Deutsches Ärzteblatt 1986: A-2784

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
ÜBERSICHTSAUFSATZ
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Empfehlungen zur standardisierten Tumortherapie
Maligne
intraokulare Tumoren
Norbert Bornfeld, Wolfgang Höpping, Winfried Alberti, Achim
Wessing, Gerd Meyer-Schwickerath und Eberhard Scherer
Aus der Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde und der
Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie des
Universitätsklinikums der Gesamthochschule Essen
1 Allgemein
2.1.2 Genetik
Maligne intraokulare Tumoren
sind vorwiegend auf die Uvea und
die Retina beschränkt; maligne
Tumoren der Sklera sind extrem
selten. Wegen der erheblichen Unterschiede in bezug auf Erkrankungsalter, Symptome und Therapie werden maligne Tumoren der
Uvea und Retina getrennt dargestellt.
Das Retinoblastom tritt in einer
erblichen und in einer nichterblichen Form auf. Charakteristisch
ist, daß bei der hereditären Variante sehr oft multiple, separat wachsende Tumoren bestehen, während bei der nichterblichen Form
sich nur ein Tumor entwickelt.
Deswegen werden neben den familiären Retinoblastomen alle
sporadisch auftretenden Retinoblastome, die bilateral auftreten,
als genetische Neumutationen
und somit als erblich angesehen.
Der Erbgang ist autosomal-dominant mit hoher Penetranz.
2 Maligne Tumoren
der Retina
2.1 Retinoblastom
2.1.1 Epidemiologie
Beim Retinoblastom handelt es
sich um einen seltenen malignen
Tumor der Netzhaut bei Kindern in
den ersten Lebensjahren. Nach
jüngeren Statistiken wird die Häufigkeit pro Geburtsrate mit
1:16 000 angegeben. Obwohl dieser Tumor nur etwa ein Prozent aller kindlichen Malignome ausmacht, hat er wegen seiner genetischen Aspekte, des Auftretens
nichtokularer maligner Zweittumoren und der relativen Häufigkeit spontaner Remissionen großes Interesse gefunden.
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Zwei bis drei Prozent der Kinder
weisen eine Deletion des langen
Arms des Chromosoms 13 q/14
auf. Diese Kinder bieten das Bild
einer Dysmorphie mit zerebraler
und statomotorischer Retardierung und anderen Fehlbildungen.
2.1.3 Diagnose und Klinik
Da Retinoblastome auch bei großer Tumorausdehnung vorwiegend intraokular wachsen, können sie über längere Zeit symptomlos bleiben. Das Auge bleibt
äußerlich unverändert. Den Eltern
bleibt die Beeinträchtigung des
(64) Heft 41 vom 8. Oktober 1986 83. Jahrgang Ausgabe A
Sehvermögens ihres Kindes verborgen oder macht sich allenfalls
durch eine Schielstellung bemerkbar. Bei Kindern aus Familien mit
bekanntem Retinoblastom ist häufig bereits in den ersten Lebenstagen eine Früherkennung der
vererbten Erkrankung möglich
und damit zu einem Zeitpunkt,
wenn klinische Symptome noch
fehlen.
Bei unbehindertem Einblick auf
den Augenhintergrund kann die
Diagnose durch einfache Ophthalmoskopie gestellt werden. Sekundäre Veränderungen wie Glaskörpertrübung und Netzhautablösung können jedoch schon sehr
früh die ophthalmoskopische Diagnose erschweren, so daß die
Echographie und das Computertomogramm herangezogen werden müssen.
2.1.4 Therapie
Es sind zwei grundsätzlich verschiedene Behandlungsstrategien
zu diskutieren: die operative Entfernung des Tumors durch Enukleation des Auges und die bulbuserhaltende Therapie, die eine
Inaktivierung des Wachstums und
eine Erhaltung von Sehvermögen
anstrebt unter der Voraussetzung,
daß hierdurch kein Risiko quoad
vitam eingegangen wird.
Eine konservative Therapie ist nur
dann sinnvoll, wenn vor Therapiebeginn noch funktionierende
Netzhaut vorhanden ist. Bei einseitiger Erkrankung muß fast immer das befallene Auge enukleiert
werden, bei den doppelseitig erkrankten meistens das stärker befallene Auge.
*) Im Auftrag der Deutschen Krebsgesellschaft sowie der Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren (ADT), bearbeitet von
Professor Dr. Dr. h. c. mult. Fritz Linder,
Heidelberg, und Professor Dr. med. Horst
Sack, Essen.
