antikörper
TPO und TG und des TSH-Wertes, sowie eine Volumenreduktion der Schilddrüse. Die
unbehandelte Kontrollgruppe zeigte dagegen eine Volumenzunahme [31].
17
2.2
Multizentrische Studie zum Einfluss der Therapie mit L-Thyroxin
bei euthyreoter Hashimoto-Thyreoiditis.
Die multizentrische randomisierte Studie wurde von den Professoren Dötsch und Dörr
(Kinder- und Jugendklinik der Universität Erlangen) im Jahr 2001 entworfen und am
01.01.2002 begonnen. Dabei sollten im Einzelnen folgende Fragen beantwortet werden:

Führt die L-Thyroxin Behandlung der euthyreoten Hashimoto-Thyreoiditis
zu einer signifikanten Reduktion des Schilddrüsenvolumens im Vergleich
zu einem nicht behandelten Kontrollkollektiv?

Führt die L-Thyroxin Behandlung der euthyreoten Hashimoto-Thyreoiditis
zu einer Reduktion des Schilddrüsenvolumens, welches ähnlich der
Volumenreduktion bei therapierter hypothyreoter Hashimoto-Thyreoiditis
ist?

Kommt es bei der therapierten euthyreoten Hashimoto-Gruppe im Vergleich
zur unbehandelten Kontrollgruppe zu einer gesteigerten Inzidenz von
unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen?
Neben Erlangen hatten initial folgende elf pädiatrisch-endokrinologische Zentren ihre
Teilnahme an der Studie zugesagt: Kinderklinik Augsburg, Kinderklinik der Universität
Freiburg, Kinderklinik der Universität Gießen, Kinderklinik der Universität Heidelberg,
Kinderklinik der TU München-Schwabing, Dr. von Haunersche Kinderklinik München,
Cnopfschen Kinderklinik Nürnberg, Olgahospital Stuttgart, Kinderklinik der Universität
Tübingen, Kinderklinik der Universität Ulm und Kinderklinik der Universität Würzburg.
Die Studie war wie folgt konzipiert: Je 60 Patienten sollten in eine mit L-Thyroxin
behandelte und in eine nicht behandelte Gruppe randomisiert werden. Darüber hinaus
sollte eine Gruppe von 60 Patienten mit hypothyreoter oder latent hypothyreoter
Hashimoto-Thyreoiditis und L-Thyroxin-Behandlung untersucht werden.

60 Patienten euthyreote Hashimoto-Thyreoiditis (TSH < 6 mU/l, und fT4 oder T4
im laboreigenen Normbereich), L-Thyroxin-Therapie (Beginn 50 µg/m2 für 1
18
Woche, dann 100 µg/m2 maximal 150 µg/Tag; ggf. Anpassen der Dosis bis TSH
0,5-2 mU/l)

60 Patienten euthyreote Hashimoto-Thyreoiditis, (TSH < 6 mU/l, und fT4 oder T4
im laboreigenen Normbereich) keine L-Thyroxin-Therapie

60 Patienten hypothyreote (fT4 oder T4 < laboreigener Normbereich) oder latent
hypothyreote Hashimoto-Thyreoiditis (TSH > 6 mU/l), L-Thyroxin-Therapie
(Beginn 100 µg/m2, max. 150 µg/Tag; ggf. Anpassen der Dosis bis TSH 0,5-4
mU/l)
Die Laufzeit der Studie wurde auf 5 Jahre mit einem Jahr Nachbetreuung angelegt. Somit
ergab sich eine Gesamtstudiendauer von ca. 10 Jahren. Als Studienbeginn war der 1.1.2002
vorgesehen. Als primärer Endpunkt wurde die sonographische Schilddrüsengröße nach 6
Jahren, als sekundäre Endpunkte die Schilddrüsenstoffwechsellage nach 6 Jahren, sowie
die TPO- und Thyroglobulin-Antikörperkonzentration nach 6 Jahren festgelegt.
Folgende Einschlusskriterien wurden definiert: Klassifikation der Struma nach WHO,
Schilddrüsenvolumen sonographisch gemessen nach Liesenkötter et al. [32], Erhöhung der
TPO und/oder Thyroglobulin-Antikörper, Alter 2-18 Jahre, Euthreose oder Hypothyreose
bei Manifestation (siehe Patienten) und Einwilligung in Studienteilnahme.
Als Ausschlusskriterien wurden festgelegt: Alter über 18 oder Alter unter 2 Jahre,
fehlende Einwilligung, unklare Abgrenzung zu M. Basedow, Diagnosestellung > 6 Monate
vor Einschluss in Studie, bereits begonnene Therapie mit L-Thyroxin, Kinder mit UllrichTurner-Syndrom, Down-Syndrom oder Typ I Diabetes mellitus.
Als Abbruchkriterien galten: Rücktritt des Patienten oder dessen Erziehungs-berechtigten
ohne Angabe von Gründen, Auftreten von eines unerwünschten Ereignisses, das nach
Meinung des Prüfarztes einen Studienabbruch des Patienten rechtfertigt, Unterbrechung
der Therapie mit L-T4 > 2 Wochen.
Die Powerkalkulation beruhte auf der Messung einer 20%igen Größenreduktion des
Schilddrüsenvolumens unter der Therapie mit L-T4. Aufgrund von Literaturdaten adäquat
Jod-versorgter Kinder und Jugendlicher [32] wurde von einer Gruppengröße von jeweils
19
ca. 50 Patienten ausgegangen, um eine Power von 80% zu erzielen. Bei einer Drop-out
Rate von 10-20 % wären demnach 60 Patienten pro Gruppe einzuschließen.
Der statistische Vergleich der Gruppen untereinander sollte mit Hilfe der
Multivarianzanlyse für unverbundene Stichproben (ein- bzw. zweizeitig). Die Dynamik
des Schilddrüsen-Volumens jeder einzelnen Gruppe sollte mit Hilfe der Varianzanalyse für
wiederholte Messungen durchgeführt werden (ANOVA).
Folgende Verlaufsparameter wurden festgelegt: Die Patienten sollten sich alle 6 Monate im
jeweiligen Zentrum ambulant vorstellen. Bei erster Vorstellung erfolgte eine Asservierung
von 5 ml Urin zur Jodbestimmung.

2x jährlich: Körperhöhe, Körpergewicht, Tannerstadium, Hautfaltendicke (Holtain
Caliper - subscapular, Triceps), Blutdruck, Puls, sonographische
Schilddrüsengröße, fT4, TSH.

1 x jährlich: Knochenalter linke Hand, Cholesterin, Triglyceride (nüchtern), TPO-,
Thyreoglobulin-Antikörper (Serum-Asservierung 2 ml; Bestimmung zentral in
Erlangen).
