Erweiterte Chlamydia trachomatis

Diagnostika
Chlamydia trachomatis
Aktuelle Erkenntnisse
Erweiterte Chlamydia trachomatisSerologie und
Tubenfaktor-Infertilität
1
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH • GE Diagnostika • Theaterstraße 6 • D-22880 Wedel
Telefon 04103 8006 0 • Fax 04103 8006 359 • www.medac.de
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Diagnostika
Etwa 15% aller Paare in Deutschland sind
ungewollt kinderlos.
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2
Infektionen in der Reproduktionsmedizin
Einfluss von Chlamydien-Infektionen auf die Fertilität der Frau
Neben hormonellen Ursachen können chronische Infektionen für Infertilität/Sterilität
beim Mann und der Frau verantwortlich sein und spielen daher im Zusammenhang
mit der Reproduktionsmedizin in vielerlei Hinsicht eine bedeutende Rolle.
Obwohl Chlamydia trachomatis nach wie vor die häufigste bakterielle sexuell
übertragbare Erkrankung darstellt, ist das klinische Bewusstsein über Art und
Ausmaß der damit verbundenen Erkrankungen und deren Spätfolgen nach wie vor
schwach ausgeprägt und bei den betroffenen Patientinnen kaum vorhanden. Dies
wird dadurch belegt, dass wir in Deutschland in den letzten 10 Jahren keinerlei
Prävalenzrückgang zu verzeichnen haben.
Oophoritis:
Unter Laien wird oft von einer „Eierstockentzündung“ gesprochen. Gemeint ist damit
eine Adnexitis, die aber fast ausschließlich die Tuben und nicht die Ovarien betrifft.
Wie die Hoden sind auch die Ovarien vor aszendierenden Infektionen weitgehend
geschützt.
Tuboovarialabszess:
Hierbei handelt es sich meistens um ein einseitiges Tubenempyem aber nicht um
eine direkte Infektion des Eierstocks. Ein Tuboovarialabszess wird in der Regel durch
aszendierende Keime der Vaginalflora wie Anaerobier, Enterobacteriaceen oder
Streptokokken hervorgerufen.
Wahrscheinlich treten Tuboovarialabszesse gehäuft bei Frauen auf, die eine lokale
Abwehrschwäche des Tubenepithels aufweisen, die durch oft viele Jahre
zurückliegende Chlamydien- oder Gonokokkensalpingitis verursacht wurde. Dafür
spricht, dass die Mehrzahl der Frauen mit Tuboovarialabszess Chlamydia
trachomatis-spezifische Antikörper aufweisen (12).
Salpingitis durch Chlamydia trachomatis:
Salpingitis, die Entzündung des Eileiters, beruht auf einer Infektion. Entzündungen
der Eileiter können zu Verklebungen der Innenwandungen dieser feinen Röhren
führen und somit Unfruchtbarkeit zur Folge haben (Oestergaard's Lexikon, 1936).
Chlamydia trachomatis ist weltweit das häufigste sexuell übertragene Bakterium (19).
Der bilaterale Tubenverschluss aufgrund einer genitalen Chlamydien-Infektion ist die
bei weitem häufigste Einzelursache für unerfüllten Kinderwunsch bei Frauen - auch in
Deutschland - und ist in allen gesellschaftlichen Gruppen gleichermaßen stark
verbreitet (12).
Nahezu 90% aller Frauen mit Tubenverschluss weisen Chlamydia trachomatisspezifische Antikörper auf (5). Daraus lässt sich ableiten, dass der Tubenverschluss
auf eine Chlamydien-Salpingitis zurückzuführen ist. Da die Chlamydien-Infektion in
diesen Fällen aber oft schon sehr viele Jahre zurückliegt, ist bei den Frauen der
Chlamydien-Direktnachweis im Zervixabstrich so gut wie immer negativ. Die
Chlamydien sind schon lange aus der Umgebung der Eintrittspforten verschwunden,
bis in die Tuben aufgestiegen und daher gut mit Chlamydia trachomatis-spezifischer
Serologie nachweisbar.
