Jürgens - ZEMODI
Werbung
Sarkome und Lymphomerkrankungen des Kindes – Welche Schlüsselinformationen aus der Bildgebung benötigt der Kinderonkologe? Heribert Jürgens 11. Bremer MR-Symposium - 02. bis 04 . Oktober 2015 2 Krebsneuerkrankungen in Deutschland Altersspezifische Inzidenz/100.000 1980/1990/2006 3 Krebsneuerkrankungen in Deutschland Altersspezifische Inzidenz/100.000 1980/1990/2006 4 Krebs bei Kindern und Jugendlichen Inzidenz ~ 14 / 100.000 Kinder <15 J pro Jahr ~ 1800 Patienten <15 J pro Jahr in Deutschland ~ 2000 Patienten <18 J pro Jahr in Deutschland ≅ 25 Neuerkrankungen pro 1 Mio Einwohner 5 Krebserkrankungen in Deutschland Prozentuale Anteile nach Diagnosen ca. 350.000 Neuerkrankungen/Jahr 6 Krebs bei Kindern und Jugendlichen 7 Krebs bei Kindern und Jugendlichen 2.000 neue Fälle pro Jahr in Deutschland Keimzelltumoren Retinoblastome Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) Hirntumoren Akute myeloische Leukämie (AML) Non-Hodgkin-Lymphome Hepatoblastome Wilms-Tumoren Hodgkin-Lymphome Ewing-Sarkome Neuroblastome Weichteilsarkome Osteosarkome Krebs bei Kindern und Jugendlichen Systemerkrankungen (48 %) 9 Leukämien 35 % ALL 28 % AML 5% CML, MDS, other 2% Lymphome 13 % NHL 5% M. Hodgkin 5% Langerhanszell-Histiozytose/Sonstige 3% Krebs bei Kindern und Jugendlichen Solide Tumoren (52 %) ZNS-Tumoren Neuroblastom Nephroblastom (Wilms-Tumor) Weichteilsarkome Rhabdomyosarkom Sonstige 4% 2% Knochentumoren 5% Osteosarkom Ewing-Sarkom 3% 2% Keimzelltumoren Retinoblastom Lebertumoren Karzinome / Sonstige 10 19 % 9% 6% 6% 3% 2% 1% 1% Krebs bei Kindern und Jugendlichen Solide Tumoren (52 %) ZNS-Tumoren Neuroblastom Nephroblastom (Wilms-Tumor) Weichteilsarkome Rhabdomyosarkom Sonstige 4% 2% Knochentumoren 5% Osteosarkom Ewing-Sarkom 3% 2% Keimzelltumoren Retinoblastom Lebertumoren Karzinome / Sonstige 11 19 % 9% 6% 6% Lymphome und Sarkome 3% 2% 1% 1% ~25 % = ~ 500 Pat p.a. Krebs bei Kindern und Jugendlichen Erfolgsgeschichte der Medizin Hodgkin Lymphome Keimzelltumoren Wilms-Tumoren ALL % Survival after 2 years Non-Hodgkin Lymphome 12 Rossig C et al. Pediatr Blood Cancer. 2013 Oct;60(10):1574-81 Neuroblastome Osteosarkome Rhabdomyosarkome ZNS-Tumoren Ewing-Sarkome AML Pädiatrische Hämatologie und Onkologie Behandlung in Therapiestudien 13 Deutsches Kinderkrebsregister, 2012 Krebs bei Kindern und Jugendlichen Therapie 14 Leitsymptom Knochenschmerz • Knochentumor • ALL • NHL • Neuroblastom 15 DKKR 1997 16 Erwartungen an die Bildgebung Die fünf W‘s • Wo? • Wie? • Wo noch? • Weg? • Wieder da? 17 DKKR 1997 Non-Hodgkin Lymphom 18 Non-Hodgkin Lymphome im Kindes- und Jugendalter lymphoblastische T-Zell Lymphome - Therapieansprechen vor Start der Therapie 19 nach vier Tagen Steroidtherapie Oktober 21 November Verteilung der NHL-Subtypen bei Kindern- und Jugendlichen ALCL 13% PMLBL 2% DLBCL 8% andere NHL 10% T-LBL 16% Burkitt/BAL 