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lntraokulare Tumoren
Als Therapieverfahren, die auch
kombiniert eingesetzt werden, stehen die perkutane Strahlentherapie mit einer geeigneten Strahlenquelle (Linearbeschleuniger),
Licht- und Kryokoagulation, Kontaktbestrahlungen mit radioaktiven Nukliden wie 60 Co, 125 Jod und
106 Ruthenium zur Verfügung.
Chemotherapie wird bei Metastasen und als adjuvante Maßnahme
bei bestimmten histologisch definierten Risikogruppen eingesetzt,
bei denen der Tumor die Ebenen
der Netzhaut durchwachsen und
die Aderhaut, Sklera oder den
Sehnerven infiltriert hat.
Das Retinoblastom gilt im allgemeinen als strahlensensibel, obwohl bei vielen Patienten nach
perkutaner Strahlentherapie mit
40 Gray wegen nicht sicherer Tumorinaktivierung eine zusätzliche
Koagulationsbehandlung notwendig ist. Eine erfolgreiche alleinige
Koagulation ist unter bestimmten
Kriterien auch bei Vorliegen der
hereditären Form, das heißt multiplen Tumorherden möglich. Auf
diese Weise können die Strahlentherapie und damit das Risiko radiogener nichtokularer ZweittuMoren vermieden werden.
Beim bilateralen Retinoblastom
hängt die Erhaltung der Sehkraft
von der Größe und Lokalisation
des Tumors in der Netzhaut und
der Qualität der Behandlung des
nicht enukleierten, meist weniger
betroffenen Auges ab. Tumoren
von 4 PD (Papillendurchmesser)
lassen sich zu 95 Prozent heilen.
Ein Auge mit einem Tumor, der
mehr als die Hälfte der Netzhaut
einnimmt, hat nur noch eine minimale Behandlungschance. Bei Patienten mit bilateralem Befall
konnten wir in etwa 80 Prozent ein
Auge erhalten, hiervon wiederum
etwa 80 Prozent mit einem brauchbaren Sehrest.
2.1.5 Metastasen
Die meisten Metastasen werden
innerhalb von 12 Monaten nach
Diagnosestellung entdeckt, nach
dem 5. Lebensjahr sind Metastasen extrem selten. Am häufigsten
sind neben dem ZNS die Orbita,
das periorbitale Gewebe und die
Schädelknochen betroffen. Die
Behandlung erfolgt mit Polychemotherapie und Strahlentherapie.
Gewöhnlich läßt sich eine Remission erzielen, die allerdings meistens nur kurzfristig ist. In unserem Krankengut von über 500 Patienten mit Retinoblastomen entwickelten 35 Metastasen. Drei von
17 dieser Kinder, die von uns behandelt wurden, leben länger als
vier Jahre.
2.1.6 Prognose
Die 5-Jahres-Überlebensrate der
Patienten mit Retinoblastom liegt
bei 80 bis 90 Prozent. Sie ist abhängig von der Ausdehnung des
Tumorwachstums zum Zeitpunkt
der Enukleation des Auges. Ist der
Tumor ausschließlich auf die Retina beschränkt, beträgt die Überlebensrate 97 Prozent. Sie sinkt auf
76 Prozent bei Einbruch in die
Aderhaut und beträgt nur noch 39
Prozent, wenn die Schnittfläche
des Sehnervenstumpfes nach der
Enukleation infiltriert ist (eigene
Ergebnisse).
2.1.7 Wichtige allgemeine
Hinweise zum Retinoblastom
Dem erstkonsultierten Arzt fällt die
schwierige Schlüsselfunktion zu,
an einen seltenen malignen Augentumor zu denken, der außerhalb seiner Praxiserfahrung liegt.
Frühsymptome des Retinoblastoms äußern sich völlig uncharakteristisch und scheinbar harmlos. Bei sogenanntem „Babyschielen" müssen zumindestens Papille
und Macula lutea mit dem Augen-
Spiegel als normal befundet werden. Jeder helle Schimmer hinter
der Pupille eines Kindes, über den
die Eltern berichten, sollte ernst
genommen werden. Jede unklare
intraokulare Enzündungssymptomatik in den ersten Lebensjahren
muß geklärt werden.
Kinder geheilter Retinoblastompatienten müssen in den ersten Lebensmonaten in Narkose augenärztlich untersucht werden, um
ein Retinoblastom im Frühstadium
zu entdecken. Wegen der eindeutigen genetischen Ursache bestimmter Formen des Retinoblastoms ist eine genetische Beratung der Eltern und später der geheilten Patienten dringend notwendig.