3
Nach den Erfahrungen von Clad et al. sinkt bei einer unbehandelten genitalen
Chlamydia trachomatis-Infektion die Erregerzahl nach etwa 2 Jahren unter die
Nachweisgrenze der DNA-Amplifikationstests. Anschließend kann diese
persistierende Infektion nur noch serologisch nachgewiesen werden (7).
Eine Salpingitis kann auch durch Neisseria gonorrhoeae hervorgerufen werden. Die
Gonokokken-Infektion ist aber seit den 1970iger Jahren in Ländern mit häufigem
Antibiotikaeinsatz dramatisch zurückgegangen und kommt heute in westlichen
Ländern nur noch in Hochrisikogruppen vor.
Mycoplasma genitalium wird ebenfalls als Salpingitiserreger diskutiert.
Abb. 1: Die Altersverteilung der genitalen Chlamydia trachomatis-Infektionen
ist typisch für eine sexuell übertragene Infektion (nach Clad et al., 7)
Alter:
40-50
Männer
Frauen
35-39
30-34
25-29
20-24
15-19
10
8
6
4
2
0
2
4
6
8
10
Prävalenz von C. trachomatis (%)
chlamydiales Heat Shock Protein (cHSP)
Heat Shock Proteine sind hochkonservierte intrazelluläre Proteine, deren Aufbau sich
im Verlauf der Evolution nicht wesentlich geändert hat. Als Antwort auf Stress-Stimuli
(physikalisch, chemisch, immunologisch etc.) wird die Synthese der Heat Shock
Proteine der Chlamydien stark gesteigert, wobei cHSP60 eines der immunologisch
vorherrschenden mikrobiellen Proteine wird.
Sterilität aufgrund von vollständigem Tubenverschluss (aus dem angloamerikanischen: Tubenfaktor-Infertilität, TFI) gehört zu den bekannten Spätfolgen
von asymptomatischen persistierenden Chlamydia trachomatis-Infektionen des
oberen Genitaltraktes (17). Antikörper gegen cHSP60 sind stark mit TubenfaktorInfertilität assoziiert und von hohem prädiktiven Wert (3, 9, 16, 24, 25).
4
Statistische Betrachtungen
Es gibt bisher keine wirklich verlässlichen Angaben, wie häufig eine genitale
Chlamydien-Infektion zur Sterilität aufgrund eines beidseitigen Tubenverschlusses
führt. Nach verschiedenen Autoren beträgt die Prävalenz der genitalen ChlamydienInfektion in Europa ca. 4-5% (26).
Etwa 15% aller Paare in Deutschland sind ungewollt kinderlos, wobei die Ursache in
ca. 40% jeweils bei Mann oder Frau liegt (20% unklare Ursache), d.h. etwa 6% aller
Frauen im gebärfähigen Alter sind infertil bzw. steril. Bei 25% aller Frauen, die
reproduktionsmedizinisch behandelt werden, ist die Indikation eine Tubenpathologie.
Laut dem Deutschen IVF-Register von 2004 liegt die TFI-Indikation zur assistierten
IVF der Frau sogar bei ca. 41%. Bei einem Tubenverschluss liegt die Ursache in ca.
90% bei einer Chlamydia trachomatis-Infektion. Die restlichen 10% beruhen auf
peritubaren Verwachsungen aufgrund einer Endometriose oder eines Abszesses.
Daraus ergibt sich folgende Überschlagsrechnung:
Von 10 Mio. Frauen im gebärfähigen Alter in Deutschland sind 600.000
Frauen (6%) infertil bzw. steril. Dabei ist bei 150.000 dieser Frauen (25%) eine
Tubenpathologie ursächlich für die Kinderlosigkeit.