46% pB-LBL 5% NHL-BFM n=2084 Br J Haematol., 2005 Behandlung von aggressiven reifen B-Zell Lymphomen/Leukämien (Therapiestrategie der NHL-BFM Gruppe) A4 B4 R1 vollständig reseziert R2 unvollständig reseziert, Stadium I+II, Stadium III and LDH <500 U/L V A4 B4 A4 B4 R3 Stadium III and LDH >500 aber <1000 U/L, Stadium IV/B-AL und LDH < 1000 U/L und ZNS- V AA24 BB24 CC AA24 R4 ZNS- Stadium III und LDH >1000 U/L Stadium IV/B-AL und LDH >1000 U/L und CNS- V AA24 BB24 CC AA24 R4 ZNS + Stadium IV/B-AL und ZNS positiv VZ BBZ124 CC AAZ224 AAZ124 BB24 BB24 CC BBZ224 CC Behandlung von lymphoblastischen Lymphomen (Therapiestrategie der NHL-BFM Gruppe) Stadium'I'oder'II' Induk4on' Protokoll'M' Stadium'III'order'IV' Induk4on' Protokoll'M' Erhaltung' * Re6Induk4on' Erhaltung' Wochen' * Schädelbestrahlung nur für ZNS-positive Patienten Behandlung von großzellig anaplastischen Lymphomen (Therapiestrategie der NHL-BFM Gruppe) ALCL mit isoliertem Hautbefall watch and wait vollständig reseziertes ALCL V AM A4 BM B4 AM A4 nicht reseziertes ALCL V AA AM24 BB BM24 AM CC 24 AA BM AM24 BB BM VZ AAZ1 AAZ124 BBZ124 CC AAZ224 BBZ224 CC 23 ALCL mit ZNS Befall Prognose NHL pEFS (5 years) NHL-BFM 1995-2005 pOS (5 years) NHL-BFM 1995-2005 1.0 1.0 0.9 0.9 0.8 0.8 0.7 0.7 0.6 0.6 P 0.5 0.4 P 0.5 0.4 0.3 0.3 0.2 0.2 0.1 0.1 0.0 0.0 0 1 2 3 4 5 6 LBL 0.81, SE=0.02 (N= 456, 88 events) B-NHL 0.88, SE=0.01 (N=1071, 124 events) ALCL 0.69, SE=0.03 (N= 234, 71 events) 24 7 8 9 10 years 0 1 2 3 4 5 6 LBL 0.86, SE=0.02 (N= 456, 65 events) B-NHL 0.92, SE=0.01 (N=1071, 83 events) ALCL 0.87, SE=0.02 (N= 234, 31 events) 7 8 9 10 years LBL – Überleben nach Rezidiv 25 J Clin Oncol., 2009 Morbus Hodgkin 26 Morbus Hodgkin Prognoseentwicklung – Gesamtüberleben 27 Morbus Hodgkin Therapie 28 EuroNet-PHL-C2 EuroNet-Paediatric Hodgkin’s Lymphoma Group Second International Inter-Group Study for Classical Hodgkin’s Lymphoma in Children and Adolescents EudraCT-Number: 2012-004053-88 Training material for site initiation and new staff members on site Prof. Dr. Dieter Körholz and Prof. Dr. Christine Mauz-Körholz for the EuroNet-PHL study group EuroNet-PHL Justus Liebig University of Giessen Participating Countries Associated Countries Israel New Zealand Australia 30 3 0 Aims Reduction of radiotherapy (RT) burden without compromising cure rates Chemotherapy randomisation to compensate for RT reduction 31 3 1 Study Organisation for TL-1 (Flow Chart) 32 3 2 Study Flow Chart TL-2&3 33 3 3 Osteosarkom 34 Osteosarkom Protokoll EURAMOS MAP MAP MA MAP MAP Wo 1.............6 S U R G E R Y Randomisation Wo 12...........17..........22.........26 MAP MAP good response MA Ifn Ifn Wo 12..........17..........22.........26........30..................104 poor response MAP MAP MA MA Wo 12...........17..........22.........26 MAP MIE Wo 11 MA Beurteilung des histologischen Ansprechens Randomisation 35 MA MiA MIE