Patienten mit Retinoblastomen
besitzen ein relativ hohes Risiko,
nach längerer Latenzzeit einen
nichtokularen Zweittumor zu entwickeln. Die Mehrzahl dieser Tumoren sind osteogene und Weichteil-Sarkome, die vorwiegend im
Bestrahlungsfeld, aber auch ohne
Bestrahlung entstehen könn'en.
2.2 Andere
maligne Tumoren der Retina
Andere maligne Tumoren der Retina, wie zum Beispiel Karzinome
des retinalen Pigmentepithels sind
sehr selten, so daß auf die Spezialliteratur verwiesen wird.
3 Maligne Tumoren der Uvea
3.1 Maligne Melanome
der Uvea
Maligne Melanome der Uvea sind
die häufigsten primären malignen
intraokularen Tumoren des Erwachsenenalters. Ihre jährliche Inzidenz wird auf eine Neuerkrankung je 200 000 Einwohner geschätzt. Das typische Erkrankungsalter ist das 6. Lebensjahr-
Ausgabe A 83. Jahrgang Heft 41 vom 8. Oktober 1986 (65)
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Intraokulare Tumoren
zehnt. Melanome der Uvea sind im
Gegensatz zum Retinoblastom
praktisch nie multikokulär.
3.1.1 Symptome
Tumoren in der Nähe des hinteren
Augenpols führen frühzeitig zu
einseitigen Störungen des zentralen Sehvermögens wie Visusverlust oder Metamorphopsien. Tumoren der Fundusperipherie oder
des Ziliarkörpers hingegen bleiben lange Zeit unbemerkt. Nicht
selten werden kleine Tumoren, deren differentialdiagnostische Abgrenzung gegen Naevi schwierig
sein kann, zufällig gefunden. Andererseits finden sich histologisch
in zehn Prozent von blinden,
schmerzhaften Augen bisher nicht
diagnostizierte maligne Melanome
der Uvea.
Maligne Melanome der Iris sind
selten. Sie werden häufig vom Patienten selbst als einseitige Farbänderung der Iris (eventuell mit
Pupillenverziehung) bemerkt.
3.1.2 Diagnose
Die Diagnose eines malignen Melanoms der Uvea kann in der Regel
mit Hilfe der üblichen augenärztlichen Untersuchungsmethoden
wie indirekte Ophthalmoskopie,
Spaltlampenuntersuchung und
Diaphanoskopie ausreichend sicher gestellt werden. Zusätzliche
Untersuchungsmethoden wie Ultraschall, Fluoreszenzangiographie und in seltenen Fällen der sogenannte Radiophosphortest mit
Nachweis einer verstärkten Speicherung von 32 P im Tumor dienen
der Sicherheit der Diagnose.
Mit Hilfe dieser nichtinvasiven Methoden wird heute in Zentren mit
einem erfahrenen Team eine diagnostische Treffsicherheit von 98
Prozent erreicht, so daß invasive
Methoden nur noch in Ausnahmefällen benötigt werden.
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3.1.3 Therapie
3.1.5 Nachsorge
In den letzten Jahren hat sich die
Behandlungsstrategie bei Patienten mit malignen Melanomen der
hinteren Uvea erheblich gewandelt. Bisher war die Enukleation
des Auges die bevorzugte Behandlung. Es bestehen jedoch erhebliche Zweifel an dem Wert der
Enukleation, da sich dadurch die
Überlebensprognose der Patienten nicht verbessert und möglicherweise eine Metastasierung induziert wird.
Auch nach zunächst erfolgreicher
bulbuserhaltender Therapie von
malignen Melanomen der Uvea
können Tumorrezidive bis zu mehreren Jahren nach Abschluß der
Therapie auftreten. Eine konsequente Nachsorge ist deshalb außerordentlich wichtig. Die Zusammenarbeit mit einem Zentrum ist
dabei anzuraten, da der erstkonsultierte Arzt wegen der Seltenheit
des Tumors in der Regel nur über
eine begrenzte Erfahrung verfügen wird. Da bei Vorliegen einer
Metastasierung dem Patienten zur
Zeit keine kurative Therapie möglich ist, werden in den meisten
Zentren bei der Nachsorge bei Beschwerdefreiheit keine Untersuchungen zum Ausschluß von Metastasen durchgeführt. Nach
Enukleation ist deshalb eine Kontrolle der Orbita in der augenärztlichen Praxis ausreichend.
Die bulbuserhaltenden Therapieformen sind deshalb zunehmend
in den Vordergrund getreten. Dazu gehören die Behandlung mit radioaktiven Applikatoren (Betaund Gammastrahlern), die Photokoagulation, die Tumorexzision
oder die perkutane Bestrahlung
mit seltenen Strahlenarten wie
Protonen oder Heliumionen.