Schätzungsweise sind also weit über 100.000 Frauen in Deutschland aufgrund
einer persistierenden Chlamydien-Infektion kinderlos bzw. müssen sich zur
Erfüllung des Kinderwunsches entsprechenden therapeutischen Maßnahmen
unterziehen.
Bei einer Chlamydia trachomatis-Prävalenz von 4-5% bei Frauen im
gebärfähigen Alter und einer Prävalenz des Tubenverschlusses von etwa 1%
bedeutet dies, dass jede 4. oder 5. Frau mit einer chronischen genitalen
Chlamydien-Infektion durch eine nachfolgende Sterilität betroffen ist.
5
Abb. 2: Der Weg von Eizelle und Spermien im weiblichen Genitaltrakt
Diagnose des Tubenverschlusses:
Bei Frauen mit unerfülltem Kinderwunsch erlaubt die Chlamydia trachomatisspezifische Serologie, aber nicht der Direktnachweis im Zervixabstrich oder
Urin, einen Rückschluss auf die Wahrscheinlichkeit eines Tubenverschlusses.
Weiterhin lässt sich der positive Vorhersagewert für einen Tubenverschluss
durch zusätzliche Bestimmung von cHSP60-IgG-Antiköper bei Frauen mit
positivem Chlamydia trachomatis-Antikörpertest deutlich erhöhen.
Der kombinierte Nachweis von cHSP60-IgG- und Chlamydia trachomatis-IgGund -IgA-Antikörper stellt im Rahmen der Infertilitäts-Basisuntersuchung eine
schnelle, nichtinvasive und ökonomische Methode zur Risikodiagnose eines
Tubenverschlusses dar.
6
Chlamydien-Serologie in der Reproduktionsmedizin
Seit Punnonen und Mitarbeiter 1979 bei ungewollt kinderlosen Frauen einen klaren
Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von Serumantikörpern gegen
Chlamydia trachomatis und Tubenschädigungen aufzeigen konnten (23), hat die
Chlamydien-Serologie in vielen Einrichtungen bei der Sterilitätsdiagnostik einen
festen Platz eingenommen. Land und Mitarbeiter (Gynäkologie und Geburtshilfe des
Akademischen Krankenhauses Maastricht) setzen seit 1992 in der Fertilitätssprechstunde routinemäßig die Bestimmung der Chlamydia trachomatis-Antikörper
ein. Ihre Untersuchungen zeigen auf, dass bei Frauen mit Fertilitätsproblemen die
Chlamydien-Serologie schwere Tubenschädigungen weit besser vorhersagt als eine
röntgenologische Untersuchung mittels Kontrastmitteleinsatz (Hystersalpingographie)
(14).
In neueren methodisch orientierten Publikationen wurde geklärt, welcher kommerziell
verfügbare serologische ELISA-Test sich bezüglich Sensitivität, Spezifität,
Routinetauglichkeit und Wirtschaftlichkeit am geeignetsten erweist, schwere
Tubenschädigungen (ausgedehnte periadnexale Adhäsionen und/oder distale
Verschlüsse beider Tuben – per Laparoskopie nachgewiesen) als Ursache weiblicher
Sterilität vorherzusagen (15). Neben der Mikroimmunfluoreszenz (MIF) als
Referenztest kamen 3 kommerziell erhältliche ELISAs zum Einsatz: Chlamydia
trachomatis-IgG-pELISA (medac), Sero-CT-IgG (Savyon) und Chlamydia trachomatis
IgG EIA (Anilabsystems).
Auf der Grundlage der im Labor ermittelten Werte wurden die relativen Risiken
(ausgedrückt als Odds Ratios) bei positiver Chlamydien-Serologie an einer
Tubenschädigung zu leiden, errechnet.