Jeder neue Patient wurde an die Studienleitung (Klinik für Kinder und Jugendliche,
Universität Erlangen) per Fax gemeldet. Für euthyreote Patienten erfolgten die
Randomisierung und die Rückmeldung ans Zentrum ebenfalls per Fax. Die Studie wurde
entsprechend der GCP-Richtlinien und der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Bei den
zuständigen Ethikkommissionen wurden Ethikvoten durch die Prüfzentren eingeholt. Eine
Patientenversicherung wurde über die Medizinische Fakultät der Universität ErlangenNürnberg für alle teilnehmenden Patienten abgeschlossen. Gemäß § 67 Abs. 1 und Abs. 3
AMG erfolgte die Anmeldung der Studie bei der zuständigen Regierungsstelle durch das
jeweilige Prüfzentrum.
20
2.3
Fragestellung der vorliegenden Arbeit
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Daten der euthyreoten Patienten zu analysieren,
die im Rahmen einer multizentrischen Studie bei Kindern und Jugendlichen mit
Hashimoto-Thyreoiditis erhoben wurden. Die euthyreoten Patienten wurden randomisiert
auf zwei Gruppen aufgeteilt, wobei die Patienten in Gruppe 1 nicht behandelt und die
Patienten in Gruppe 2 mit L-Thyroxin behandelt wurden. Im Vergleich beider Gruppen
sollten vor allem Fragen hinsichtlich der Wirkung der Therapie mit L-T4 auf das
Schilddrüsenvolumen, die Antikörper, die Blutfette und andere Stoffwechselparameter
beantwortet werden. Die Studie wurde am 1.1.2002 begonnen und am 31.12.2009 vorzeitig
beendet.
3
Patienten und Methoden
3.1
Patienten
Die Ziele der randomisierten Studie wurden nicht erreicht. Der wichtigste Grund ist, dass
einige Kinderkliniken – trotz fester Zusagen - im Zeitraum der Studie keinen einzigen
Patienten eingeschlossen haben, so dass die kalkulierten Zahlen nicht erreicht werden
konnten. Darüber hinaus haben Patienten ihre Teilnahme an der Studie selbst beendet, da
sie im Laufe der Studie volljährig wurden und dann nicht mehr zu den vereinbarten
Untersuchungen in die Kinderklinik kamen. Bei anderen Patienten wurden die Daten nur
unvollständig erhoben oder die Patienten hatten L-Thyroxin nur unregelmäßig
eingenommen. Zum Teil fehlten auch ganze Verlaufsuntersuchungen, da der Patient nur
jährlich zur Kontrolluntersuchung und nicht wie vereinbart halbjährlich erschien. Während
der Studie brachen insgesamt 30 Patienten die Studienteilnahme ab. Aufgrund der geringen
Zahl von gemeldeten Kindern wurde das Studienprotokoll auch dahingehend verändert,
dass eine Struma nicht zwingend vorliegen musste.
So konnten letzthin in die Studie insgesamt 90 Kinder und Jugendliche (69 Mädchen und
21 Jungen) in die drei geplanten Gruppen eingeschlossen werden. Die Kinder stammen aus
21
sechs pädiatrisch-endokrinologischen Zentren, wobei schon alleine 35 Kinder von der
Kinderklinik der Universität Erlangen rekrutiert wurden. Die weiteren Kinder und
Jugendlichen kamen aus der Kinderklinik der Universität Ulm (n=16), aus der Kinderklinik
im Dr. von Haunerschen Kinderspital in München (n=10), aus der Kinderklinik der
Universität Tübingen (n=9), 10 Kinder aus der Kinderklinik der Universität Heidelberg
und 10 Kinder aus der Cnopfschen Kinderklinik in Nürnberg.
In die vorliegende Auswertung wurden nur Patienten mit einer Hashimoto-Thyreoiditis
aufgenommen, die bei Erstmanifestation der Erkrankung euthyreot waren (n = 59). Die
euthyreoten Patienten wurden randomisiert der Gruppe 1 „nicht behandelt“ (n = 34) oder
der Gruppe 2 „behandelt“ (n = 25) zugeteilt. Für die Auswertung der Ergebnisse
beschränkten wir uns auf den Beobachtungszeitraum von 36 Monaten, da die Fallzahl bei
den nachfolgenden Untersuchungen nicht ausreichte, um eine repräsentative Aussage über
den Verlauf machen zu können. Aus der initial euthyreoten Kontrollgruppe wurden zu
unterschiedlichen Zeitpunkten insgesamt 13 Patienten in eine erst im Verlauf der Studie
eröffnete Gruppe („Switch-Gruppe“) überführt, da sie im Studienverlauf hypothyreot und
mit L-T4 behandelt wurden. Somit verblieben in der Gruppe 1 insgesamt 21 Patienten.
3.2 Methoden
Die Diagnosestellung Hashimoto-Thyreoiditis erfolgte in den beteiligten Kinderkliniken.
War der Patient euthyreot, wurde ein Fax an die Kinderklinik Erlangen mit der Bitte um
Randomisierung geschickt. In Erlangen wurde der Patient entweder in die Kontrollgruppe
oder in die Therapiegruppe randomisiert und das Ergebnis mit Fax der zuständigen
Kinderklinik mitgeteilt. Zunächst wurde für jeden Patienten der Grundbogen ausgefüllt
(siehe Punkt 1.6). Die Kontrolluntersuchungen erfolgten halbjährlich. Grundbogen und
Verlaufsbögen wurden zur Auswertung nach Erlangen geschickt. Der vollständige
Grundbogen ist im Anhang 1 und der Verlaufsbogen im Anhang 2 zu finden.
22
Zur Beurteilung der Schilddrüsengröße wurde bei den Kindern das Schilddrüsenvolumen
mittels Sonographie bestimmt. Es wurden jeweils Breite, Tiefe und Länge der beiden
Schilddrüsenlappen mit einem 7,5-MHz-Linearschallkopf in zwei Ebenen (parasagittaler
und transverser Schnitt) dargestellt. Vom jeweiligen Arzt wurden das Volumen des rechten
und linken Lappens sowie das Gesamtvolumen dokumentiert. Zur Beurteilung der
Schilddrüsenvolumina wurden die Messergebnisse mit altersentsprechenden
Referenzwerten von Liesenkötter et al. [32] sowie mit denen der KIGGS-Studie des
Robert-Koch-Instituts [33] verglichen und ebenfalls als SDS-Werte dargestellt. Die
Laborwerte (z.B. fT4, TSH) wurden anhand der internen Referenzwerte der teilnehmenden
Kliniken bewertet.
Um die Parameter Körperhöhe, Körpergewicht und BMI zwischen den Gruppen
vergleichen zu können, wurden die SDS-Werte nach den Referenzwerten von KromeyerHauschild et al. berechnet [34]. Die Festlegung der Pubertätsstadien erfolgte nach Marshall
und Tanner [35, 36]. Vergleiche des Blutdrucks orientierten sich an Referenzen von
Neuhauser et al.[37], der Herzfrequenz an Referenzen von Fleming et al. [38]. Der
Vergleich der Fettstoffwechselparameter Gesamt-Cholesterin, LDL-Cholesterin und HDLCholesterin und Tricylglyceride erfolgte mit den Referenzen von Thierfelder et al. [39].