Die Enukleation bleibt unbehandelbaren Tumoren (Tumorgröße
über 10 mm, fehlender Funduseinblick, Sekundärglaukom, fehlgeschlagener Versuch einer bulbuserhaltenden Therapie) vorbehalten. Der Enukleation sollte nach
heutiger Auffassung eine Vorbestrahlung des Auges mit 5 x 4
Gray wöchentlich bis 20 Gray vorangehen, um das Risiko einer Tumorzelldissemination zum Zeitpunkt der Operation zu verringern.
3.1.4 Prognose
Die 5-Jahres-Überlebensrate nach
primärer Enukleation von Patienten mit uvealem Melanom beträgt
ca. 40 bis 90 Prozent. Sie ist vom
Zelltyp, der Größe und Lokalisation des Tumors abhängig. Bei
Melanomen der Iris sind Metastasen eine Rarität. Bis zu 10 Prozent
der Patienten mit malignen Melanomen der Uvea entwickeln im
Laufe des Lebens einen malignen
nichtokularen Zweittumor.
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3.2 Andere
maligne Tumoren der Uvea
Andere maligne Tumoren der
Uvea sind Raritäten (siehe Spezialliteratur).
3.3 Metastasen der Uvea
Metastatische Tumoren der Uvea
sind sehr viel häufiger als man bisher angenommen hat. Mammaund Bronchialkarzinome sind die
häufigsten Primärtumoren, während andere Tumoren seltener
okulare Metastasen verursachen.
In der Häufigkeit stehen unbekannte Primärtumoren an dritter
Stelle, teilweise mit initialer alleiniger Manifestation in der Aderhaut. Bei 20 Prozent der Patienten
wird ein Befall beider Augen beobachtet. Der gleiche Anteil von Patienten weist mehrere Tumoren in
einem oder beiden Augen auf. Unbehandelt führen Metastasen in
der Uvea zu progredienter Visusverschlechterung bis hin zur Er-
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Intraokulare Tumoren
AUSSPRACHE
11111111111111111111111111111111111111111111111 „Künstliches Fieber"
blindung durch eine zunehmende
Netzhautablösung oder durch ein
Sekundärglaukom. Da Metastasen
der Uvea in der Regel auf Bestrahlung ansprechen, besteht die Therapie in einer perkutanen Bestrahlung mit dem Linearbeschleuniger
(Photonen) über ein temporales
Feld. In geeigneten Fällen kann
auch eine Kontaktbestrahlung mit
einem radioaktiven Applikator
durchgeführt werden. Bei der
Mehrzahl der Patienten kann damit eine weitere Visusverschlechterung oder eine Erblindung während der Finalphase des Tumorleidens verhindert werden. Eine Visusverbesserung kann bei etwa einem Drittel der Patienten erreicht
werden.
Literatur (Auswahl)
Albert', W.; Halama, J.: Tumoren des Auges,
In: Strahlentherapie Radiologische Onkologie
E. Scherer (Hrsg.) Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York (1986, im Druck) — Bedford,
M. A.: Farbatlas der Tumoren des Auges. Bearbeitet von R. Rochels. Schattauer Verlag:
Stuttgart, New York (1980) — Harmer, M. H.;
Oosterhuis, J. A. (Hrsg.): TNM classification of
ophthalmic tumours, International Union
Against Cancer: Genf (1985)— Höpping, W.; Alberti, W.; Havers, H.; Passarge, E.; Zeller, G.;
de Sutter, E.: Das Retinoblastom. In: 0. E.
Lund und Th. N. Waubke (Hrsg.): Die Augenerkrankungen des Kindesalters, Bücherei des
Augenarztes, Bd. 106 F. Enke: Stuttgart (1985)
199-217 — Meyer-Schwickerath, G.; Bornfeld,
N.; Höpping, W.: Tumoren des Auges. In:
Gross, R. und Schmidt, C. G. (Hrsg.): Klinische
Onkologie, G. Thieme: Stuttgart, New York
(1985) 25.1-25.16 — Naumann, G. 0. H.: Pathologie des Auges. Springer: Berlin, Heidelberg,
New York (1980) — Reese, A. B.: Tumors of the
eye. Third edition. Harper & Row: Hagerstown,
Maryland, New York, San Francisco, London
(1976) — Shields, J. A.: Diagnosis and mangement of intraocular tumors. C. V. Mosby: St.
Louis, Toronto, London (1983) — Vogel, F.: Genetik des Retinoblastoms. In: W. Hammerstein
und W. Lisch (Hrsg.): Ophthalmologische Genetik, Bücherei des Augenarztes, Bd. 105 F.