Der MIF Test wird zwar als Goldstandard anerkannt, ist aber weder Gold noch
Standard, da eine Vielzahl von laborinternen Varianten eingesetzt werden. Von den
3 ELISAs zeigte der medac pELISA mit einer Odds Ratio von 8,2 mit Abstand die bei
weitem beste diagnostische Performance. Mit 45% war der positive Vorhersagewert
(PPV) und mit 91% der negative Vorhersagewert (NPV) ebenfalls für den medac
pELISA am höchsten.
Abb. 3: Chlamydien-Serologie und Tubenpathologie (TP) (nach Land et al., 15)
Patienten mit
Sensi-
Spezi-
(n=315)
tivität
fität
PPV
NPV
Test
Odds Ratio
pos.
TP und pos.
Serologie
Serologie
pELISA medac
62
28
55
87
45
91
8,2
EIA Anilabsystems
53
19
37
87
36
88
4,0
ELISA Savyon
87
25
49
77
29
89
3,1
%
7
Des Weiteren wurden die eingesetzten Teste auf mögliche Kreuzreaktivität mit
Antikörpern gegen Chlamydophila pneumoniae überprüft. Einzig die
Ergebnisse des Chlamydia trachomatis pELISA (medac) zeigten keine
Kreuzreaktivität. Bei allen anderen Testen waren Kreuzreaktivitäten signifikant
auffällig.
Die erweiterte Chlamydia-Serologie erhöht die diagnostische
Aussagekraft
Persistierende Infektionen mit Chlamydia trachomatis gelten als Hauptursache (90%)
für die Tubenfaktor-Infertilität (5). Nach Untersuchungen von Morré et al. (13) hatten
ca. 45% infizierter Frauen, die keine Krankheitssymptomatik zeigten und folglich
auch unbehandelt blieben, den Erreger nach 1 Jahr eliminiert. Umgekehrt bedeutet
das aber, dass es immerhin bei über der Hälfte (55%) der Frauen zu einer Persistenz
der Chlamydien gekommen war. Die Vermutung liegt nahe, dass genau diese
persistierenden Infektionen die chronisch entzündlichen Reaktionen im distalen
Tubenbereich bewirken, die eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung einer
Tubenfaktorpathologie spielen (8).
Nach einer Chlamydien-Infektion bildet das Immunsystem nicht nur Antikörper gegen
Strukturproteine der Chlamydien-Zellmembran (MOMP) sowie gegen das chlamydiale Lipopolysaccharid (LPS), sondern auch gegen das Heat Shock Protein 60
(cHSP60), dessen Expression zudem im Infektionsgeschehen deutlich hochreguliert
ist. Da Heat Shock Proteine hoch immunogen sind, werden cHSP60-Antikörper heute
bereits vielfach routinemäßig zur serologischen Charakterisierung einer Chlamydia
trachomatis-Infektion mit einbezogen. Vor allem in der Sterilitätsdiagnostik findet
dieser serologische Parameter immer mehr Beachtung. Für die von Chlamydien
verursachten ausgedehnten Entzündungsreaktionen, die letztendlich zum Verschluss
der Tuben führen, wird das cHSP60 maßgeblich mitverantwortlich gemacht.
In mehreren internationalen Studien wurde geprüft, ob serologische Infektionsmarker
subfertile Frauen mit einer Tubenpathologie zu identifizieren vermögen und
bestehende diagnostische Aussagen weiter verbessern können.
Den Hartog et al. (9) untersuchten, ob neben der routinemäßig als Screening
eingesetzten Bestimmung von Chlamydia trachomatis-spezifischen IgG-Antikörpern
die Hinzunahme weiterer serologischer Parameter den Vorhersagewert für eine
Tubenschädigung erhöht. Zum Einsatz kamen die Chlamydia trachomatisspezifischen IgA- und IgG-Antikörper, das Akute-Phase-Protein CRP (im hochsensitiven Bereich) und IgG-Antikörper gegen das chlamydiale Heat Shock
Protein 60 (cHSP60). Im Ergebnis zeigte sich, dass im Vergleich mit der
Kontrollgruppe alle 4 serologischen Marker eine signifikant höhere Prävalenz bei den
Frauen mit vorhandenem Tubendefekt aufwiesen.