3.3 Statistik
Normalverteilte Werte wurden als Mittelwert und Standardabweichung dargestellt. Der
Gruppenvergleich in der Querschnittsanalyse erfolgte mittels des Bonferroni-Tests im
Rahmen einer Varianzanalyse (ANOVA). Als Signifikanzniveau (2-seitig) legten wir
einen p-Wert von p < 0.05 fest.
23
4
4.1
Ergebnisse
Allgemeine Daten
Das durchschnittliche Alter der Patienten bei Diagnosestellung betrug in der Gruppe 1
(Kontrollgruppe) 13.5 Jahre, während in der Gruppe 2 (Therapiegruppe) die Patienten mit
durchschnittlich 11.8 Jahren etwas jünger waren (Tabelle 2). Der jüngste Patient in Gruppe
1 war 10.3 Jahre alt, der älteste 17.2 Jahre. In Gruppe 2 waren der jüngste Patient 7.7 Jahre
und der älteste 15.4 Jahre alt. Mädchen waren in beiden Gruppen insgesamt häufiger
betroffen als Jungen. Die Verteilung lag bei 77.6% Mädchen zu 23.3% Jungen. Eine
positive Familienanamnese der Hashimoto-Thyreoiditis lag bei insgesamt 16 Patienten vor,
davon 11 Patienten aus der Gruppe 1 und 5 Patienten aus der Gruppe 2.
In die Therapiegruppe wurden 25 Kinder randomisiert und in die Kontrollgruppe initial 34
Kinder. Die durchschnittliche L-T4-Dosis betrug 1,6 µg/kg Körpergewicht. In der
Therapiegruppe musste im Verlauf der Studie die L-T4-Dosis bei 5 Patienten erhöht (im
Mittel um ca. 25 µg) und bei 4 Patienten reduziert werden (im Mittel um 25 µg). Beim
Vergleich mit den Daten von Liesenkötter et. al hatten 67 % der Patienten der
Kontrollgruppe und 55 % in der Therapiegruppe eine Struma. Nach den KIGGSReferenzwerten waren es nur 29 % in der Kontrollgruppe und 50 % in der Therapiegruppe.
Die bei Beginn und im Studienverlauf (Erhebungszeitpunkte nach 6, 12, 18, 24, 30 und 36
Monaten) erfassten Parameter sind in den Tabelle 3 und 4 zusammengefasst.
24
Tabelle 2
Klinische Basisdaten der Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis.
Parameter sind angegeben als Mittelwert ± Standardabweichung
(Minimalwert - Maximalwert)
Alter (Jahre)
Kontrollgruppe
n = 21
17 w, 4 m
13.5 ± 1.7
(10.3 - 17.2)
L-T4 Dosis (µg/d)
TSH (mU/l)
freies T4 (pg/ml)
TPO-AK (U/ml)
TG-AK (U/ml)
Gesamt-SD-Vol (ml)
SD-vol SDS nach KIGGS
SD-vol SDS nach LK
BMI (kg/m2)
BMI-SDS
RR syst. (mmHg)
HF (1/min)
Ges. Cholesterin (mg/dl)
Triglyceride (mg/dl)
HDL (mg/dl)
LDL (mg/dl)
25
2.5 ± 1.2
(0.5 - 5.2)
13.6 ± 2.8
(9.6 - 21.0)
912 ± 691
(115 - 3000)
239 ± 430
(19 - 1922)
11.4 ± 5.4
(2.9 - 27.1)
1.6 ± 1.9
(-0.8 - 7.6)
3.0 ± 2.4
(-1.0 - 9.7)
20.2 ± 3.7
(14.4 - 26.7)
0.2 ± 1.1
(- 1.7 - 1.9)
118 ± 10
(101 - 136)
77 ± 14
(57 - 111)
161.5 ± 21.1
(129 - 216)
78.3 ± 28.3
(45 - 126)
56.3 ± 9.0
(41.2 - 71.0)
92.0 ± 19.5
(65 - 132)
Therapiegruppe
n = 25
21 w, 4 m
11.8 ± 2.3
(7.7 - 15.4)
67.5 ± 21.6
(50 - 125)
3.0 ± 1.3
(1.2 - 5.4)
12.4 ± 2.2
(9.2 - 18.2)
825 ± 1015
(20 - 3000)
545 ± 788
(4 - 3055)
11.3 ± 6.6
(3.2 - 26.0)
1.9 ± 2.1
(-1 – 6.8)
4.1 ± 3.6
(-0.2 - 13.3)
19.0 ± 3.1
(13.9 - 25.9)
0.2 ± 0.9
(-1.5 - 1.9)
115 ± 11
(95 - 138)
77 ± 10
(60 - 93)
166.0 ± 25.6
(109 - 203)
84.0 ± 48.4
(28 - 212)
58.6 ± 14.3
(27.0 - 83.8)
89.3 ± 25.1
(36.0 - 126.2)
Tabelle 3
Querschnittsdaten der 21 Patienten in der Kontrollgruppe (Gruppe 1); Mittelwert ± SD
Monate
0
6
12
18
24
30
36
TSH (mU/l)
2.4 ± 1.2
3.7 ± 2.2
3.0 ± 1.9
2.8 ± 1.6
2.4 ± 1.7
2.1 ± 1.3
2.2 ± 0.6
fT4 (pg/ml)
13.6 ± 2.8
12.5 ± 2.1
13.6 ± 3.3
13.6 ± 4.0
14.9 ± 3.5
13.8 ± 2.9
12.7 ± 2
TPO-AK (U/ml)
912 ± 690
1493 ± 2141
942 ± 1116
1483 ± 968
1193 ± 1031
862 ± 918
955 ± 1102
TG-AK (U/ml)
239 ± 430
276 ± 408
135 ± 113
102 ± 79
275 ± 478
162 ± 272
198 ± 337
Gesamt SD-Vol (ml)
11.4 ± 5.4
12.4 ± 6
13.1 ± 8.2
15.5 ± 8.5
15.0 ± 5.2
14.9 ± 6.5
12.2 ± 5.8
SD-Vol SDS KIGGS
1.6 ± 1.9
1.7 ± 1.9
1.7 ± 2.6
2.3 ± 2.9
2.2 ± 1.8
2.0 ± 2.1
1.1 ± 1.4
SD-Vol SDS LK
3.0 ± 2.4
3.5 ± 2.9
4.3 ± 4.8
5.3 ± 5.2
5.0 ± 2.5
6.6 ± 7.0
3.8 ± 4.4
BMI (kg/m2)
20.2 ± 3.7
20.9 ± 4.0
20.1 ± 2.7
21.4 ± 3.9
21.7 ± 3.2
21.5 ± 3.2
22.6 ± 4.0
BMI-SDS
0.2 ± 7.3
0.3 ± 1.1
0.0 ± 0.9
0.3 ± 1.1
0.3 ± 1.0
0.3 ± 1.0
0.4 ± 1.3
RR syst. (mmHg)
118 ± 10
123 ± 15
114 ± 10
117 ± 12
119 ± 7
120 ± 9
119 ± 8
HF (1/min)
Ges. Cholesterin
(mg/dl)
77 ± 14
77 ± 12
73 ± 8
76 ± 15
73 ± 10
