Hirnmetastasen Hofer
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7. Frühlingszyklus LUKS Hirnmetastasen Silvia Hofer, Onkologie 13.3.2014 Neuerkrankungen • Hirnmetastasen 5000 / Jahr • Primäre Hirntumoren 500-600/ Jahr • ZNS Lymphome 40 /Jahr Hirnmetastasen 1. Rolle der Biologie des Primärtumors 2. Rolle der Bluthirnschranke Primärtumoren mit Tendenz zu Hirnmetastasen (Hirntropismus) Alter Lunge Melanom Brust Niere Kolorektal JCO 2004, > 16 000 Pat mit soliden Tu Detroit Cancer Surveillance System Prognostische Faktoren nach Auftreten von Hirnmetastasen Prognostische Faktoren variieren nach Primärtumor DS Diagnose spezifisches GPA gradiertes prognostisches Assessment Sperduto JCO 2012 Datenbank n = 3940 Mammakarzinom Kriterien 0 0.5 1.0 1.5 KPS Molekulare Subtypen Alter ≤ 50 Basal 60 n/a 70-80 Lum A 90-100 HER2 ≥ 60 Anzahl Metastasen Extra CNS Medianes Überleben mit GPA 0-1.0 = 3.4 Monate 1.5-2.0 = 7.7 Monate 2.5-3.0 = 15.1 Monate 3.5-4.0 = 25.3 Monate < 60 2.0 Score Lum B +/-HER2 Sum Sperduto JCO 2012 Database n= 3940 Breast cancer n = 400 1993-2010 Mammakarzinom Kriterien 0 0.5 1.0 1.5 KPS Molekulare Subtypen Alter ≤ 50 Basal 60 n/a 70-80 Lum A 90-100 HER2 ≥ 60 Anzahl Metastasen Extra CNS Medianes Überleben mit GPA 0-1.0 = 3.4 Monate 1.5-2.0 = 7.7 Monate 2.5-3.0 = 15.1 Monate 3.5-4.0 = 25.3 Monate < 60 2.0 Score Lum B +/-HER2 Sum Sperduto JCO 2012 Database n= 3940 Breast cancer n = 400 1993-2010 1/3 > 2 years Sperduto JCO 2012 Konklusion Biologische Subtypen beeinflussen das metastatische Potential und die Prognose von Metastasen Der prognostische Score hilft bei der Wahl der Therapie Das Milieu des Gehirns und Hirnmetastasen Tumor Zelle Milieu (Residents, travelling cells) ECM, cell surface molecules. chemokines, hormones Reise einer Tumorzelle BM < 2mm 5. vascular cooption «dormancy» 3. «Steckenbleiben» fibroblasts microglia astrocytes 4. Faktoren für den Durchtritt durch die Gefässwand Neurotrophin, integrins, chemokines….. 2. Anschluss an Gefässe 1. 6. Neo-Angiogenese Ablösung BM > 2mm oxygen distance >120μm Primärtumor V perivaskuläre Nische intravasation Astrozyten – Tumorzell Kontakt Breast cancer cells Astrocyte up-regulation of the survival genes protection from chemotherapy Kim 2011, Fidler 2012 Metastase-Hirn Schnittstelle ! reactive astrogliosis changes in gene expression Han-Ning Chuang Glia 2013 1. gibt es Unterschiede in der Biologie ? 2. und die Rolle der Bluthirnschranke ? Meningen Bluthirnschranke Gehirn normale Kapillare Endothelzelle Schild Basalmembran Perizyt Komplette Bluthirnschranke P-Glycoprotein Transporter Intakte Bluthirnschranke Schützt Mikrometastase vor Elimination Verhindert Durchtritt von Medikamenten Bei sichtbarer Hirnmetastase (Makrometastase) ist die Blut-Hirnschranke jedoch gestört Bluthirnschranke nur relevant vor und während der Entwicklung von Metastasen Gadolinium 559 Dalton HER2-positive Metastase 89Zr- Trastuzumab 148 kD Dijkers, Clin Pharmacol Ther. 2010 Neo – Angiogenesis wachsende Hirnmetastasen versorgen sich mit eigenen Gefässen (keine Bluthirnschranke !) Gefässe von Hirnmetastasen GFAP (astrocytes) AQ4 (gliosis) CD 31 (endothelial marker) Nduom et al J Neurosurg 2013 Gerstner & Fine JCO 2007 Duda et al PNAS 2010 Konklusion Die Bluthirnschranke spielt nur eine Rolle vor der Manifestation von Hirnmetastasen danach ist das Hirn-Milieu entscheidend für Resistenzmechanismen ! 2014 die Behandlung von Local tx for up to 3 BM: Hirnmetastasen surgery, focal radiation ( WBRT ) according to guidelines Systemic tx Lokale Therapie: Operation, fokale Radiotherapie Systemische Behandlung: Prävention & Therapie Behandlungspfade Hofer S, Pestalozzi BC 2013; Europ J Pharmacol 717:84-87 no symptoms systemic disease progressive systemic disease stable ≤ 3 cm ≤ 25 cm3 KPS ≥ 70 SRS +/- WBRT Systembefall ≥ 3 cm kein od stabil ≥ 25 cm3 Systembefall KPS ≥ 70 surgery +/- WBRT WBRT KPS < 70 systemic treatment KPS < 70 supportive care Hofer S, Pestalozzi BC 2013; Europ J Pharmacol 717:84-87 Keine Symptome multiple BM no symptoms no mass effect mass Symptome effect surgery systemic disease stable ≤ 3 mets KPS≥ 70 > 3 mets systemic treatment systemic disease progressive KPS < 70 SRS or surgery +/- WBRT WBRT KPS < 70 supportive care Lokale Therapie: Operation, Radiotherapie, Ganzhirn- RT Systemische Behandlung: Prävention & Therapie Systemtherapie Prävention Therapie Systemtherapie i.d. R. nicht wirksam (Bluthirnschranke) Richtet sich nach der Biologie des Primärtumors Grösse der Moleküle (Dalton) P-Glykoproteinabhängigkeit Eiweissbindung Ionisierung u.a. Faktoren aber: simultane Heterogenität erworbene Resistenzen Milieu Systemtherapie Prävention Therapie Systemtherapie i.d. R. nicht wirksam Richtet sich nach der Biologie des Primärtumors Grösse der Moleküle P-Glykoproteinabhängigkeit u.a. Faktoren aber: Heterogenität im Tumor erworbene Resistenzen Gehirn - Milieu Konklusionen für die Behandlung • Lokale Behandlung gemäss prognostischen Faktoren • Systemische Behandlung gemäss Sensitivität des Primärtumors und unter Berücksichtigung von Vorbehandlungen • Die Bluthirnschranke spielt keine Rolle Zusammenfassung GPA (prognost. Assessment) Information Prognose Wahl Biologie des Primärtumors Wahl Wahl Therapie (Berücksichtigung von Vortherapien) Ziel Erhaltung der Lebensqualität Vielen Dank Frühlingszyklus