8
Abb. 4: Verteilung positiver Serologie-Ergebnisse (nach Den Hartog et al., 9)
%
Tubenpathologie
60
Kontrollkollektiv
54,2
54,2
50
50,8
40
37,4
35,6
30
20
15,0
10
8,3
7,9
0
C. trachomatis-IgG
C. trachomatis-IgA
cHSP60-IgG
CRP hoch sens.
Eine internationale Arbeitsgruppe um Paavonen (25) untersuchte die Rolle der durch
Chlamydia trachomatis induzierten humoralen und zellvermittelten Immunreaktionen
und deren Wertigkeit in der Vorhersage einer Tubenfaktor-Infertilität (TFI). Die
Entstehung und Progression der TFI wird durch anhaltende verstärkte
Immunreaktionen – insbesondere gegen chlamydiales Heat Shock Protein (cHSP60)
– verursacht. Die Immunpathogenese der TFI schließt zellvermittelte Mechanismen
mit ein und cHSP60 scheint auch dabei eine Schlüsselrolle zu spielen.
Die humorale Immunantwort wurde mit den Chlamydia trachomatis-IgG-pELISA
(medac) und cHSP60-IgG-ELISA (medac) gemessen. Die zellvermittelte Immunantwort wurde mit Lymphozyten Proliferation Assays bestimmt.
Abb. 5: Verteilung positiver Serologie-Ergebnisse (nach Tiitinen et al., 25)
%
TFI Kollektiv
70
Kontrollkollektiv
68,2
60
59,1
50
40
43,2
30
27,6
20
10
22,1
13,5
0
C. trachomatis-IgG
cHSP60-IgG
C. trach.-IgG und
cHSP60-IgG
9
Distale Tubenschädigungen waren mit höheren cHSP60-IgG-Antikörperspiegeln
vergesellschaftet als proximale oder nicht sichtbare Veränderungen. Diese
Unterscheidung war mit Chlamydia trachomatis-spezifischem IgG nicht ganz so
deutlich ausgeprägt. Die gemessene zellvermittelte Immunität war ebenfalls in der
TFI Gruppe höher als im Kontrollkollektiv. Allerdings sind diese Assays derzeit noch
nicht standardisiert und nur in Speziallaboratorien durchführbar.
Abb. 6: C. trachomatis- (CTR) und cHSP60-spezifische Antikörper (nach 25)
Mit der cHSP60-IgG-Serologie konnte die Tubenfaktor-Infertilität von allen Testen am
Besten nachgewiesen werden. Die Vorhersage einer TFI kann durch die erweiterte
Serologie – Chlamydia trachomatis-Antikörper und cHSP60-IgG – deutlich verbessert
und damit der diagnostische Nutzen erhöht werden.
Da der persistierende Erreger für die Entwicklung eines pathologischen
Tubenverschlusses verantwortlich ist, zeigen die Ergebnisse erneut die
Unverzichtbarkeit der Chlamydien-Serologie, um subfertile Frauen mit einer –
meist asymptomatischen – persitierenden Chlamydia trachomatis-Infektion zu
diagnostizieren.
Das Chlamydia trachomatis-spezifische IgG erweist sich alleine schon als sehr
guter Marker. Durch die Kombination mit cHSP60-IgG lässt sich die
diagnostische Aussagekraft deutlich erhöhen. Auch die Ergänzung durch
Chlamydia trachomatis-spezifisches IgA verstärkt noch einmal die
diagnostische Aussagekraft.