75 ± 10
77 ± 12
161.5 ± 21.1
161.2 ± 25.0
155.5 ± 21.5
177.6 ± 21.4
Triglyceride (mg/dl)
78.3 ± 28.2
82.9 ± 39.4
70.4 ± 35.0
104.4 ± 63.2
HDL-Chol.(mg/dl)
56.3 ± 9.0
62.1 ± 9.2
65.0 ± 9.4
59.4 ± 6.8
LDL-Chol.(mg/dl)
92.0 ± 19.5
82.2 ± 18.9
77.5 ± 18.5
105.7 ± 12.6
26
Tabelle 4 Querschnittsdaten der 25 Patienten der Therapiegruppe (Gruppe 2); Mittelwert ± Standardabweichung
27
Monate
0
6
12
18
24
30
36
L-T4 Dosis (µg/d)
TSH (mU/l)
fT4 (pg/ml)
67.3 ± 21.2
3.0 ± 1.3
12.4 ± 2.1
67.5 ± 21.6
1.7 ± 1.5
15.6 ± 4.5
68.8 ± 22.8
1.3 ± 0.9
15.9 ± 3.0
67.3 ± 18.8
2.1 ± 1.6
16.2 ± 3.3
66.4 ± 16.3
1.4 ± 0.8
15.3 ± 2.3
70.8 ± 23.9
2.1 ± 2.3
15.1 ± 3.2
71.8 ± 21.4
1.7 ± 1.3
15.1 ± 4.3
TPO-AK (U/ml)
825 ± 1015
1494 ± 1384
810 ± 984
1167 ± 1196
1504 ± 2071
1172 ± 1172
1463 ± 1337
TG-AK (U/ml)
545 ± 788
989 ± 893
480 ± 634
632 ± 880
493 ± 664
415 ± 629
457 ± 769
Gesamt -SD-vol (ml)
11.3 ± 6.6
10.2 ± 4.9
11.3 ± 5.9
9.7 ± 7.5
10.7 ± 6.3
10.3 ± 6.1
10.6 ± 6.0
SD-vol SDS KIGGS
1.9 ± 2.1
2.0 ± 2.4
1.7 ± 2.7
1.6 ± 2.4
1.1 ± 1.7
1.8 ± 2.9
1,1 ± 1.4
SD-vol. SDS LK
4.1 ± 3.6
3.8 ± 3.0
3.6 ± 3.2
3.2 ± 6.1
4.1 ± 4.4
2.0 ± 1.6
2.6 ± 2.7
BMI (kg/m2)
19.0 ± 3.1
19.4 ± 3.5
20.1 ± 3.4
19.2 ± 3.9
20.1 ± 3.8
19.5 ± 3.2
19.6 ± 2,4
BMI-SDS
0.1 ± 0.9
0.2 ± 0.9
0.2 ± 0.9
0.04 ± 1.0
0.2 ± 0.9
0.09 ± 0.8
-0,01 ± 0.8
RR syst. (mmHg)
115 ± 11
115 ± 10
115 ± 11
114 ± 12
114 ± 11
114 ± 9
119 ± 13
HF (1/min)
77 ± 10
76 ± 11
76 ± 13
77 ± 13
80 ± 14
80 ± 10
79 ± 8
Ges. Cholesterin (mg/dl)
166.0 ± 25.6
159.4 ± 29.9
171.9 ± 24.6
163.5 ± 27.9
Triglyceride (mg/dl)
84.0 ± 48.4
77.8 ± 35.1
94.7 ± 45.4
110.8 ± 35.8
HDL-Chol.(mg/dl)
58.6 ± 14.3
62.5 ± 14.5
61.6 ± 17.0
59.4 ± 8.2
LDL (mg/dl)
89.3 ± 35.1
63.8 ± 36.6
93.8 ± 28.9
93.6 ± 18.8
4.2
Schilddrüsenvolumen
4.2.1 Gesamtvolumen
In der Abbildung 1 ist das Gesamt-Schilddrüsenvolumen der beiden euthyreote
Patientengruppen zu Beginn und im Studienverlauf dargestellt. Wie die Abbildung zeigt,
war in der Kontrollgruppe insgesamt ein stärkeres SD-Wachstum zu beobachten,
während das Gesamtvolumen in der Therapiegruppe relativ konstant blieb. Jedoch
konnte zu keinem Zeitpunkt ein signifikanter Volumenunterschied zwischen den beiden
Gruppen festgestellt werden.
SD-Volumen Gesamt
30
25
ml
20
15
10
5
0
0
6
12
18
24
30
36
Monate
Abbildung 1
Vergleich der Schilddrüsenvolumina (MW ±
SD) der Kontrollgruppe
(geschlossene Kreise) und Therapiegruppe (offene Kreise). Legende: Auf der
Ordinate sind die Schilddrüsenvolumina in ml aufgeführt, auf der Abszisse die
Messzeitpunkte in Monaten
28
4.2.2 Schilddrüsenvolumen in SDS
Die Berechnung der SDS-Werte der Schilddrüsenvolumina erfolgte zum einen mit
Referenzwerten aus der Studie von Liesenkötter et al. [32], zum anderen mit denen der KIGGSStudie [33].
SD-Volumen SDS
euthyreote Kontrollgruppe
8
LK
SDS
6
4
2
KIGGS
0
0
6
12
18
24
30
36
Monate
Therapiegruppe
8
SDS
6
LK
4
2
KIGGS
0
0
6
12
18
24
30
36
Monate
Abbildung 2
29
Vergleich der mittleren SDS-Werte der Schilddrüsenvolumina bezogen auf
Referenzwerte der Liesenkötter-Studie (schwarze Kreise, LK) und der KIGGSStudie (offene Kreise, KIGGS). Legende: auf der Ordinate sind die SDS-Werte
aufgeführt, auf der Abszisse die Messzeitpunkte in Monaten.
Die Abbildung 2 zeigt die deutlichen Unterschiede in den mittleren Schilddrüsen-volumina auf.
So ergab die Berechnung nach Liesenköttet et al. deutlich höhere SDS-Werte als die nach
KIGGS. Nachdem sich große Unterschiede in den SD-Volumina je nach verwendeter Referenz
zeigten, haben wir uns für die weiteren Analysen und für die Diskussion unserer Daten für die
aktuellen Daten der KIGGS-Studie als Referenz entschieden.
4.2.3 Schilddrüsenvolumen in SDS nach KIGGS
Die SD-Volumina der Kontrollgruppe waren im Vergleich zur Therapiegruppe in den ersten 12
Monaten nicht unterschiedlich. Erst danach kam es zu einem leichten Anstieg der SD-Volumina
(nicht signifikant) in der Kontrollgruppe bis zum 2.Jahr (Abbildung 3).
Zum Zeitpunkt 30 Monate kam es in der Therapiegruppe zu einem leichten Anstieg der
Volumina, so dass sich bei 30 Monate kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen fand.