MAP MIE MiA Wo 12..........16.........20..........24..........28.........32..........36 EURAMOS Rekrutierung 04/05 – 06/11 2.260 Patienten aus 330 Kliniken in 17 Ländern* Group | Freq. Percent Cum. ------------+----------------------------------COG | 1,164 51.50 51.50 COSS | 520 23.01 74.51 EOI | 457 20.22 94.73 SSG | 119 5.27 100.00 ------------+----------------------------------Total | 2,260 100.00 Dank an EURAMOS-CDC, MRC London 36 *USA incl. Puerto Rico. 4 COG centers in 3 other countries Therapiestrategie Bildgebung/Biopsie neoadjuvante Chemotherapie Operation adjuvante Chemotherapie 37 Osteosarkom: Lokalisation Extremität:Rumpf ca. 9:1 Knie 38 Abb. aus: Arndt & Crist, N Engl J Med 1999 Metaphyse Osteosarkom Bildgebung: MRT Methode der Wahl für • Weichteilkomponente • intramedulläre Ausdehnung • Beziehung zu Nerven und Gefäßen 39 COSS: Osteosarkome1980-2004, n=2464 Überleben 1,0 MFU all patients 4.91 years survivors 7.31 years 0,8 68.0% survival 0,6 62.8% 60.1% 56.1% 541 196 41 4 10 15 20 25 0,4 0,2 0,0 2464 1220 0 40 5 years 30 COSS: Osteosarkome1980-2004, n=2464 Überleben 1,0 localized limb 0,8 (n=2017) localized extremity survival 0,6 0,4 axial or / and primary metastatic axial or metastatic 0,2 (n=444) 0,0 0 41 5 10 15 20 25 30 years Bielack et al., Cancer Treat Res 2009 Primärmetastasen: COSS Ergebnisse Patients: n = 202 Median FU: 5.5 years Survivors: n = 60 5-year = 0.29 ± 0.03 n=202 5-year = 0.18 ± 0.03 42 COSS: Kager et al., J Clin Oncol 2003 Osteosarkom – Primärmetastasen Resektion & Überleben p<0.001 43 COSS: Kager et al., J Clin Oncol 2003 Osteosarkom Metastasen • Mikrometasen ca. 90% • Nachweisbar (radiologisch) 10-15% Lunge 44 : Knochen ~ 8:1 Osteosarkom: Lungenmetastasen Sind CTs “perfekt”? 45 CT: Thoracotomy: 46 51 suspicion 39 metastatic 22 no mets 47 48 Osteosarkom-Lungenmetastasen Bildgebung Schlussfolgerungen: • keine perfekte Methode • oft mehr als erwartet • bilateral denken! 49 PET und PET-CT bei ossären Sarkomen – Osteosarkom Knochenmetastasen, FDG negativ Port Primärtumor 50 FDG PET CT Fusion FDG PET Ewing-Sarkom Röntgen 51 MRT Ewing 2008 Therapieschema Ewing 2008 Treatment Schema Disease evaluation MRI, CT, PET +99TC Register Disease evaluation MRI, CT PET + 99TC Primary site Secondary site(s) Disease evaluation MRI, CT PET + 99TC Primary site Secondary site(s) Disease evaluation Disease evaluation Primary site Secondary site(s) Primary site Secondary site(s) Decision point for local therapy Zoledronic acid Note: Early radiotherapy to axial tumours precludes busulfan consolidation! Fenretinide VAC/VAI R1 7 8 9 10 11 12 13 14 Zoledronic acid+Fenretinide VIDE INDUCTION 2 1 3 4 5 6 harvest PBSC S U R G E R Y No add-on R A N VAI D O 7 M I R2 VAI S A 7 T I O VAC N 8 8 Week 0 1 52 2 3 4 5 6 7 8 9 11 12 13 14 9 10 11 12 13 14 When randomisation assigns TreoMel+VAC, the timing of TreoMel is optional, depending on the clinical situation, cf. protocol section 9.6. Treo Mel Quality of Life assessment 10 Bu Mel 7 R3 9 VAC 7 8 9 10 11 Quality of Life assessment 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 12 13 14 Treo Mel Quality of Life assessment ..................................................... 