10
Abb. 7: Interpretation serologischer Laborbefunde
Laborergebnis
C. trachomatis ELISA
cHSP60 ELISA
Interpretation
IgG
IgA
IgG
+
+
+
+
-
+
+
+
-
Aktive Chlamydia trachomatis-Infektion,
Tubenfaktor-Infertilität möglich
+
-
-
Zurückliegende Chlamydia trachomatisInfektion. TFI eher unwahrscheinlich
-
-
+
Kein Hinweis auf TFI,
Kreuzreaktion möglich
-
-
-
Kein Hinweis auf eine
Chlamydia trachomatis-Infektion
Hohe Wahrscheinlichkeit einer
Chlamydien-induzierten
Tubenfaktor-Infertilität (TFI)
Kosten-Nutzen-Betrachtungen
Der Nutzen der Chlamydien-Serologie in der Fertilitätsdiagnostik liegt darin,
Patientinnen mit hohem Risiko einer tubaren Sterilität von Patientinnen mit
niedrigerem Risiko zu differenzieren. Frauen mit positivem Chlamydia trachomatisAntikörperspiegel können als „Hochrisiko-Gruppe“ eingestuft und primär einer
Laparoskopie zugeführt werden, während Frauen mit einer negativen Serologie als
„Niedrigrisiko-Gruppe“ initial mit der weniger aufwändigen, nichtinvasiven
Hystersalpingographie untersucht werden sollten. Nur wenn sich im
Hystersalpingogramm Auffälligkeiten zeigen oder aber 6 Monate später noch immer
keine Schwangerschaft eingetreten ist, sollten auch diese Patientinnen
laparoskopiert werden (10).
11
Abb. 8: Analytisches Entscheidungsmodell zur Risikoabklärung der
Tubenfaktor-Infertilität (nach Fiddelers et al., 10)
Frauen mit serologischem Screening
auf C. trachomatis Antikörper
positiv
Hohes Risiko einer Tubenpathologie
Laparoskopie
negativ
Röntgenologische Kontrastmitteluntersuchung
positiv
negativ
Laparoskopie
Management
natürliche Schwangerschaft
negativ
Laparoskopie
Die Praktikabilität des obigen Diagnostikschemas unter Einbeziehung der Chlamydia
trachomatis-Serologie wurde in einer Kosten-Nutzen-Analyse untersucht (10). Die
Frauen, die alle laparoskopiert worden waren, wurden mit verschiedenen
Diagnosestrategien analysiert, von der jede mit dem Einsatz eines serologischen
Tests begann. Als Referenzstrategie diente eine direkte Laparoskopie ohne
vorherige Bestimmung der Chlamydien-Antikörper.
Das Ergebnis der Analyse zeigte, dass sich bei Einsatz des Chlamydia trachomatis
pELISA (medac) die effektivste Kosten-Nutzen-Relation ergab. So beliefen sich die
Kosten pro Patientin bei Verwendung des medac pELISA auf 221,40 € (Kosten für
Antikörpertest, Hystersalpingogramm und/oder Laparoskopie). Mit 287,30 € pro
Patientin lagen die Kosten der Referenzstrategie (initiale Laparoskopie ohne
Chlamydienserologie) hingegen deutlich höher (Stand 2005).
12
Zusammenfassung
Bei Frauen mit unerfülltem Kinderwunsch erlaubt die Chlamydia
trachomatis-spezifische Serologie, aber nicht der Direktnachweis im
Abstrich oder Urin, einen Rückschluss auf die Wahrscheinlichkeit eines
Tubenverschlusses.
Der positive Vorhersagewert für einen Tubenverschluss lässt sich durch
zusätzliche Bestimmung von cHSP60-IgG-Antikörper bei Frauen mit
positiver Chlamydia trachomatis-Serologie deutlich erhöhen.
Der kombinierte Nachweis von cHSP60-IgG- und Chlamydia
trachomatis-IgG- und -IgA-Antikörpern stellt im Rahmen der InfertilitätsBasisuntersuchung eine schnelle nicht invasive Methode zur Risikodiagnose eines Tubenverschlusses dar.