Zwischen dem Zeitpunkt 30 und 36 Monaten fielen die SD-Volumina in beiden Gruppen ab und
waren somit nach 3 Jahren Studiendauer nahezu identisch.
4.2.4 Anteil der Kinder (%) mit einer euthyreoten Struma (Referenz KIGGS)
In der Abbildung 4 finden sich die euthyreoten Patienten beider Gruppen mit einer initialen
Struma (> 2 SDS). In der Kontrollgruppe lag zu Beginn der Studie der Anteil der Kinder etwas
niedriger als in der Therapiegruppe. Zum Zeitpunkt 18 Monate nach Diagnosestellung war der
Anteil der Kinder mit Struma in der Kontrollgruppe mit 52 % am höchsten, um danach wieder
konstant abzunehmen. In der Therapiegruppe nahm der Anteil der Strumen vom 1. Jahr, über das
2. Jahr bis hin zum 3 Jahr der Beobachtung konstant ab. Lediglich zum Zeitpunkt 30 Monate war
der Anteil der Strumen etwas größer. Drei Jahre nach Beginn der Studie war der Anteil der
Strumen in beiden Gruppen gleich niedrig.
30
SD-Vol SDS_KIGGS
4
SDS
3
2
1
0
0
6
12
18
24
30
36
Monate
Abbildung 3 Vergleich der SD-Volumina in SDS (MW ± SEM) zwischen Kontrollgruppe (geschlossene Kreise) und Therapiegruppe (offene Kreise)
Prozentsatz Strumen
60
%
40
20
0
Abbildung 4
31
0 6 12 18 24 30 36
0 6 12 18 24 30 36
Prozentsatz der Kinder mit einem SD-Volumen > 2 SDS
4.3
Thyreoperoxidase-Antikörper (TPO-AK) und Thyreoglobulin-Antikörper (TG-AK)
Beim Vergleich der beiden Gruppen wird deutlich, dass die AK-Titer der Patienten eine große
Variabilität zeigten. In der Kontrollgruppe fanden sich durchgehend niedrigere TG-AK als bei
den Patienten der Therapiegruppe. Ein signifikanter Unterschied (p ˂ 0.05) zwischen Therapieund Kontrollgruppe konnte nicht gefunden werden. Einer der beiden Antikörperspiegel war
immer erhöht, auch wenn der andere im Normbereich lag. In der Therapiegruppe waren bei
Beginn der Studie in 74 % der Fälle beide Antikörper erhöht, in der Kontrollgruppe in 57 %. Im
weiteren Verlauf konnten immer höhere Antikörper gegen die thyreoidale Peroxidase
nachgewiesen werden als Thyreoglobulin Antikörper. Am Ende der Beobachtungszeit nach 3
Jahren, waren in der Therapiegruppe beide AK-Titer in 43 % der Fälle erhöht und in der
Kontrollgruppe in 29 % der Fälle.
TG-Antikörper
Kontrollgruppe
U/ml
1000
Therapiegruppe
500
0
Start
Abbildung 5
32
6
12
18
24
30
36
Antikörper gegen Thyreoglobulin (MW ± SEM). Vergleich der euthyreoten
Patienten mit und ohne Therapie zu den jeweiligen Untersuchungs-Zeitpunkten.
Legende: auf der Ordinate sind die Antikörper (U/ml) dargestellt. Normbereich
für TG-AK < 60 U/ml, * p ˂ 0.05
TPO-Antikörper
Kontrollgruppe
Therapiegruppe
2000
U/ml
1500
1000
500
0
Start
Abbildung 6
4.4
6
12
18
24
30
36
Antikörper (MW ± SEM) gegen TPO (thyreoidale Peroxidase). Direkter
Vergleich der euthyreoten Patienten mit und ohne Therapie zu den jeweiligen
Untersuchungszeitpunkten (Referenzbereich TPO-AK < 60 U/ml).
Schilddrüsenhormone
Wie in Abbildung zu sehen ist, zeigten die mittleren TSH-Spiegel in der Therapiegruppe
wesentlich größere Schwankungen als die in der Kontrollgruppe. Nach Beginn der Therapie
fielen die TSH-Werte konstant ab, um nach 12 Monaten den tiefsten Wert mit 1.3 ± 0,9 mU/L
zu erreichen. In der Therapiegruppe musste im Verlauf der Studie die L-T4-Dosis bei 5
Patienten erhöht (im Mittel um ca. 25 µg) und bei 4 Patienten reduziert werden (im Mittel um
25 µg). Die Patienten der Kontrollgruppe waren bei Beginn und im gesamten Verlauf
euthyreot. Die Patienten, die im Verlauf hypothyreot wurden, wurden aus der Kontrollgruppe
33
genommen und mit L-T4 behandelt. Die TSH-Werte stiegen in dieser Kohorte initial nach 6
Monaten an, um dann im weiteren Verlauf bis zum Ende der Studie konstant abzufallen. Zum
Zeitpunkt 12 Monate fand sich ein signifikanter Unterschied (p<0.05) zwischen der Therapieund Kontrollgruppe.
6
TSH
Kontrollgruppe
5
Therapiegruppe
mU/l
4
3
*
2
1
0
0
Abbildung 7
6
12
18 24
Monate
30
36
TSH-Konzentrationen (MW ± SD) bei den euthyreoten Patienten mit und ohne
L-T4-Therapie zu den jeweiligen Untersuchungszeitpunkten.
Legende: Ordinate ist die Höhe des TSH-Werts in mU/l dargestellt. Der
Normbereich für TSH liegt bei 0.4 – 4 mU/l
34
Nach Beginn der L-T4-Therapie kam es in der Therapiegruppe nach 6 Monaten zu einem
signifikanten Anstieg der fT4-Konzentrationen (Abbildung 8). Die fT4-Konzentrationen
bleiben dann relativ konstant auf diesem Niveau und waren immer höher als in der
Kontrollgruppe. Ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen fand
sich bei 6 und 12 Monaten (p<0.05).
fT4
22
Kontrollgruppe
Therapiegruppe
20
pg/ml
18
16
14
*
*
12
10
8
0
Abbildung 8
6
12
18 24
Monate
30
36
Freie T4-Konzentrationen (MW ± SD) bei euthyreoten Patienten mit und ohne
Therapie zu den jeweiligen Untersuchungszeitpunkten. Legende: auf der
Ordinate ist die Höhe des f-T4 (pg/ml) dargestellt; * p ˂ 0.05
35
4.5
Auxologische und metabolische Parameter
4.5.1 Körpergröße, Gewicht und BMI
Nachdem die Kinder im Verlauf der Studie auch älter wurden, stiegen Körpergröße und
Körpergewicht erwartungsgemäß in allen Gruppen im zeitlichen Verlauf an. Da Körpergröße
und BMI einer alters- und geschlechtsspezifischen Variabilität unterliegen, wurden für diese
Parameter auch die SDS-Werte berechnet.