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 35 36 37 38 38 39 40 41 41 42 43 44 45 46 47 48 49 ------ 64 Ewing-Sarkom Prognoseentwicklung 57 . ): 0 & &( +: 0 & +/ &: 0 & + ) 57 . ): 0 & ( +: 0 & + &: 0 & & 3 +/ 53 7957 /( ): 0 & / +: 0 & / &: 0 & . OM MIMJJNC EL EL 1 N3 & +& Ewing Sarkom Primäre Dissemination <RLFE ) ;E LE 6 PPEK LC ML + 54 ;LMD EL%;= <R ;L%;= MLP FE DKKR 1997 (EI)CESS 81-92 Überleben nach Dissemination 55 56 57 59 PET und PET-CT bei ossären Sarkomen Staging: Knochen-/Knochenmarkmetastasierung Franzius, EJNMMI 00 Untersuchung Diagnose n SN [%] SP [%] ACC [%] Skelettszintigraphie alle ES 118 66 71 68 92 87 88 82 FDG-PET alle ES 118 66 90 100 96 96 95 97 Gyorke, Nucl Med Commun 06 Kneisl, Clin Orthop Relat Res 06: ES 18 % up-staging 60 PET und PET-CT bei ossären Sarkomen – Ewing-Sarkom Knochenmarkinfiltration 61 FDG PET CT Fusion Ewing Sarkom Operation oder Bestrahlung 62 (EI)CESS 81-92 EFS nach Lokaltherapie CJMLE 3 )) +S 78 0 & .) A46 +S 78 0 & 3 &) A46 CJMLE 3 +) +S 78 0 & . N2 &&& 63 EICESS 92 / EURO-E.W.I.N.G. 99 Tumor Volumen <200 ml OP OP&RT RT N=112 N=188 N=64 3y: 0.79 3y: 0.72 3y: 0.69 Time from diagnosis (years) 64 p=.489 EICESS 92 / EURO-E.W.I.N.G. 99 Tumor Volumen ≥200 ml OP OP&RT RT N=53 N=112 N=34 3y: 0.65 3y: 0.60 3y: 0.27 p<.001 Time from diagnosis (years) 65 EURO-E.W.I.N.G. 99 Results R1 ! Local Treatment 66 Gaspar, ASCO 2013 EURO-E.W.I.N.G. 99 Results R1 ! Local Treatment 67 Gaspar et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 10518) …………. Results: Among the 599 pts included from 1999 to 2009, 142 (24%) had received postoperative RT. With median follow-up of 6.2 yrs, disease failure was reported in 156 pts, including a LR in 67 (with concomitant metastases in 28), leading to an 8-yr LR-CI = 12% (se 1.4%). Overall survival = 21% (se 5%) 3 yrs after LR (31% in isolated LR). Controlling for possible confounders, the risk of LR was halved in pts treated by surgery + RT (HR=0.43, 95%CI, 0.21-0.88, p=0.02) compared to surgery alone. Postoperative RT had a rather homogeneous positive effect in all studied subgroups. The benefit of RT was very significant in pts with a tumor volume of >200mL at diagnosis and 100% necrosis. Although not significant, we observed a trend for benefit associated with RT in terms of disease-free, event-free and overall survival. Conclusions: LR contributes significantly to disease failures in this standard risk group who experience few systemic failures. Outcome after LR is very poor. Postoperative RT appears to improve local control for all pts. Good