Enke: Stuttgart (1985) 337-348 — Yanoff, M.;
Fine, B. S.: Ocular pathology. Harper & Row:
Hagerstown, Maryland, New York, San Francisco, London (1982) — Weitere Literatur bei
den Verfassern
Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Norbert Bornfeld
Klinik und Poliklinik
für Augenheilkunde
Universitätsklinikum
der Gesamthochschule Essen
Hufelandstraße 55, 4300 Essen 1
in der Krebstherapie
Zu dem Beitrag von Dr. med. Jochen Lange
und Mitarbeitern in Heft 4/1986, Seiten 186 bis 188
Stellungnahme I
Die Verfasser Lange, Eisler, Zänker und Siewert haben sich ganz
offensichtlich nicht ausreichend
über die einschlägige deutsche Literatur informiert. Ich empfehle,
die Arbeit meines Lehrers Otto
Goetze aus dem Jahre 1931 nachzulesen, erschienen in der Deutschen Zeitschrift für Chirurgie,
Band 234. Sie werden da einiges
finden, zum Beispiel die Blutleere
bei der Hyperthermie an den Extremitäten. Ich habe noch einen
Patienten kennengelernt, der nach
einer derartigen Hyperthermierung eines Sarkoms am Unterschenkel noch 15 Jahre lebte, den
ganzen Krieg als U-Boot-Fahrer
mitmachte und dann an Lungenmetastasen starb. Ich habe überhaupt den Eindruck, daß die deutsche Literatur bei den heutigen
Veröffentlichungen immer etwas
zu kurz kommt. Vielleicht sollte
man da doch immer etwas gründlicher nachschauen.
Dr. med. Hans Schwabe
Ltd. Medizinaldirektor
Chefarzt i. R.
Karl-Brater-Straße 28
8860 Nördlingen
Stellungnahme II
Die ausgewählten Literaturbeispiele beziehen sich mehrheitlich
auf den Einfluß der „Hyperthermie". Dadurch entsteht der falsche Eindruck, daß es sich bei ihr
um „künstliches Fieber" handele.
Ihre prinzipiellen Unterschiede betreffen nicht nur die pathophysiologischen Mechanismen, sondern
gerade auch ihre Bedeutung für
die spezifischen und unspezifischen Abwehrvorgänge der Individuen. Bei der „Hyperthermie"
handelt essich bekanntlich um eine
passive, auf äußerer Überwärmung
beruhende Störung der Thermoregulation, während „Fieber" durch
einen aktiven, energetisch aufwendigen metabolischen Prozeß zustande kommt, der die normale
Temperaturregelung auf ein höheres Niveau verstellt (1). Die „Sollwertverstellung" wird durch meist
körperfremde, exogene Pyrogene
eingeleitet, die jedoch nicht unmittelbar, sondern erst durch Vermittlung eines von ihnen induzierten
Zeltprodukts (endogenes Pyrogen)
das Thermoregulationszentrum im
vorderen Hypothalamus stimulieren, woran der ArachidonsäureMetabolismus beteiligt ist (2, 4). Bei
einer „Überwärmung" fehlen Induktoren und Mediatoren, insbesondere das endogene Pyrogen (3),
das nach neuen Erkenntnissen mit
Interleukin-1 nahezu identisch zu
sein scheint und deshalb neben der
„Sollwertverstellung" der Körpertemperatur auch ein breites Spektrum von spezifischen und unspezifischen Abwehrreaktionen stimuliert (4). Man darf deshalb erwarten,
daß „künstliches Fieber" eher zur
Überwindung von Infektions- und
Tumorkrankheiten beitragen kann
als eine „Hyperthermie". Hier bieten sich mehrere Möglichkeiten an,
deren Erprobung allerdings noch
aussteht.
Literaturauswahl
(1) Hensel, H.: Physiol. Rev. 53 (1973) 948 —
(2) Siegert, R.: Med. Klin. 72 (1977) 1787 —
(3) Siegert, R.; Philipp-Dormston, W. K.; Radsak, K.; Menzel, H.: Infect. Immun. 14 (1976)
1130 — (4) Dinarello, C. A.: Rev. Infect. Dis. 6
(1984) 51.
em. Professor Dr. med.
Rudolf Siegert
Heinrich-Heine-Straße 31
3550 Marburg/Lahn
Die Autoren haben die Gelegenheit zu einem Schlußwort nicht
wahrgenommen.
Ausgabe A 83. Jahrgang Heft 41 vom 8. Oktober 1986 (67)
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