KH-SDS
KH-SDS
3
Kontrollgruppe
Therapiegruppe
4
2
2
1
0
0
-1
-2
-2
Start
6
12
18
24
30
36
-4
Monate
Start 6
12 18 24 30 36
Monate
Abbildung 9 Boxplot Darstellung der KH-SDS im zeitlichen Verlauf mit Minimum,
Maximum (jeweils untere und obere Antenne) und Median (durchgehender
Strich in der Box), sowie die Box (in der 50% der Daten liegen), die durch das
obere und untere Quartil begrenzt wird.
Zu Beginn betrug die durchschnittliche Körpergröße in der Kontrollgruppe -0.05 SDS etwas
niedriger als in der Therapiegruppe + 0.37 SDS. Wie die Abbildung 9 zeigt, unterschieden
sich die Körperhöhen in beiden Gruppen nicht. Nach 36 Monaten lagen die Körpergrößen im
Mittel bei -0.67 (Kontrollgruppe) bzw. bei -0.27 SDS (Therapiegruppe).
36
Der BMI-SDS lag im Mittel bei Beginn der Studie in der Kontrollgruppe bei 0.15 ± 1.14 und
in der Therapiegruppe bei 0.13 ± 0.93. Am Ende der Studie lag der BMI in der
Kontrollgruppe durchschnittlich bei 0.43 ± 1.26 SDS und in der Therapiegruppe bei -0.02 ±
0.82 SDS. Es fanden sich keine Unterschiede weder zwischen den Gruppen, noch innerhalb
der Gruppe im Verlauf der Studie.
BMI-SDS
Therapiegruppe
BMI-SDS
Kontrollgruppe
3
3
2
2
1
1
0
0
-1
-1
-2
-2
-3 Start
6
12
18
24
30
36
-3 Start
Monate
6
12
18
24
30
36
Monate
Abbildung 10 Boxplot Darstellung des BMI-SDS im zeitlichen Verlauf mit Minimum,
Maximum (jeweils untere und obere Antenne) und Median (durchgehender
Strich in der Box), sowie die Box (in der 50% der Daten liegen), die durch das
obere und untere Quartil begrenzt wird.
4.5.2 Blutdruck, Herzfrequenz
Die Blutdruck- und Pulswerte zeigten ebenfalls eine altersabhängige Entwicklung. In der
Kontrollgruppe lagen die Blutdruckwerte systolisch im Mittel geringfügig höher als in der
Therapiegruppe, während die Pulsfrequenz in der Kontrollgruppe niedriger als in der
Therapiegruppe war. Es zeigten sich zwischen den Gruppen keine signifikanten Unterschiede.
37
4.5.3 Fettstoffwechselparameter
Die mittlere Gesamtcholesterin-Konzentration lag zu Beginn bei 161 mg/dl bei der
Kontrollgruppe und 166 mg/dl bei der Therapiegruppe. Es zeigten sich zu keiner Zeit
signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen. Auch die Serumspiegel von LDL- und
HDL-Cholesterin sowie die der Triglyceride waren zwischen den beiden Gruppen nicht
unterschiedlich.
Cholesterin
Therapiegruppe
Cholesterin
250
250
Kontrollgruppe
200
200
150
150
100
50
100
0
50
Start
6
12
18
Monate
24
30
36
Start
6
12
18
24
30
36
Monate
Abbildung 11 Boxplot Darstellung der Cholesterin-Werte (mg/dl) im zeitlichen Verlauf mit
Minimum, Maximum (jeweils untere und obere
Antenne) und Median
(durchgehender Strich in der Box), sowie die Box (in der 50% der Daten
liegen), die durch das obere und untere Quartil begrenzt wird.
38
5
Diskussion
In die vorliegende Arbeit wurden nur Patienten mit einer Hashimoto-Thyreoiditis
aufgenommen, die bei Erstmanifestation der Erkrankung euthyreot waren (n = 59). Die
Patienten wurden randomisiert auf zwei Gruppen aufgeteilt: Gruppe 1 „nicht behandelt“ (n =
34) oder Gruppe 2 „behandelt“ (n = 25). Im Verlauf der Studie wurden 13 Patienten in der
Kontrollgruppe hypothyreot und mit L-T4 behandelt. Diese Patienten wurden aus der
Kontrollgruppe genommen, so dass letzthin nur 21 Patienten in der Kontrollgruppe verblieben
und in die Auswertung kamen.
In der Literatur ist bekannt, dass zunächst euthyreote Patienten mit einer HashimotoThyreoiditis im Verlauf der Erkrankung hypothyreot werden. In unserer Studie wurden 13/34
Kinder (38.2 %) im Durchschnitt nach 14.7 Monaten hypothyreot (subklinisch oder manifest)
und von den Ärzten im beteiligten Zentrum mit L-T4 behandelt. In einer türkischen Studie
wurden 12 von 28 euthyreoten Kindern (42 %) innerhalb von 18 Monaten latent hypothyreot
oder hypothyreot und mit L-T4 behandelt [21]. In einer indischen Studie wurden 3 von 24
euthyreoten Kindern (12,5 %) im Verlauf hypothyreot [40]. Eine andere Arbeit beschreibt
den natürlichen Verlauf der Erkrankung bei Kindern mit euthyreoter Hashimotothyreoiditis
so, dass ca. 50 % der Fälle im Verlauf eine Hypothyreose entwickeln, während die restlichen
50 % euthyreot bleiben [30]. In einer italienischen Studie waren nach 3 Jahren von initial 236
Kindern und Jugendlichen mit Hashimoto Thyreoiditis noch 170 euthyreot (72 %), während
35 Kinder (14,8 %) hypothyreot wurden [8].
Unsere Beobachtungsstudie wurde ebenfalls insgesamt 3 Jahre durchgeführt. Bei
Diagnosestellung war das durchschnittliche Alter der Patienten in der Kontrollgruppe
zufälligerweise mit 13.5 Jahren etwas höher als in der Therapiegruppe mit 11.8 Jahren. Etwa
die Hälfte der Patienten war präpubertär. Die Verteilung von Mädchen zu Jungen lag in
unserer Kohorte bei 4.75: 1 (77.6 % zu 23.3 %). Alter und Verteilung nach dem Geschlecht
passten somit gut zu bisher publizierten Daten in anderen Studien [1, 7, 8, 20, 40-42]. Die
höhere Mädchenwendigkeit der Autoimmunthyreopathie Hashimoto wird in der Literatur mit
4: 1 bis 5.7: 1 beschrieben [1, 20, 21, 40, 42, 43].
39
Patienten mit Autoimmunthyreopathie Hashimoto haben erhöhte AK gegen die thyreoidale
Peroxidase (TPO) und gegen Thyroglobulin (TG). Unabhängig von der Stoffwechsellage
waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei indischen Kindern die TPO-AK bei 76.5% und
die TG-AK bei 55% der Patienten erhöht [40]. Bei italienischen Kindern waren die TPO-AK
und die TG-AK mit jeweils 62 % bei den Patienten erhöht und lagen nach 3 Jahren (ohne
Therapie) bei 53 % bzw. bei 55 % [8].