histologic response and complete resection of residual mass may not be sufficient criteria to omit RT. Further study of RT in ES is required to assess the balance between benefit and risk (secondary malignancies, functional sequelae). Clinical trial information: NCT00020566. Source URL: http://meetinglibrary.asco.org/content/110374-132 WP7 Ewing Sarcoma Trials Multidisciplinary Tumour Board 68 Weichteilsarkome 69 Weichteilsarkome Prognoseentwicklung Rhabdomyosarkome DKKR, Jahresbericht 2009 70 PET und PET-CT bei Weichteilsarkomen Knochen- und Lymphknotenmetastasen 71 Fusion PET und PET-CT bei Weichteilsarkomen Lungenmetastasen, FDG negativ 72 FDG PET CT Fusion FDG PET PET und PET-CT bei Ewing-Sarkom 73 ".. Osteosarcoma Whole body MDP bone scintigraphy, FDG-PET Recommended Ewing Sarcoma Whole body MDP bone scintigraphy, FDG-PET 74 Recommended .." PET und PET-CT bei Knochen- und Weichteilsarkomen Zusammenfassung Ewing-Sarkom • Standard der Initial- und Verlaufsdiagnostik Osteosarkom • Wenig Evidenz für zusätzlichen Informationsgewinn • Unter Umständen Vorteile in der Verlaufsdiagnostik und bei Dissemination Weichteilsarkom • Stellenwert in der Diagnostik bei Lymphknoten- und Skelettmetastasierung 75 Krebstherapie im Kindesalter Refraktäre Erkrankungen und Rezidive 13 Jahre altes Mädchen, alveoläres Rhabdomyosarkom 76 Neue Therapien Stellenwert und Kombination 77 Zielgerichtete Therapie Analyse des Genoms der Tumorzellen 78 Vogelstein B et al. Science 2013 Mar 29;339(6127):1546-58 Projekt INFORM Individualisierte Therapie 79 Koordinatoren: A. Eggert, P. Lichter, S. Pfister, O. Witt Medulloblastom: Blockade des Hedgehog Signalwegs Tumoransprechen 80 Rudin CM et al. N Engl J Med 2009;361:1173-1178 Medulloblastom: Blockade des Hedgehog Signalwegs Tumoransprechen 81 Rudin CM et al. N Engl J Med 2009;361:1173-1178 Zielgerichtete Therapie IGFR-1 Antikörper bei Ewing-Sarkomen Tolcher AW et al. ASCO 2007 Therapie der Mikroumgebung des Tumors PD-L1: Kritisches Hindernis für Immunabwehr PD-L1 PD-1-Signal: T-Zelle ist erschöpft und toleriert Tumorzelle. PD-L1 PD-1-Blockade: T-Zelle wacht auf und stößt Tumorzelle ab 83 Sznol M and Chen L. Clin Cancer Res. 2013 Oct 1;19(19):5542 PD-1 Blockade beim Hodgkin-Lymphom Tumorantwort auf Nivolumab 84 Ansell SM et al. N Engl J Med. 2015 Jan 22;372(4):311-9 Tonsille 85 Unpublizierte Daten Ewing6Sarkome' 1'von'35'PDL1+' An46CD3 Isotypkontrolle An4α6PDL1''(E1L3N) PD-1 Blockade beim Ewing-Sarkom? Nachweis des Liganden in Tumorgewebe Potentielle molekulare Ziele der Therapie 86 Blockade tumorassoziierter Signalwege Resistenz Krebs bei Kindern und Jugendlichen Herausforderungen Hodgkin Lymphome Keimzelltumoren Wilms-Tumoren ALL % Survival after 2 years Non-Hodgkin Lymphome 88 Rossig C et al. Pediatr Blood Cancer. 2013 Oct;60(10):1574-81 Neuroblastome Osteosarkome Rhabdomyosarkome ZNS-Tumoren Ewing-Sarkome AML 89 90