Auch aus ökonomischen Gründen sollte am Beginn einer Diagnostik
subfertiler Frauen immer die erweiterte Chlamydien-Serologie stehen.
13
Literatur
1. Bax, C.J.; Oostvogel, P.M.; Mutsaers, J.A.E.M.; Brand, R.; Craandilk, M.; Trimbos, J.B.; Dörr, P.J.:
Clinical characteristics of Chlamydia trachomatis infections in a general outpatient department
of obstetrics and gynaecology in the Nederlands.
Sex. Transm. Infect. 78, E6, 2002
2. Bax, C.J.; Mutsaers, J.A.E.M.; Jansen, C.L.; Trimbos, J.B.; Oostvogel, P.M.:
Comparison of serological assays for detection of Chlamydia trachomatis antibodies in
different groups of obstetrical and gynaecological Patients.
Clin. Diagn. Lab. Immunnol. 10, 174-176, 2003
3. Bax, C.J.; Dörr, P.J.; Trimbos, J.B.; Spaargaren, J.; Oostvogel, P.M.; Pena, A.S.; Morré, S.A.:
Chlamydia trachomatis heat shock protein 60 (cHSP60) antibodies in women without and with
tubal pathology using a new commercial available assay.
Sex. Transm. Infect. 80, 415-416, 2004
4. Böttcher, M.:
Ungewollte Kinderlosigkeit durch Chlamydia trachomatis-Infektionen.
Publikation medac Diagnostika, 2003
5. Clad, A., Meyer, T.:
Chlamydien – häufigste Sterilitätsursache der Frau.
Der Gynäkologe 40 (3), 207-217, 2007
6. Clad, A.; Petersen, E.E.; Dettlaff, S.:
Antibodies to Chlamydia trachomatis heat shock protein 60 (cHSP60) and Chlamydia
trachomatis major outer membrane protein (MOMP) in women with different tubal status.
Int. J. STD AIDS 13, Suppl. 1,28,2002
7. Clad, A.; Prillwitz, J.; Hintz, K.C.; Mendel, R.; Flecken, U.; Schulte-Monting, J.; Petersen, E.E.:
Discordant prevalence of Chlamydia trachomatis in asymptomatic couples screening using
urine ligase chain reaction.
Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 20, 324-328, 2001
8. Den Hartog, J.E.; Land, J.A.; Stassen, F.R.; Slobbe-vanDrunen, M.E.; Kessels, A.G.; Bruggeman, C.A.:
The role of Chlamydia genus-specific and species-specific IgG antibody testing in predicting tubal
disease in subfertile women.
Hum. Reprod. 19, 1380-1384, 2004
9. Den Hartog, J.E.; Land, J.A.; Stassen, F.R.; Kessels, A.G.; Bruggeman, C.A.:
Serological markers of persistent C. trachomatis infections in women with tubal factor subfertility.
Hum. Reprod. 20, 986-990, 2005
10. Fiddelers, A.A.A.; Land, J.A.; Voss, G.; Kessels, A.G.H.; Severens, J.L.H.:
Cost-effectiveness of Chlamydia antibody tests in subfertile women.
Hum. Reprod. 20, 425-432, 2005
11. Gijssen, A.P.; Land, J.A.; Goossens, V.J.; Leffers, P.; Bruggeman, C.A.; Evers, J.L.H.:
Chlamydia pneumoniae and screening for tubal factor subfertility.
Hum. Reprod. 16, 487-491, 2001
12. Keck, C.; Clad, A.:
Infektionen in der Reproduktionsmedizin
Der Gynäkologe 7, 607-617, 2004
13. Morré, S.A.; van den Brule, A.J.; Rozendaal, L.; Boeke, A.J.; Voorhorst, F.J.; de Blok, S.; Meijer, C.J.:
The natural course of asymptomatic Chlamydia trachomatis infections: 45% clearance and no
development of clinical PID after one-year follow-up.