Diese Zahlen können wir mit unseren Daten bestätigen. Die Antikörpertiter der Patienten
unserer Studie zeigten bei Beginn und im Verlauf der Studie eine hohe Variabilität und waren
nicht normal verteilt. Darüber hinaus können unsere Daten eindeutig belegen, dass die
Therapie mit L-T4 bei euthyreoten Kindern keinen Effekt auf den Verlauf der
Schilddrüsenantikörper hat. Beide Antikörpertiter blieben im Verlauf nahezu konstant
unverändert hoch. Die TG-AK lagen in der Kontrollgruppe von Anfang an etwas niedriger als
in der Therapiegruppe, wobei wir uns dies nicht erklären können. Im Gegensatz dazu, fanden
Özen et al. bei türkischen Kindern, die zwei Jahre lang mit L-T4 behandelt wurden, einen
signifikanten Abfall der TG-AK-Titer nach 2 Jahren (nicht nach dem ersten Jahr), während
die TPO-AK unverändert blieben [21]. Bei Erwachsenen findet man in der Literatur ebenfalls
unterschiedliche Ergebnisse. So wurde unter L-T4 sowohl ein Abfall der TPO-AK nach einem
Behandlungszeitraum von 12 Monaten beschrieben [28], während in einer anderen Studie bei
13 Frauen unveränderte Titer nach 2 Jahren gefunden wurden [44]. In der Arbeit von Moriatti
et al. wurde kein Unterschied zwischen Kindern und Erwachsenen gemacht und sowohl 77
hypothyreote (n=77) als auch euthyreote Patienten (n=8) mit L-T4 behandelt. Unter L-T4 kam
es bei 15 Patienten zu einem Abfall der TPO-AK; wobei in der Arbeit nicht klar wird, ob es
sich dabei um hypo- oder euthyreote Patienten handelte [45].
Eine Struma ist bei Kindern mit Hashimoto Thyreoiditis häufig. Die Zahlen in der Literatur
schwanken zwischen 42 % und 84 % [1, 19, 20, 43]. Die sonographische Untersuchung und
Bestimmung des SD-Volumens gilt als Goldstandard. Man findet aber auch Studien, wo die
Schilddrüsengröße mittels Tastbefund bestimmt wurde [3, 20, 29]. Die sonographische
Bestimmung des Schilddrüsenvolumens ist vom Untersucher und von den verwendeten
Referenzwerten abhängig. In unserer Studie wurden die SD-Volumen von verschiedenen
Untersuchern, allerdings nach einheitlichen Vorgaben und mit dem gleichen Schallkopf,
gemessen. Wenn man die SD-Volumina der Patienten nach den Referenzwerten von
Liesenkötter et al. berechnet [32], hatten 27 der 46 Kinder (58 %) mit Hashimoto eine Struma.
40
Nimmt man die Referenzwerte aus der KIGGS-Studie [33], dann hatten nur 32.6 % der
Patienten eine Struma. Wir haben uns für die weitere Analyse und für die Diskussion der
Daten für die Daten aus der aktuellen KIGGS-Studie als Referenz entschieden. Unsere
Ergebnisse zeigen, dass der Anteil der Strumen in beiden Gruppen über den
Beobachtungszeitraum relativ konstant blieb. Die Behandlung mit L-T4 führte bei den
Kindern und Jugendlichen mit Hashimoto-Thyreoiditis insgesamt zu einer konstanten leichten
Abnahme des SD-Volumens. So lag das mittlere Volumen der Schilddrüse bei Beginn bei 1.9
SDS und nach 3 Jahren bei 1.1 SDS. Dieser Unterschied war statistisch aber nicht signifikant.
Auf der anderen Seite lag das mittlere SD-Volumen der Patienten in der Kontrollgruppe ohne
Therapie nach 3 Jahren ebenfalls bei 1.1 SDS.
Wenn man sich im nächsten Schritt die Daten der Patienten mit einer Struma anschaut, dann
blieb der Anteil an Strumen bei den Patienten in der Kontrollgruppe zunächst relativ konstant,
während er in der Therapiegruppe vom 1. bis zum 2. Therapiejahr leicht abnahm. Der Anteil
an Strumen war in beiden Gruppen bei 3 Jahren am niedrigsten. Kinder, die keine Struma
hatten, entwickelten auch im Verlauf der Beobachtung keine Struma. Unsere Daten bestätigen
somit nur teilweise die Ergebnisse anderer Studien. So fanden Svensson et al bei
schwedischen Kindern mit einer Struma unter Therapie eine Abnahme des SD-Volumens,
während eine normal große Schilddrüse im Verlauf keine Veränderungen zeigte [23]. Özen et
al. fanden bei 7 von 8 türkischen Kindern mit Struma nach 2 Jahren Therapie mit L-T4 einen
Normalisierung der Größe [21]. In einer griechischen Studie kam es unter L-T4 bei 25
euthyreoten Kindern nach 2 Jahren zu einer weiteren Abnahme der initial normalen
Schilddrüse, während das initial normale SD-Volumen bei den euthyreoten Kindern ohne
Therapie zunahm [46]. In unserer Studie blieb bei den euthyreoten Kindern ohne Therapie das
SD-Volumen dagegen zunächst über 1 Jahr mit durchschnittlich 1.7 SDS relativ konstant, um
dann bis zum Zeitpunkt 2 Jahre auf 2.2 SDS anzusteigen. Damit können wir die griechischen
Daten bestätigen. Allerdings war das Volumen unserer Patienten nach 3 Jahre wieder auf
durchschnittlich 1.1 SDS abgefallen.
Nach Beginn der L-T4 Therapie, stiegen die fT4 Serumkonzentrationen bei der ersten
Kontrolle nach 6 Monaten erwartungsgemäß an, während die TSH-Spiegel in den unteren
Normbereich abfielen. Im weiteren Verlauf blieben die fT4-Konzentrationen unverändert auf
dem erreichten Niveau. Die Patienten waren bei Diagnosestellung normal groß [8]. Dies ist
nicht verwunderlich, da alle euthyreot waren. Auch während der Therapie mit L-T4 fanden
41
sich keine Veränderungen in der Körpergröße. Der mittlere BMI der Patienten lag ebenfalls
im Normbereich [8]. Am Ende der Beobachtung war nur ein Patient der Kontrollgruppe
adipös. Beginn und Verlauf der Pubertät waren bei allen Patienten normal. Die erhobenen
Parameter waren zwischen präpubertären und pubertären Kindern nicht unterschiedlich. Die
Therapie mit L-T4 hatte keinen Einfluss auf die untersuchten Parameter des
Fettstoffwechsels.
Zusammenfassend zeigen die Daten der vorliegenden Studie, dass die prophylaktische
Behandlung einer Hashimoto-Thyreoiditis von Kindern und Jugendlichen mit L-Thyroxin bei
euthyreoter Stoffwechsellage keine Vorteile hat in Bezug auf Schilddrüsenvolumen,
Antikörpertiter, Schilddrüsenhormone, Körpergröße und Gewicht, Blutdruck und
Fettstoffwechsel.
42
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46
7.
Verzeichnis der Abbildungen und Tabellen
Abbildung 3
Vergleich der Schilddrüsenvolumina (MW ± SD) der Kontrollgruppe
(geschlossene Kreise) und Therapiegruppe (offene Kreise). Legende: Auf der
Ordinate sind die Schilddrüsenvolumina in ml aufgeführt, auf der Abszisse die
Messzeitpunkte in Monaten
Abbildung 4
Vergleich der mittleren SDS-Werte der Schilddrüsenvolumina bezogen auf
Referenzwerte der Liesenkötter-Studie (schwarze Kreise, LK) und der
KIGGS-Studie (offene Kreise, KIGGS). Legende: auf der Ordinate sind die
SDS-Werte aufgeführt, auf der Abszisse die Messzeitpunkte in Monaten.
Abbildung 3 Vergleich der SD-Volumina in SDS (MW ± SEM) zwischen Kontrollgruppe (geschlossene Kreise) und Therapiegruppe (offene Kreise)
Abbildung 4
Prozentsatz der Kinder mit einem SD-Volumen > 2 SDS
Abbildung 5
Antikörper gegen Thyreoglobulin (MW ± SEM). Vergleich der euthyreoten
Patienten mit und ohne Therapie zu den jeweiligen Untersuchungszeitpunkten. Legende: auf der Ordinate sind die Antikörper (U/ml) dargestellt.
Normbereich für TG-AK < 60 U/ml, * p ˂ 0.05
Abbildung 6
Antikörper (MW ± SEM) gegen TPO (thyreoidale Peroxidase). Direkter
Vergleich der euthyreoten Patienten mit und ohne Therapie zu den jeweiligen
Untersuchungszeitpunkten (Referenzbereich TPO-AK < 60 U/ml).
Abbildung 7
TSH-Konzentrationen (MW ± SD) bei den euthyreoten Patienten mit und ohne
L-T4-Therapie zu den jeweiligen Untersuchungszeitpunkten. Legende:
Ordinate ist die Höhe des TSH-Werts in mU/l dargestellt. Der Normbereich für
TSH liegt bei 0.4 – 4 mU/l
Abbildung 8
Freie T4-Konzentrationen (MW ± SD) bei euthyreoten Patienten mit und ohne
Therapie zu den jeweiligen Untersuchungszeitpunkten. Legende: auf der
Ordinate ist die Höhe des f-T4 (pg/ml) dargestellt; * p ˂ 0.05
Abbildung 9 Boxplot Darstellung der KH-SDS im zeitlichen Verlauf mit Minimum,
Maximum (jeweils untere und obere Antenne) und Median (durchgehender
47
Strich in der Box), sowie die Box (in der 50 % der Daten liegen), die durch das
obere und untere Quartil begrenzt wird.
Abbildung 10 Boxplot Darstellung des BMI-SDS im zeitlichen Verlauf mit Minimum,
Maximum (jeweils untere und obere Antenne) und Median (durchgehender
Strich in der Box), sowie die Box (in der 50% der Daten liegen), die durch das
obere und untere Quartil begrenzt wird.
Abbildung 11 Boxplot Darstellung der Cholesterin-Werte (mg/dl) im zeitlichen Verlauf mit
Minimum, Maximum (jeweils untere und obere Antenne) und Median
(durchgehender Strich in der Box), sowie die Box (in der 50% der Daten
liegen), die durch das obere und untere Quartil begrenzt wird.
Tabelle 1 Klassifikation der Autoimmunthyreoiditis; nach Davis und Amino
Tabelle 2 Klinische Basisdaten der Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis. Parameter sind
angegeben als Mittelwert ± Standardabweichung (Minimalwert - Maximalwert)
Tabelle 3 Querschnittsdaten der 21 Patienten in der Kontrollgruppe (Gruppe 1)
Tabelle 4 Querschnittsdaten der 25 Patienten der Therapiegruppe (Gruppe 2)
48
8.
Danksagung
Besonderes danken möchte ich an dieser Stelle zunächst meinem Doktorvater, Herrn Prof. Dr.
med. HG Dörr für die Bereitstellung des interessanten Themas. Mit viel Geduld, Mühe und
hilfreicher Betreuung hat er mich während der Fertigstellungszeit begleitet. Ich möchte auch
Herrn Professor Dötsch danken, der die multizentrische Studie mitgeplant hat.
Ich möchte mich auch bei Herrn Professor Dr. Rascher für die Möglichkeit der Promotion an
seiner Klinik bedanken.
Meiner Ko-Doktorandin Kathrin Peschek danke ich für die gute Zusammenarbeit und die
freundschaftliche Unterstützung.
Nicht zuletzt gilt mein Dank meinem Studienfreund Michael Melzer, der mir jederzeit mit Rat
und Tat zur Seite stand.
49
9.
Lebenslauf
Johanna Magh
Breul 4, 48143 Münster
Geburtsdatum: 10. Juni 1986
Geburtsort: Soest, NRW
Familienstand: ledig
Mobil: +49 151 17823447
E-mail: [email protected]
Berufliche Erfahrung
Seit 11/2012 Assistenzärztin in der Inneren Medizin des Herz-Jesu-Krankenhauses MünsterHiltrup
Akademische Ausbildung
06/2012
Zweites Staatsexamen, Abschluss des Studiums
02/2011-01/2012
Praktisches Jahr
04/2008
Erstes Staatsexamen
Ab 04/2006
Studium der Humanmedizin an der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
1996 – 2005
Abitur am Gymnasium Johanneum, Wadersloh
Münster, Juni 2014
50
Anhang 1 Grunderhebungsbogen
51
Verlaufsbogen Hashimoto-Thyreoiditis
Einsender (Klinikum):
Datum:
Patient: Name, Geburtsdatum:
6 / 12 / 18 / 24 / 30 / 36 / 42 / 48 /
54 / 60 Monate
Bitte entsprechenden Monat der
Visite einkreisen
L-T4-Dosis:
Ergebnis Randomisierung bei Euthyreose: L-Thyroxin
ja 
µg/d
nein 
½ jährlich (jede Vorstellung)
Körperhöhe...............cm
Menarche
ja 
Körpergewicht................kg
nein 
Tannerstadium
P....
Hautfaltendicke
subscapulär............mm
Blutdruck............mmHg
B......
Testesvolumen (ml) rechts........ /links.......
Triceps............mm
Herzfrequenz............/min
fT4.................. TSH...................... T4................... ggf. T3, fT3...
TPO-Ak....................Thyreoglobulin-Ak...................
Schilddrüsenvolumen sonographisch: re............ml / li..............ml
1 x jährlich (Visit 12, 24, 36, 48, 60)
Cholesterin ....................... HDL-Cholesterin ……………… Triglyceride...........................
(nicht nüchtern, Kontrolle bei erhöhten Werten)
2 ml Serum asserviert für Versand nach Erlangen 
Studienabbruch ? Gründe:
Anhang 2 Verlaufsbogen
52