Int. J. STD AIDS 13, Suppl. 2, 12-18, 2002
14. Land, J.A.; Evers, J.L.; Goossens, V.J.:
How to use Chlamydia antibody testing in subfertility patients.
Hum. Reprod. 13, 1094-1098, 1998
14
15. Land, J.A.; Gijsen, A.P.; Kessels, A.G.H.; Slobbe, M.E.P.; Bruggeman, C.A.:
Performance of five serological Chlamydia antibody tests in subfertile women.
Hum. Reprod. 18, 2621-2627, 2003
16. Nawroth, F.; Ludwig, M.; Jacobeit, J.W.:
Ungewollt kinderlos: Was Sie überprüfen müssen…
AP Gynäkologie 1, 28-32, 2007
17. Neuer, A.; Spandorfer, S.D.; Giraldo, P.; Dieterle, S.; Rosenwaks, Z.; Witkin, S:S::
The role of heat shock proteins in reproduction.
Hum. Reprod. Update 6, 149-159, 2000
18. Öhman, A.; Tiitinen, A.; Halttunen, S.; Birkelund, S.; Christiansen, G.; Koskela, M.; Lehtinen, M.;
Paavonen, J.; Surcel, H.-M.:
IL-10 polymorphism and cell-mediated immune response to Chlamydia trachomatis.
Genes and Immunity 7, in press, 2006
19. Paavonen, J.; Eggert-Kruse, W.:
Chlamydia trachomatis: impact on human reproduction.
Hum. Reprod. Update 5, 433-447, 1999
20. Persson, K.; Osser, S.; Birkelund, S.; Christiansen, G.; Brade, H.:
Antibodies to Chlamydia trachomatis heat shock proteins in women with tubal factor Infertility
are associated with prior infection by C. trachomatis but not by C. pneumoniae.
Hum. Reprod. 14, 1969-1973, 1999
21. Petersen, E.E.:
Infektionen in Gynäkologie und Geburtshilfe.
Thieme Verlag, Stuttgart, 2003
22. Petersen, E.E.; Clad, A.; Pichlmeier, U.; Böttcher, M.:
The extended Chlamydia trachomatis diagnosis in patients with pelvic inflammatory disease –
a better approach for the diagnosis of upper genital tract infections.
Int. J. STD AIDS 13, Suppl. 1, 29, 2002
23. Punnonen, R.; Terho, P.; Nikkanen, V.; Meurman, O.:
Chlamydia serology in infertile women by immunofluorescence.
Fertil. Steril. 31, 656-659, 1979
24. Spaargaren, J.; Bax, C.J.; Oostvogel, P.M.; Trimbos, J.B.; Dörr, P.J.; Pena, A.S.; Morré, S.A.:
Chlamydia trachomatis heat shock protein 60 (cHSP60) antibodies in women without and with
tubal pathology using a new commercial available assay.
Proceedings of the Fifth Meeting of the European Society for Chlamydia Research, Budapest Sept.
1-4, 2004, Judith Deák (Ed.), University of Szeged, p. 227
25. Tiitinen, A.; Surcel, H.-M.; Halttunen, M.; Birkelung, S.; Bloigu, A.; Christiansen, G.; Koskela, P.;
Morrison, S.G.; Morrison, R.P.; Paavonen, J.:
Chlamydia trachomatis and chlamydial heat shock protein 60-specific antibody and cellmediated responses predict tubal factor infertility.
Hum. Reprod. 21, 1-6, 2006
26. Wilson, J.S.; Honey, E.; Templeton, A.; Paavonen, J.; Mardh, P.A.; Stray-Pedersen, B.:
A systematic review of the prevalence of Chlamydia trachomatis among European women.
Hum. Reprod. Update 8, 385-394, 2002
27. Witkin, S.S.:
Immunity to heat shock proteins and pregnancy outcome.
Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 7, 35-38, 1999
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Ausgabedatum: Juli 2006
Aktualisierte Auflage: September 2007
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